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代谢型谷氨酸受体负向变构剂JNJ16259685对蛛网膜下腔出血大鼠神经元的保护作用
目的 探讨代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的负向变构剂JNJ16259685对蛛网膜下腔出血(SAH)后神经功能的保护作用及其机制. 方法 选取SPF级SD雄性大鼠90只,完全随机分为假手术组(18只)、SAH+安慰剂组(36只)、SAH+JNJ16259685组(36只),采用血管内穿刺法制作SAH模型.术后2、24、48 h,SAH+安慰剂组腹腔注射含5%二甲基亚砜( DMSO)的无菌水,SAH+JNJ组腹腔注射1 mg/kg JNJ16259685(溶解于5% DMSO的无菌水). SAH后72 h,采用Garcia评分标准评估神经功能缺损,干湿重法检测脑水肿,伊文思蓝法评估血-脑屏障通透性,利用钙测定试剂盒检测线粒体钙离子浓度,免疫荧光观察神经元凋亡.采用GraphPad 7. 0软件对3组间各指标进行单因素方差分析. 结果 与假手术组比较,SAH + 安慰剂组的Garcia评分[(11. 0 ± 0. 4)分]降低,左右脑半球脑组织水含量[分别为(80. 5 ± 0. 1)%、(80. 3 ± 0. 2)%]、伊文思蓝溢出量(2. 8 ± 0. 2)、基底皮质线粒体钙离子浓度(2. 5 ± 0. 3)、基底皮质和海马CA1区神经元凋亡[活性caspase-3/NeuN阳性细胞数分别为(300 ±30)个/mm2、(20 ±2)个/mm]均增加(均P<0. 05);而SAH+JNJ组Garcia评分[(13. 0 ± 0. 5)分]显著高于SAH+安慰剂组,左右脑半球脑组织水含量[分别为(79. 8 ± 0. 2)%、(79. 3 ± 0. 1)%]、伊文思蓝溢出量(1. 8 ± 0. 2)、基底皮质线粒体钙离子浓度(1. 7 ± 0. 1)、基底皮质和海马CA1区神经元凋亡数目[活性caspase-3/NeuN阳性细胞数分别为(180 ± 10)个/mm2、(12 ± 2)个/mm]均较SAH+安慰剂组减少(均P<0. 05). 结论 SAH后,JNJ16259685减轻脑水肿及降低血-脑屏障通透性,抑制皮质线粒体钙离子浓度增加,减少神经元凋亡,从而发挥神经保护作用.
关键词： 蛛网膜下腔出血 神经元 代谢型谷氨酸受体1 JNJ16259685 -
选择性mGluR1拮抗剂的研究进展
代谢型谷氨酸受体1 (mGluR1)作为代谢型谷氨酸受体的重要成员之一,在中枢神经系统的信号传导中起着重要作用.选择性mGluR1拮抗剂可以阻断mGluR1介导的信号通路,发挥镇痛、抗焦虑、抗抑郁等一系列生理功能.目前,选择性mGluR1拮抗剂的发现和优化成为人们研究的热点.本文对近10年选择性mGluR1拮抗剂的各类结构和构效关系进行综述.
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mGluR1蛋白诱导海马组织自噬对脑血管痉挛小鼠学习记忆能力的影响
目的 探讨小鼠脑血管痉挛(CVS)后代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)对神经细胞自噬的影响.方法 采用非开颅血管内穿线法制备小鼠CVS模型,随机分为假手术组、模型组、mGluR1拮抗剂LY367385组,于术后10 min侧脑室注射生理盐水或LY367385(500 nmol)5μl,采用Y型电迷宫检测小鼠自主活动及学习记忆能力.分别于SAH术后6、24、48 h3个时相点取脑组织标本,HE染色观察右侧海马CA1区组织学变化,免疫印迹法检测mGluR1、Beclin-1蛋白表达.结果 与对照组比较,模型组小鼠神经功能评分显著降低,随痉挛时间延长,各组小鼠mGluR1、Beclin-1蛋白均有不同程度增强(P＜0.05).与模型组比较,拮抗剂组mGluR1、Beclin-1蛋白表达均有不同程度下调(P＜0.05),并且神经功能评分得到改善.结论 脑血管痉挛后mGluR1表达增强可通过激活Beclin-1途径诱导小鼠海马区神经细胞自噬.
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煤制甲醇作业人员神经行为功能及血清中代谢型谷氨酸受体1含量的改变
[目的]探讨煤制甲醇作业工人神经行为功能与血清中代谢型谷氨酸受体1(metabotropic glutamatereceptor 1,mGluR1)含量的变化.[方法]采用整群抽样的方法,选取某煤化工分公司甲醇厂95名脱硫泵房作业工人为暴露组,另选该厂管理人员122名为对照组.采用世界卫生组织推荐的神经行为核心测试方法进行神经行为功能测试,采取酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中mGluR1的表达水平. [结果]暴露组紧张-焦虑、有力-好动标准分中位数分别为52.75、49.92,均高于对照组中位数(50.73、45.77),而愤怒-敌意、疲劳-惰性、困惑-迷茫标准分中位数分别为49.88、49.17、51.13,均低于对照组(52.96、51.47、51.13)(P＜ 0.01).暴露组打点数、正确打点数、数字译码、顺序总分、倒序总分、数字跨度标准分中位数分别为51.93、51.92、50.06、48.01、54.51、52.92,均高于对照组(51.52、50.21、47.66、41.60、48.24、50.34);错误打点数标准分中位数为49.24,低于对照组(51.52).暴露组mGluR1含量为2.11 ng/L,低于对照组2.24 ng/L,差异均有统计学意义(P＜0.01).神经功能测定与mGluR1含量之间有相关性,打点数、正确打点数、错误打点数、数字译码、顺序总分、倒序总分、数字跨度与mGluR1含量相关系数分别为0.180、0.193、-0.071、0.025、-0.167、-0.031、-0.080(P均＜0.01). [结论]煤制甲醇作业环境可导致作业人员的神经行为改变,使得mGluR1含量降低.
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天麻素对戊四氮致痈大鼠海马代谢型谷氨酸受体1和蛋白激酶Cα表达的影响
目的:观察天麻素对戊四氮致痫大鼠海马代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)和蛋白激酶Cα(PKCα)表达的影响.方法:成年雄性Wistar大鼠102只随机分成:对照组;戊四氮组,丙戊酸钠干预组;小剂量天麻素(100 mg·kg-1)干预组和大剂量天麻素(200 mg·kg-1)干预组.每组再分4个时间点:12 h、48 h、5 d和7 d.用免疫组化检测海马mGluR1和PKCα的变化.结果:除对照组无痫样发作外,其余各组大鼠全部出现Racine分级Ⅱ～Ⅴ级痫样的发作.mGluR1和PKCα阳性细胞数量在戊四氮组明显增加、平均A值增加,与对照组比差异有统计学意义(P<0.05);与丙戌酸钠组比差异无统计学意义(P>0.05);与小剂量和大剂量天麻素干预组比差异有统计学意义(P<0.05).结论:天麻素通过对戊四氮致瘸大鼠海马mGluR1和PKCα信号传导通路的抑制作用,影响大鼠痫样发作.
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3,5-二羟基苯甘氨酸对体外氨基核苷嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡的影响
目的 研究代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)和mGluR5的激动剂3,5-二羟基苯甘氨酸(DHPG)在体外对由氨基核苷嘌呤霉素(PAN)诱导的足细胞凋亡的影响,探讨可能的作用途径.方法 体外培养小鼠条件永生型足细胞株5P12,根据添加干预药物的不同进行分组.采用CCK-8法、Western blotting 、EIA法、JC-1单标法流式细胞术、免疫荧光法和TUNEL染色激光共聚焦显微镜观察等方法,对足细胞的细胞活力、mGluR1/5和活化的胱冬肽酶-3(cleaved caspase-3)的表达、环磷酸腺苷(cAMP)水平、线粒体膜电位变化、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及细胞凋亡等指标进行检测.结果 DHPG诱导足细胞使cAMP生成和CREB表达增加,DHPG可防止PAN诱导的足细胞活力降低、cleaved caspase-3表达升高、线粒体膜电位下降以及晚期凋亡,而这些作用可被mGluR1和mGluR5的选择性拮抗剂(AIDA)、腺苷酸环化酶抑制剂(SQ22536)及mGluR1和mGluR5的RNA干扰加以抑制.结论 mGluR1和mGluR5的选择性激动剂DHPG可防止体外PAN诱导的足细胞凋亡,其作用可能与mGluR/cAMP信号途径有关.
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氯喹对戊四氮慢性致痫大鼠的抗癫痫作用及对脑组织内mGluR5、mGluR1表达的影响
目的 探讨氯喹对戊四氮慢性致痫大鼠的抗癫痫作用及对脑组织内代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)及代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)表达的影响.方法 选择健康雄性SD大鼠36只,随机分为对照组(12只)、戊四氮致痫组(12只)、氯喹干预组(12只).对照组:腹腔注射生理盐水,40 mg/kg,1次/24 h;戊四氮致痫组与氯喹干预组:腹腔注射0.5%戊四氮溶液,40 mg/kg,1次/24 h.连续给药,直至动物模型制备成功.模型制备成功后,氯喹干预组腹腔注射0.5%氯喹,40 mg/kg,1次/24 h,持续2周.干预结束后,观察并记录各组大鼠行为学表现,采用Western blotting法检测大鼠脑组织内mGluR5蛋白的相对表达量,免疫组化法检测大鼠脑组织内mGluR1蛋白的相对表达量.结果 对照组未出现癫痫发作,戊四氮致痫组可见点头、面部抽动、前肢阵挛及全身阵挛、跌倒等表现,氯喹干预组癫痫发作程度较戊四氮致痫组减轻.与对照组、氯喹干预组相比,戊四氮致痫组mGluR5及mGluR1蛋白相对表达量增多(P均＜0.05);氯喹干预组与对照组相比,P均>0.05.结论 氯喹能够减轻戊四氮慢性致痫大鼠的癫痫发作,抑制脑组织内mGluR5及mGluR1的表达.
