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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合放疗研究进展
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)作为DNA损伤的感受器广泛参与体内如DNA损伤修复等多种细胞活动,PARP抑制剂则可以通过抑制PARP的功能从而影响细胞一系列的细胞活动而成为当前研究的热点.目前多个体内外实验结果显示PARP抑制剂联合放疗可有效增强放疗疗效,本文就PARP抑制剂的原理及其联合放疗的研究进展进行综述.
关键词： 肿瘤/放射疗法 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 进展 -
PARP抑制剂olaparib
olaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,能选择性地作用于BRCA突变阳性的肿瘤细胞,利用“协同致死性”机制使肿瘤细胞因双链DNA损伤无法修复而死亡.2014年12月,欧盟和美国先后批准其上市,用于治疗BRCA基因突变阳性的晚期卵巢癌患者,疗效显著,不良反应少,患者短期耐受性良好,具有广泛的应用前景.现对其药理作用、药动学、药物相互作用、临床试验以及不良反应等方面进行综述.
关键词： olaparib 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 卵巢癌 -
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用机制和应用前景
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族由众多调控细胞进程的酶组成,其参与人体内多种生理及病理生理过程.近些年,人们对此酶及其抑制剂进行了广泛的研究,其中侧重于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在辐射增敏、化学药物增敏、神经保护等方面所发挥的作用.现已有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂进入临床药物试验,预示其具有良好的应用前景.
关键词： 辐射耐受性 药物耐受性 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 -
苯并咪唑类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的合成及初步活性研究
目的 设计合成一系列苯并咪唑类衍生物,并测定其聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制活性.方法 以3-硝基邻苯二甲酸酐为基本原料,经开环、Hofmann重排、酰胺化或酯化、还原得到邻二氨基苯化合物,再与相应的苯甲醛及其衍生物环合得到目标分子;采用体外抑酶试验初步筛选目标分子的PARO抑制活性.结果与结论 合成了22个苯并眯唑类衍生物,其中17个是未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、IR、MS谱确证;初步活性筛选表明,多数受试化合物显示了较好的PARP抑制活性,并且对4'位的修饰使抑制活性显著提高,有进一步研究价值.
关键词： 苯并咪唑类衍生物 化学合成 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 -
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在神经保护方面的研究进展
作者对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]的结构亚型和生物学功能做了简要介绍.归纳了近几年PARP抑制剂在神经保护方面的研究成果.并从结构分类的角度探讨了部分具有应用前景的化合物的构效关系.
关键词： 神经保护 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 构效关系 -
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在DNA修复通路与抗肿瘤中的作用
DNA损伤修复抑制一直是增加肿瘤对放化疗敏感性的研究方向之一,在众多抑制剂中,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是目前研究很深入并且已经进入临床试验阶段的抑制剂.同时PARPi选择性致死同源重组修复缺陷的细胞,这种合成致死现象也为抗肿瘤治疗提供了新的方向.因此,本文将对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA损伤修复中的作用,PARPi在DNA损伤修复通路缺陷细胞内的抗肿瘤效应以及PARPi增加肿瘤放化疗敏感性的作用进行阐述,并总结近年来与PARPi相关的临床试验结果.
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的临床研究进展
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在癌症治疗中是一个非常重要的新靶点,通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复.近年来,新的协同放疗或化疗的PARP抑制剂已经进入了Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期临床试验.众多的试验数据表明PARP抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且在BRCA 1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞.本文综述了PARP抑制剂的作用机制和临床研究结果,评估了其不良反应和潜在药效,并提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向.
关键词： 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 分子作用机制 临床试验 药物疗法 -
Iniparib的合成
对氨基苯甲酸经酰化、硝化、水解、重氮化及碘代反应制得4-碘-3-硝基苯甲酸,再依次与氯化亚砜、氨水反应生成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂iniparib,总收率约35％.
关键词： iniparib 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 抗肿瘤药 合成 -
PARP抑制剂veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞放疗增敏作用
目的 研究聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞放疗增敏作用,并探讨其可能发生机制.方法 体外培养人子宫内膜癌Ishikawa细胞,分为空白对照(control)、veliparib、放疗(RT)、veliparib + RT组,采用CCK - 8法检测veliparib对Ishikawa细胞10％抑制浓度(IC10)值和50％抑制浓度(IC50)值,克隆形成实验验证veliparib联合放疗的体外增敏作用;Western blot检测各组DNA损伤相关蛋白γH2AX表达.结果 veliparib对Ishikawa细胞IC10值为1. 7 μmol/L;IC值为133. 5 μmol/L;克隆形成实验测得veliparib放疗增敏比为1. 229;veliparib + RT组细胞中γH2AX显著高于RT组(P ＜0. 05).结论 研究结果 表明,veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞有显著的放疗增敏作用,其机制可能与通过抑制DNA修复、增加DNA双链断裂损伤进而诱导细胞发生凋亡有关.
关键词： 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 子宫内膜癌 放射治疗 合成致死 -
靶向DNA损伤反应途径:PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展
细胞在长期进化过程中形成的复杂的DNA损伤反应防御机制是维护基因组稳定性的重要途径,DNA损伤反应通路缺陷可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生.DNA损伤反应通路是一个复杂的信号通路,包括DNA损伤修复、凋亡、细胞周期调控等,DNA损伤反应通路已经成为新的抗肿瘤药物靶点.目前,已经开发多种DNA损伤反应通路相关的抑制剂,特别是对BRCA1和BRCA2基因突变的肿瘤,利用协同致死现象而开发的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂广泛应用于肿瘤个体化治疗.该文重点对DNA损伤反应通路抑制剂中的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用分子机制、临床治疗、耐药性以及面临的挑战进行综述.
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PARP抑制剂治疗卵巢上皮性癌的研究进展
卵巢上皮性癌是病死率高的妇科恶性肿瘤.目前采用的铂类和紫杉烷类联合化疗方案仍不能避免大多数患者的复发.新近发现的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly-ADP Ribose Polymerase,PARP)在DNA修复通路中起着关键作用.PARP抑制剂作为一种DNA修复酶抑制剂,可通过靶向阻断肿瘤细胞DNA修复途径发挥抗肿瘤作用.
关键词： 卵巢上皮性癌 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 DNA损伤修复 -
PARP抑制剂对Lewis肺癌细胞及移植瘤放疗增敏作用及其机制
背景与目的 受电离辐射的肿瘤细胞DNA损伤主要为单链断裂(single strand break,SSB)与双链断裂(double strand break,DSB),其中SSBs发生的频率数十倍于DSBs,而SSBs多能通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-Ribose) polymerase,PARP]等因子进行修复.相关新药Olaparib(PARP 1/PARP2/PARP3抑制剂)靶向作用于细胞SSBs损伤修复,其联合化疗的临床研究取得令人鼓舞结果.本实验旨在研究Olaparib对Lewis肺癌细胞及移植瘤放疗增敏作用,初步探讨其可能机制.方法 采用MTT法检测Olaparib对Lewis细胞10％抑制浓度(10％ inhibitoryconcentration,IC10)值,克隆形成实验验证Olaparib联合放疗的体外增敏作用;成瘤小鼠分为空白对照、Olaparib、放疗(radiotherapy,RT,2 Gy×5 d)、Olaparib+RT组,动态测量各组移植瘤体积变化;流式细胞术比较各组细胞体外凋亡率,TUNEL法比较移植瘤细胞凋亡;Western blot检测各组DNA损伤相关蛋白γH2AX,凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2、Caspase-3表达.结果 Olaparib对Lewis细胞IC10值为4.4 μrnol/L,克隆形成实验测得Olaparib放疗增敏比为1.211;移植瘤初体积(处理前)增长4倍所需天数,Olaparib+RT组显著高于单纯RT组(P＜0.001);流式及TUNEL法检测Lewis细胞体内外凋亡率均Olaparib+RT组高于RT组(P＜0.05);Olaparib+RT组细胞及移植瘤中γH2AX、Bax、Caspase-3显著高于RT组,Bcl-2显著低于RT组(均P＜0.05).结论 Olaparib对Lewis肺癌细胞及移植瘤起到显著放疗增敏作用,其机制可能与增加受照肿瘤细胞DNA双链断裂形成,上调Bax/Bcl-2促凋亡体系蛋白有关.
关键词： 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 放疗增敏 DNA损伤修复 凋亡
