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哈尔滨的蓝脸人
氯喹是常用的抗疟药,主要作用于疟原虫红细胞内的裂殖体,能有效地控制疟疾的发作,效力强,作用快而持久,在48～72小时内,血中疟原虫即可消失.
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青蒿素之谜及其启示——专访本刊学术主编陈凯先院士
问:青蒿素是如何被发现的,又如何成为拯救数百万人生命的新型抗疟药?陈凯先:19世纪,科学家从南美洲金鸡纳树皮中分离得到奎宁,该成分被开发成很有效的抗疟药物.20世纪50年代,奎宁类抗疟药氯喹、伯喹一直是治疗疟疾的主要药物,它们在起初使用时药效都很好,但是后来逐渐地产生耐药性.到了20世纪60年代的越南战争时期,恶性疟原虫对氯喹产生的抗药性已经十分明显,这导致氯喹等抗疟药物的疗效严重下降.当时,中越军民一起作战,当地湿热的丛林环境使许多战士感染疟疾,非战斗性的减员甚至超过了战场伤亡的人数.这是当时促使中国研究新型抗疟药的直接原因.
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氯喹抑制体外培养星形胶质细胞的激活
目的 研究氯喹对体外培养大鼠海马星形胶质细胞激活的抑制作用,为癫痫的治疗提供实验依据.方法 分离新生SD大鼠海马,体外培养星形胶质细胞,经纯化鉴定后分为:对照组、戊四氮(PTZ)组、氯喹干预组(25、50和75 mg/L),经相应处理后,分别用MTT法、免疫荧光、Western blot测定星形胶质细胞数量及活性、星形胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及CyclinD1的表达量.结果与对照组比较,PTZ可激活星形胶质细胞的增殖,使GFAP、CyclinD1的表达量增加(P＜0.05);与PTZ组比较,氯喹阻滞了PTZ激活的星形胶质细胞的增殖(P＜0.05);氯喹可抑制PTZ激活星形胶质细胞异常增加的GFAP的表达;氯喹可抑制PTZ激活星形胶质细胞的CyclinD1的表达量(P＜0.05);与对照组相比,3种结果均显示75 mg/L氯喹对体外培养星形胶质细胞激活的抑制作用较强,并可维持其在正常范围.结论 氯喹具有抑制PTZ激活体外培养星形胶质细胞的作用,其可能通过抑制星形胶质细胞的增殖来发挥抗癫痫作用.
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氯喹对S180荷瘤小鼠的抑瘤作用及其机制
目的 探讨氯喹(CQ)对小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤作用及其可能机制.方法 采用40只S180荷瘤小鼠分为模型组,氯喹低剂量组,氯喹中剂量组,氯喹高剂量组进行体内抑瘤实验,观察不同浓度氯喹对小鼠肉瘤S180的抑制作用;透射电子显微镜观察氯喹作用下荷瘤鼠肿瘤细胞超微结构的变化;流式细胞术检测氯喹诱导荷瘤鼠S180细胞凋亡的情况;免疫组织化学方法检测相关凋亡因子Bcl-2、细胞色素C和Cle-Caspase-3的表达情况;Western blotting检测荷瘤组织Bcl-2和Cle-Caspase-3蛋白表达水平的变化以及线粒体和细胞质中细胞色素C蛋白含量的变化.结果 与模型组相比较,氯喹处理组小鼠移植肉瘤S180生长速度显著减慢,肿瘤体积和瘤质量明显减小(P＜0.05);透射电子显微镜观察发现,与模型组比较氯喹处理组肿瘤细胞形态出现明显凋亡损伤改变,凋亡小体形成;各剂量组氯喹均可诱导荷瘤鼠S180细胞凋亡,使抗凋亡因子Bcl-2表达下调,凋亡因子Cle-Caspase-3表达上调(P＜0.05);并且氯喹能够降低线粒体内细胞色素C蛋白的表达,提高细胞质细胞色素C蛋白的表达(P＜0.05),促使线粒体内细胞色素C向细胞质内释放.结论 氯喹能够抑制小鼠S180肉瘤的生长,可能是通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡,从而发挥抑瘤的作用.
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氯喹对人肺癌A549细胞周期阻滞及增殖抑制的机制
目的 探讨氯喹抑制人非小细胞肺癌A549细胞增殖、促进凋亡、阻滞细胞周期的作用及其分子机制.方法 应用MTT法和流式细胞术分别检测氯喹对A549细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期的影响;Western blotting检测氯喹对A549细胞周期蛋白(cyclin E1)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK2)、肿瘤抑制蛋白PTEN以及细胞周期抑制蛋白P21、P27表达水平的影响.结果 氯喹能够抑制A549细胞增殖,并且具有时间-剂量依赖性.氯喹可以诱导细胞凋亡,不同浓度的氯喹作用于A549细胞24 h后,细胞凋亡率随着作用剂量的增加而升高.进一步的研究发现,氯喹还能够阻滞细胞周期于G0/G1期,降低cyclinE1和CDK2表达水平,明显提高PTEN、P21和P27的表达水平.结论 氯喹具有抑制肺癌细胞增殖、促进其凋亡和阻滞细胞周期的作用,其机制可能与其抑制CyclinE1和CDK2表达,并且上调PTEN、P21和P27蛋白的表达有关.
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复方萘酚喹治疗间日疟的疗效观察
目的:观察复方萘酚喹与氯喹治疗间日疟的临床疗效.方法:以显微镜血检单纯间日疟原虫阳性患者为观察对象,药物为复方萘酚喹(萘酚喹400mg/青蒿素1000mg),1次顿服,服药后按时测量体温和血检原虫,随访42天,观察治疗效果.结果:复方萘酚喹治疗109例,平均退热时间为(13.0±5.5)h,原虫转阴时间为(18.1±5.7)h,治愈率为100%.药后无明显不良反应.结论:复方萘酚喹治疗间日疟具有良好的效果.
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氯喹治疗小鼠弓形虫感染的实验观察
目的研究和探索治疗弓形虫病新的有效药物,并揭示其治疗机理.方法用弓形虫Rh株感染昆明小鼠,设计氯喹治疗组、甲硝唑组及对照组,观察对比.扫描电镜及透射电镜下观察对比各种情况下弓形虫的超微结构变化.结果按照疗效判定标准,氯喹治疗小鼠弓形虫感染有效,而甲硝唑无效.扫描电镜观察发现, 氯喹治疗组中弓形虫速殖子有聚集、粘连,虫体大小不均,表面皱缩,形态不规则.透射电镜观察对照组大量有核细胞内有弓形虫侵入并增殖,以一个细胞内3～4个弓形虫速殖子者多见.氯喹治疗组中少数组织细胞内有弓形虫侵入,且细胞内仅有1个弓形虫速殖子;大部分弓形虫细胞膜及核膜均有破损,破膜从头、尾两端开始;弓形虫内脂肪空泡及线粒体数量较对照组明显减少,棒状体断裂.结论氯喹是一种非常有效的治疗小鼠弓形虫病药物.其治疗机理是破坏弓形虫的细胞膜及核膜,降低其攻击有核细胞的能力,阻断其在细胞内的增殖,且造成代谢紊乱.
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青蒿琥酯分别与氯喹、克林霉素联用对恶性疟的疗效
目的了解青蒿琥酯分别与氯喹、克林霉素联用对抗药性恶性疟的疗效 . 方法在中老、中缅边境抗药恶性疟流行区,采用青蒿琥酯与氯喹(A组)或克林霉素(B组)联用3 d疗法治疗和观察无并发症的恶性疟. 结果共完成96例观察,A组34例、B组62例,平均退热时间分别为(28.6±13.9) h和(28.3±18.7) h;平均原虫无性体转阴时间分别为(31.8±11.1) h及(32.7±9.9) h,28 d复燃率分别为12.0%(3/25)、13.6%(8/59). 结论青蒿琥酯与氯喹或克林霉素联用对抗药性恶性疟的治疗具有一定的增效作用,但根治率均在90%以下.
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云南东南部地区恶性疟原虫对氯喹敏感性纵向观察
目的 了解恶性疟原虫对氯喹的敏感性变化趋势,指导合理用药. 方法 采用WHO推荐的恶性疟原虫对抗疟药敏感性体内临床观察法,进行纵向监测. 结果 1981～1983年共观察恶性疟病人78例,其中对氯喹敏感(S)2例,抗性(R)76例,包括Ⅰ级抗性(RⅠ)34例、Ⅱ级抗性(RⅡ)12例、Ⅲ级抗性(RⅢ)30例,抗性率为97.44%.2005～2006年共观察32例,其中S 19例,S或RⅠ2例,抗性11例(RⅠ8例、RⅡ1例、RⅢ2例),抗性率为36.67%(11/30).两组病例对氯喹的抗性率和抗性程度差异均有统计学意义(P＜0.01). 结论 云南省南部地区恶性疟原虫对氯喹的抗性较1983年明显下降,但仍有34.38%(11/32)的抗性病例,且存在着RⅢ抗性病例,提示当前氯喹仍不能用于当地恶性疟现症病人的治疗.
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缅甸拉咱市间日疟对氯喹的敏感性评价
目的 观察缅甸拉咱市间日疟对氯喹的敏感性. 方法 54例间日疟患者镜检原虫密度>1500个原虫/μl全血,2周内未服用过抗疟药物或四环素和磺胺类等有抗疟作用的药物.患者给予氯喹25 mg(含基质)/kg体重,口服,连续3 d,同时伍用伯喹0.25 mg(基质)/kg体重,连续14 d.于服药当天、服药后第1、2、3、7、14、21和28 d和6个月对患者进行观察和随访. 结果 54例间日疟患者的平均退热时间为(23.46±11.40)h,原虫无性体平均转阴时间为(35.93±12.62)h.所有患者原虫无性体和配子体3 d内全部转阴,1例患者疑出现氯喹一级抗性. 结论 缅甸拉咱市现症间日疟患者对氯喹敏感.
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中国云南省西双版纳使用氯喹治疗恶性疟失败的高危因素
目的寻找在中国云南省边境地区氯喹治疗恶性疟失败的高危因素.方法在现场开展病例对照研究;采用WHO对无并发症药物的治疗疗效指南;用单因素和多因素logistic回归分析法进行数据分析.结果及结论发现两个独立的高危因素,即在1 000/μl以上的无性体原虫密度和受教育水平.这二者的发现有着十分重要的意义,前者对病人是危险因素,而后者使其具有保护作用.
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我国恶性疟原虫Pfcrt和Pfmdr1基因多态性及与氯喹敏感性关系的研究
目的 了解我国恶性疟原虫分离株Pfcrt基因K76T及Pfmdr1基因N86Y和D1246Y的点突变特征及发生率,并分析上述分子标志与恶性疟原虫对氯喹敏感性的关系. 方法 从我国恶性疟流行区云南和海南省采集恶性疟现症患者血样,根据恶性疟原虫Pfcrt基因和Pfmdr1基因序列设计巢式PCR引物,以血样中的恶性疟原虫DNA为模板,进行巢式PCR-RFLP分析,并对部分PCR产物进行测序验证.采用世界卫生组织制定的体外微量法测定同一批血样中恶性疟原虫对氯喹的敏感性. 结果 云南、海南省恶性疟原虫Pfcrt基因K76T的突变发生率分别为86.7%和64.3%;云南、海南省恶性疟原虫Pfmdr1 N86Y突变发生率分别为46.5%和3.4%.未发现云南、海南省恶性疟原虫分离株存在Pfmdr1 D1246Y突变.体外微量测定法显示Pfcrt 76T突变发生率氯喹抗性株与敏感株间差异有统计学意义(χ2=24.70,P<0.01).Pfmdr1 86Y突变发生率氯喹抗性株与敏感株间差异无统计学意义(χ2=0.20,P=0.65). 结论 在云南省和海南省现场未发现恶性疟原虫Pfmdr1 D1246Y点突变,抗氯喹恶性疟原虫的Pfmdr1 N86Y突变发生率与敏感株间无显著差异.Pfcrt K76T作为分子标志在我国恶性疟原虫氯喹抗性监测中具有应用价值.
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湖南省桂阳县三日疟调查分析(附1例报告)
1 病例资料患者,女,70岁,湖南省桂阳县人,家庭妇女(残疾).因畏冷、发热、出汗(隔2 d发作1次),反复发作20余d,于2003年5月29日经取血镜检确诊为三日疟.体查:T 37℃,R 20次/min,Bp13.3/10.7 kPa,双下肢瘫痪,不能行走,消瘦,皮肤、巩膜中度黄染,心、肺(-),腹部平软,肝未扪及,脾肋下1 cm.血常规:Hb70 g/L,RBC 2.5×1012/L,WBC 4.0×109/L.经氯喹(总剂量1.5 g,3 d)、伯喹(总剂量180 mg,8 d分服)治疗痊愈,1个月后复查,血检未查见疟原虫.
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氯喹预防恶性疟的效果观察
疟疾是一种广泛流行于热带、亚热带及温带边缘地区的重要蚊媒传染病,据WHO新估计,疟疾流行于90多个国家和地区,每年有3～5亿人感染,死亡人数达270万人[1].目前疟疾的预防尚无有效的方法,寻找简便、价廉的预防方法,是广大医务工作者的研究目标.作者于1999年2月～2000年2月在非洲中部的中非共和国,进行了口服氯喹片预防恶性疟的研究,以探索预防疟疾的方法.
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氯喹的抗疟作用方式及其抗药性的产生机制
氯喹（CQ）在30年代合成后即作为安全、有效而价廉的一线抗疟药物被迅速广泛使用，直至 50年代末60年代初在亚洲和南美证实了有抗性产生，非洲在70年代末亦报道了恶性疟原虫（ P. falciparum）对氯喹的抗性(CQR)。然而，氯喹作为抗疟药的作用机制研究了数十年，但仍有许多未阐明之处，而这一现状又为CQR产生机制的阐明带来困难。本综述对氯喹的抗疟机制及CQR的产生机制进行了讨论。
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抗疟药的抗疟作用及恶性疟原虫药物抗性机制
自1910年首次在南美洲发现恶性疟原虫对奎宁具有抗性,随后的30年间一批化学合成药物,如氯喹、乙胺嘧啶、氯胍先后被用于疟疾治疗.时至50年代初,安全性好,特异性强,廉价的氯喹成为全球控制疟疾的主要药物.
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出国务工回归人员间日疟3例报告
2002年7月12日～8月3日,烟台市区连续发现3例间日疟病人,其中1例为脑型间日疟,1例并发黑尿热,并且均对氯喹耐药.经调查,3例病人均为2001年8月21日去缅甸瓦帮南邓打工的民工,并于2002年7月10日一起回国.现将病例资料报道如下.
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两种不同神经病理性疼痛模型中自噬的改变
目的:通过观察坐骨神经压迫模型CCI(chronic constriction injury,CCI)和脊神经结扎SNL(spinal nerve ligation,SNL)两种经典的神经病理性疼痛模型中自噬特异性蛋白表达,探讨两种神经病理性疼痛中自噬的改变.方法:雄性SD大鼠(200~250 g)分为CCI假手术组(sC组),CCI组(C组),CCI+腹腔注射生理盐水组(C+V组),CCI+腹腔注射氯喹组(C+C组),SNL假手术组(sS组),SNL组(S组),SNL+腹腔注射生理盐水组(S+V组),SNL+腹腔注射氯喹组(S+C组).各组术前以及术后1、3、5、7天进行疼痛行为学测试.在术后7天sC组、C组取脊髓L4~6,sS组、S组取脊髓L4~5进行LC3、p62蛋白质免疫印迹检测.C+C组、C+V组、S+C组、S+V组检测LC3表达水平.结果:CCI模型和SNL模型产生明显的神经病理性疼痛行为学改变,注射氯喹导致机械痛阈降低;CCI模型中LC3-II、p62与假手术组相比升高;SNL模型与相应假手术组相比LC3-II升高,p62升高.C+C组和对照组相比LC3升高,S+C组与相应的对照组相比LC3升高.结论:不同神经病理性疼痛模型中自噬发生的改变不尽相同,并且抑制自噬可以增加神经病理性疼痛.增强自噬可以成为神经病理性疼痛治疗方法.
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抗疟药氯喹增强胃癌裸鼠移植瘤对顺铂的化疗敏感性
目的：探讨抗疟药氯喹（CQ）增强顺铂（DDP）抑制胃癌SGC7901细胞裸鼠移植瘤生长的作用。方法建立胃癌SGC7901细胞裸鼠异位移植瘤模型，将24只荷瘤鼠随机分为对照组、DDP组、CQ组和CQ＋DDP组。腹腔注射给药，给药后每3日测量肿瘤体积。给药结束时处死裸鼠，剥离移植瘤，称重。Western Blot检测肿瘤组织beclin-1、LC3Ⅱ/Ⅰcaspase3和P-gp表达，RT-PCR技术检测MDR1 mRNA水平。结果与对照组相比，DDP组移植瘤生长缓慢，体积较小，抑瘤率为47.6%，而且Beclin1和LC3表达增加，LCⅠ转换LCⅡ增多。联合氯喹后，抑瘤率提高至84.7%（P＜0.01），LC3Ⅱ/Ⅰ比值下降；检测到caspase3蛋白水平升高，MDR1/P-gp表达下降（均P＜0.05）。结论氯喹能增强胃癌裸鼠移植瘤对顺铂的化疗敏感性，这一作用可能与抑制自噬活性和下调多药耐药基因MDR1/P-gp的表达有关。
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氯喹对2型糖尿病患者的代谢紊乱及胰岛素酶基因表达的影响
目的 了解氯喹改善2型糖尿病患者的葡萄糖、脂质及胰岛素紊乱的效果，以及该药对胰岛素酶(IDE)基因表达的影响。方法 随机选择服用磷酸氯喹(0.5g/d×14d)的2型糖尿病患者30例，服用安慰剂的2型糖尿病患者27例以及正常对照组20例。对两组糖尿病患者服药前后以及正常对照的空腹血糖(FPG)、糖基化血红蛋白(HbA1c)、空腹血浆胰岛素(FINS)、血脂、红细胞IDE活性(EIA)以及胰岛素酶基因表达量(EIG)进行了检测，并计算胰岛素敏感性指数(ISI)。结果 服用氯喹后，患者的FPG、TC、LDL、EIA和EIG显著下降，HDL、HDL2、ISI显著上升，而FINS和HbA1c无明显变化。服用安慰剂的患者上述指标无明显变化。结论 氯喹能明显改善2型糖尿病患者的糖、脂代谢紊乱和胰岛素敏感性，其作用机理可能与抑制患者的胰岛素酶基因表达从而降低胰岛素降解速度有关。
