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肺癌患者外周血中单个核细胞表面程序性死亡蛋白1及其受体的表达和生物学意义
目的 分析肺癌患者外周血中单个核细胞表面协同刺激分子程序性死亡蛋白1(PD-1)及其受体(PD-L1)的表达特性,并探讨其生物学意义.方法 取133例肺癌患者、25例肺部感染患者和23例健康志愿者的抗凝全血100μl,采用多色免疫荧光标记和流式细胞术对外周血中单个核细胞表面PD-1和PD-L1的表达水平进行检测和分析.结果 肺癌患者外周血中CD3+ CD8+T细胞亚群的比例为(38.83±1.74)％,明显低于健康志愿者[(43.25±3.35)％,P＜0.05].肺癌患者外周血中CD8+ CD28+T细胞亚群的比例为(17.73±1.21)％,明显低于健康志愿者[(27.96±2.72)％,P＜0.01].肺癌患者外周血中CD8+ CD28-T细胞亚群的比例为(21.19±1.92)％,明显高于健康志愿者[(15.18±2.93)％,P ＜0.05].肺癌患者外周血中CD8+ CD28+T细胞表面PD-1的表达水平为(10.67±1.12)％,较健康志愿者[(5.32±1.58)％]明显增高(P＜0.01).肺癌患者外周血中CD8+CD28-T细胞表面PD-1的表达水平为(7.46±1.25)％,明显高于健康志愿者[(2.68±1.07)％,P＜0.01].肺癌患者外周血中CD68+细胞表面PD-L1的表达水平为(16.03±2.06)％,较健康志愿者[(9.72±2.00)％]明显增高(P＜0.05).结论 PD-1和PD-L1在肺癌患者外周血中的表达上调对淋巴细胞产生负性调节作用,抑制了机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应,促进了肿瘤的发展并产生免疫逃逸.
关键词： 肺肿瘤 程序性死亡蛋白1 程序性死亡蛋白1受体 外周血 单个核细胞 -
PD-1通路的抑制在肿瘤治疗中的研究进展
程序性死亡蛋白1（PD-1）主要表达于活化的T细胞表面，其与配体PD-L1/PD-L2结合后激活下游信号通路负向调控T细胞的活化。肿瘤发生时肿瘤细胞表面PD-1配体的表达异常增加，介导了肿瘤的免疫逃逸。抑制PD-1信号通路有助于T细胞的抗肿瘤效应，该通路抑制剂的开发也成为肿瘤免疫治疗的一个热点。本文阐述了抑制PD-1通路在体内外实验中的抗肿瘤效应以及PD-1通路抑制剂临床开发的新进展，为肿瘤免疫治疗提供一个新的靶点，并为免疫治疗联合传统治疗方法的临床应用提供理论及临床基础。
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抗程序性死亡蛋白1及其配体抗体治疗经典霍奇金淋巴瘤进展
肿瘤细胞可利用抑制性免疫检查点蛋白程序性死亡蛋白1 (programmed death-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)逃脱T细胞介导的细胞毒作用,阻断PD-1/PD-L1通路的治疗性抗体对越来越多的实体瘤产生持续的临床效应.此文综述PD-1/PD-L1信号通路阻断剂在激活宿主抗经典霍奇金淋巴瘤免疫应答中的作用,并总结当前使用该治疗手段的临床研究.
关键词： 免疫检查点 程序性死亡蛋白1 程序性死亡蛋白配体1 淋巴瘤 -
PD-1基因多态性与食管癌遗传易感性关联的研究
目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1,PD-1)基因rs36084323A/G单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)以及rs10204525 A/G SNP与河北省磁县高发区人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)遗传易感性之间的关系.方法:收集584例ESCC病例和585名对照人群的血液标本,采用聚合酶链反应-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)法对PD-1基因中rs36084323A/GSNP和rs10204525 A/G SNP进行基因分型.结果:ESCC病例组上消化道肿瘤(upper gastrointestinal cancer,UGIC)家族史阳性个体的比例为47.1％,明显高于对照组的38.3％(x2=9.247,P=0.002).UGIC家族史与ESCC的发病风险呈正相关[经性别、年龄和吸烟状况校正的比值比(odds ratio,OR)=1.428,95％可信区间(confidence interval,CI)=1.131～1.805].PD-1基因rs36084323 A/G SNP基因型频率和等位基因频率分布在ESCC病例组及对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05).ESCC病例组及对照组PD-1基因rs10204525 A/G SNP A/A、A/G、G/G基因型频率分别为55.7％、38.7％、5.6％和50.6％、40.7％、8.7％.与A/A基因型相比,G/G基因型与ESCC的发病风险负相关(经性别、年龄、吸烟状况、UGIC家族史校正的OR=0.516,95％ CI=0.361～0.920).根据性别、年龄、吸烟状况和UGIC家族史进行分层分析发现,G/G基因型与女性、年龄≤60岁、UGIC家族史阳性个体ESCC的发病风险负相关.ESCC病例组G等位基因频率为25.0％,明显低于对照组的29.1％(x2=4.884,P=0.027).与A等位基因相比,G等位基因与ESCC的发病风险呈负相关(OR=0.814,95％ CI=0.678～0.977).结论:PD-1基因rs10204525 A/G SNP可以作为高发区人群ESCC遗传易感性的标志物.
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抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效预测标志物在非小细胞肺癌中的研究进展
肺癌是中国乃至全球发病率高的恶性肿瘤,占癌症死亡因素的首位,其中约85％为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC).包括分子靶向治疗在内的传统疗法因其耐药性等问题也已进入了治疗的瓶颈时期.近年来,随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入了解,通过阻断程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1,PD-1)及其配体1(PD-1 ligand,PD-L1)构成的PD-1/PD-L1通路,重新激活机体免疫系统对肿瘤的杀伤作用成为了一种新的肿瘤治疗策略.目前,针对免疫检查点PD-1/PD-L1 的免疫治疗在NSCLC治疗中已取得了明显的疗效,然而多项临床试验结果提示,只有约20％的NSCLC患者能从中获益.因此,探寻合适的疗效预测标志物,进而精准的选择出免疫治疗潜在的获益人群成为研究的热点.本文将对抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效预测标志物在NSCLC中的研究进展做一综述.
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CCR7loPD-1hi滤泡辅助性T细胞在系统性红斑狼疮患者外周血中的比例及临床意义
目的 检测系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中CCR7loPD-1hi滤泡辅助性T细胞(Tfh)的比例,并探讨其临床意义.方法 收集31例SLE患者、29例类风湿关节炎(RA)患者、12例干燥综合征(SS)患者和37名健康对照的外周血样本.采用流式细胞术检测Tfh表面C-X-C趋化因子受体3(CXCR3)、诱导型共刺激分子(ICOS)和信号淋巴细胞激活分子家族成员5(SLAMF5)的表达水平,以及外周血中CCR7loPD-1hi Tfh和CCR7hiPD-1lo Tfh的比例.分析SLE患者外周血中CCR7loPD-1hi Tfh的比例与临床指标、成浆细胞比例的相关性.结果 相比CCR7hiPD-1lo Tfh,CCR7loPD-1hi表面CXCR3、ICOS和SLAMF5的表达水平较高(t=3.73、5.06、8.27,P均<0.01).SLE和RA患者外周血中CCR7loPD-1hi Tfh的比例分别为5.79％(2.97％,8.95％)和4.57％(2.51％,7.60％),均高于健康对照组[2.93％(1.63％,5.21％),U=314.5、332.5,P均<0.01],而SS患者外周血中CCR7loPD-1hi Tfh的比例与健康对照相比差异无统计学意义(U=183.0,P>0.05).SLE患者外周血中CCR7loPD-1hi Tfh的比例与系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)、抗双链DNA抗体滴度、成浆细胞比例均呈正相关(r=0.4471、0.5174、0.4669,P均<0.05).结论 SLE患者外周血中CCR7loPD-1hi Tfh比例增加与SLEDAI升高和成浆细胞比例的增加相关,检测患者外周血Tfh亚群可间接反映生发中心及B淋巴细胞的功能状态,对SLE的诊断、监测和预后有重要意义.
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甲状腺相关性眼病患者外周血CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面程序性死亡蛋白1表达的改变及其意义
目的 观察甲状腺相关性眼病(TAO)患者外周血单个核细胞(PBMC)中CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面程序性死亡蛋白1(PD-1)的表达水平,探索这两者变化在TAO发病机制及疾病诊断中的意义.方法 收集21例TAO患者、21例Graves病(GD)无眼病患者及20例健康对照者资料,采用流式细胞术检测所有受试者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比及其表面PD-1的表达率,比较组间差异,分析其与患者病程、甲状腺功能、甲状腺相关抗体及TAO疾病活动性和严重程度之间的关系.结果 (1) TAO患者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比分别为(35.9±14.5)％、(22.2±8.4)％,GD患者分别为(33.1±13.0)％、(18.6±9.2)％,均高于健康对照者[(17.4±7.4)％、(7.7±4.8)％,P＜0.01].(2) TAO及GD患者PBMC中CD4+T细胞表面PD-1表达率分别为(8.3±6.4)％、(28.0±26.6)％,均低于健康对照者[(52.2±28.6)％,P＜0.01.P＜0.05],且TAO患者低于GD患者(P＜0.05);TAO患者PBMC中CD8+T细胞表面PD-1表达率低于健康对照者r(12.7±13.4)％vs(38.2±24.2)％,P＜0.01].(3) TAO患者PBMC中CD8+T细胞百分比与病程呈正相关(r=0.478,P＜0.05).(4) TAO患者活动期组与非活动期组、轻度组与中重度组间CD4+、CD8+T细胞百分比及其表面PD-1表达率差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 TAO患者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面PD-1表达存在异常,可能参与TAO的自身免疫过程.
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程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂在晚期胃癌治疗中的应用
在肿瘤微环境中,程序性死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,PD-1)与程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的结合可促进肿瘤细胞的免疫逃逸;而PD-1/PD-L1抑制剂的应用可重塑机体免疫功能,从而有效识别并杀伤肿瘤细胞.近年来,PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤的治疗中展现出可观的临床效应,PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗巳获美国食品药品监督管理局批准用于不可切除/转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗.而PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期胃癌治疗的临床研究也越来越多,其中多数研究的总生存期和客观缓解率等结果均显示其具有一定效果.该文就PD-1/PD-L1信号通路,PD-L1表达与胃癌分型、预后的关系,以及PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的新临床研究进展展开综述.
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过敏性紫癜儿童T淋巴细胞表面PD-1的表达及临床意义
目的 探讨程序性死亡蛋白1(PD-1)在过敏性紫癜(HSP)患儿T淋巴细胞表面的表达及其临床意义.方法 收集25例HSP患儿(A组)分为A1组(皮肤型,6例)、A2组(关节型,6例)、A3组(腹型,5例)、A4组(肾炎型,3例)、A5组(混合型,5例),另选择健康儿童17例(B组),采用流式细胞术检测各组T淋巴细胞表面PD-1的阳性表达率,分析PD-1阳性表达率与尿微量白蛋白/尿肌酐(Malb/Cr)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)的相关性.结果 A组PD-1的阳性表达率高于B组[(7.73±3.64)％vs.(3.28±2.12)％](P＜0.01).A2、A3、A4和A5组PD-1阳性表达率均高于A1组[(5.87±1.40)％、(8.64±1.38)％、(10.67±0.57)％和(11.82±4.03)％ vs.(3.95±1.73)％](P＜0.05或P＜0.01).PD-1阳性表达率与尿Malb/Cr、尿β2-MG均呈正相关(r=0.56,r=0.60,P＜0.01).结论 PD-1可以作为监测HSP患儿病情及检测HSP患儿早期肾脏损害的免疫学指标.
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乳腺癌组织PD1、PDL1表达变化及其与患者临床病理参数和预后的关系
目的 探讨程序性死亡蛋白1(PD1)、程序性死亡蛋白配体1(PDL1)在乳腺癌发生、发展中的作用.方法 选择乳腺癌患者93例,取手术切除的乳腺癌组织及其癌旁正常组织,采用免疫组化法检测PD1、PDL1表达.分析PD1、PDL1阳性表达与患者临床病理参数和预后的关系.结果 乳腺癌组织及其癌旁正常组织PD1阳性表达率分别为79.57％(74/93)、48.39％(45/93),PDL1阳性表达率分别为79.57％(74/93)、22.58％(21/93),二者比较P均<0.01.乳腺癌组织PD1阳性表达与患者年龄、绝经状态、肿瘤直径、临床分期和肿瘤部位无关(P均>0.05),与组织学分级和淋巴结转移有关(P均<0.05);PDL1阳性表达与患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、淋巴结转移和肿瘤部位无关(P均>0.05),与组织学分级和临床分期有关(P均<0.05).乳腺癌组织PD1、PDL1阳性表达者术后生存时间分别为(29.81±1.08)、(30.49±1.04)个月,PD1、PDL1阴性表达者分别为(34.74±1.23)、(34.05±1.37)个月;乳腺癌组织PD1、PDL1阳性表达者术后3年总生存率分别为59.46％(44/74)、60.81％(45/74),PD1、PDL1阴性表达者分别为94.74％(18/19)、84.21％(17/19).乳腺癌组织PD1、PDL1阳性表达者术后生存时间和术后3年生存率均低于PD1、PDL1阴性表达者(P均<0.05).结论 乳腺癌组织PD1、PDL1高表达,其表达变化与肿瘤进展和不良预后有关.
关键词： 乳腺癌 程序性死亡蛋白1 程序性死亡蛋白配体1 临床病理特征 预后 -
滤泡辅助性T细胞和相关分子在淋系恶性疾病中的变化及其意义
目的：动态分析淋系恶性疾病（MLD）患者外周血滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）变化，探讨其在预后判断中的作用。方法55例MLD患者纳入研究，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）9例、非霍奇金淋巴瘤（NHL）30例、多发性骨髓瘤（MM）16例；以10名健康体检者为健康对照组。采用流式细胞术检测外周血CD4+ CXCR5+细胞（Tfh细胞）占CD4+细胞比例及诱导共刺激分子（ICOS）、程序性死亡蛋白1（PD-1）的表达；酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆白细胞介素21（IL-21）浓度。结果 MLD患者治疗前Tfh细胞比例及ICOS、PD-1表达均高于健康对照组（均P＜0.01），MLD患者中Tfh细胞比例及ICOS、PD-1表达水平由低至高依次为MM组、ALL组、NHL组。化疗第2、4、6个疗程末有效（完全缓解+部分缓解）者Tfh细胞比例及ICOS、PD-1表达水平总体呈下降趋势（P＜0.05），至第6个疗程末接近甚至低于健康对照组。第2个疗程末疾病进展患者Tfh细胞比例及ICOS、PD-1表达水平接近甚至高于治疗前水平。第6个疗程末获得完全缓解的ALL、NHL、MM患者Tfh细胞比例及ICOS、PD-1表达水平更接近于健康对照组（P＞0.05），且低于部分缓解者（P＜0.05）。 T细胞型ALL组和NHL组Tfh细胞比例稍高于B细胞型，但差异无统计学意义（P＞0.05），且均高于健康对照组（P＜0.01）。ALL、NHL、MM患者血浆IL-21浓度[（474.55±33.41）pg／ml、（498.64±68.11）pg／ml、（445.08±36.14）pg／ml]高于健康对照组[（326.56±32.44）pg／ml，均P＜0.01]。 Tfh细胞比例与骨髓中原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞百分比、血清乳酸脱氢酶、国际预后指数、Ann Arbor分期、ISS分期、β2微球蛋白呈正相关（r值分别为0.52、0.32、0.60、0.23、0.76、0.49，均P＜0.05）。结论 ICOS、PD-1和IL-21表达异常所致外周血Tfh细胞过度活化可能参与了MLD的发病过程，动态测定Tfh细胞可用于评价临床疗效和判断预后。 Tfh细胞及相关分子有可能成为MLD潜在的治疗靶点。
