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地佐环平对左旋多巴引起帕金森病大鼠行为和基底节Fos表达的影响
左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID)是长期左旋多巴治疗帕金森病(Parkinson's disease,PD)的不良反应.皮质纹状体谷氨酸神经元活性增强可能参与其发生机制.鉴于近年来对长期左旋多巴治疗诱导的PD大鼠异常不自主运动(AIM)与人类LID相似性的认识,我们研究了谷氨酸受体拮抗剂地佐环平(MK-801)对左旋多巴诱导的AIM大鼠行为学和基底节区神经元活性的影响.
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地佐环平对四次甲基二砜四胺诱发大鼠难治性癫痫的抑制作用
目的 评价比较N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂地佐环平(dizocilpine,MK-801)及作用于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)系统药物--地西泮(diazepam,DZP)对四次甲基二砜四胺(tetramine,TET)所致难治性癫痫(refractory epilepsy,RE)的治疗效果,探讨其作用机制.方法 在大鼠上建立TET所致RE模型,以动物行为学、EEG及脑病理学检测结果为评价指标,观察MK-801(3,5 mg/kg)及DZP(10,20 mg/kg)经腹腔注射给药对TET所致RE及由此引发脑损伤的抑制作用;采用实时定量PCR及Western印迹法,观察MK-801(5 mg/kg)及DZP(20 mg/kg)给药后对RE动物皮质NR2A/2B mRNA及蛋白表达的影响.结果 MK-801(3,5 mg/kg)均可有效抑制RE及由此引发的脑损伤,显著提升24 h存活率,其作用明显优于DZP;MK-801(5 mg/kg)可显著下调皮质NMDA受体2A/2B mRNA及蛋白表达,但DZP(20 mg/kg)无类似作用.结论 MK-801可显著抑制TET所致RE及由此引发的脑损伤,其作用可能与其对NMDA受体亚单位NR2A/2B的下调作用有关.
关键词： 地佐环平 四次甲基二砜四胺 难治性癫痫 N-甲基-D-门冬氨酸受体 脑损伤 -
地佐环平对短暂电击所致创伤后应激障碍模型小鼠行为的影响
目的 研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂地佐环平(MK-801)对短暂电击所致创伤后应激障碍(PTSD)模型小鼠行为学的影响,探讨NMDA受体拮抗剂在PTSD治疗中应用的可能性.方法 ①ICR小鼠ip给予MK-801 0.0125,0.025,0.05和0.1 mg· kg-1,5和10d后进行自发活动测试,观察小鼠自发活动.②连续2d给予ICR小鼠不可逃避的足底电击(每天15次,0.8 mA,间隔10s,持续10s)制备PTSD模型.第1天电击后5 min,ip给予MK-801 0.0125,0.025和0.05 mg· kg-1或ig给予盐酸舍曲林15 mg·kg-1,每天1次,连续16d.其中第3,8和15天测定僵住时间;第9天进行自发活动实验,观察水平跨越次数和垂直站立次数;第13天进行高架十字迷宫实验,观察进入开臂的次数和在开臂的滞留时间;第16天进行爬梯实验,观察爬梯数和站立次数.结果 ①MK-801 0.1 mg·kg-1连续给药5或10d可显著抑制小鼠自发活动(P＜0.01),其他各给药组对小鼠自发活动无显著影响.②与正常对照组比较,电击组、MK-801各剂量组及舍曲林给药组小鼠的水平跨越格数和垂直站立次数均无显著性差异;与正常对照组小鼠相比,电击组小鼠的僵住时间显著增加(P＜0.01);小鼠进入开臂的次数和在开臂滞留时间的百分比显著减少(P＜0.01);爬梯实验中小鼠的站立次数显著增加(P＜0.01),提示模型建立成功.电击后小鼠的PTSD样行为学变化可以被伴随给予舍曲林15 mg· kg-1逆转,但MK-801无法逆转电击后小鼠的PTSD样行为.结论 在不影响小鼠自发活动的剂量范围内,MK-801在小鼠短暂电击模型上无抗PTSD的行为学效应,单纯拮抗NMDA受体未必能发挥抗PTSD作用,这可能与PTSD发病机制的复杂性和NMDA受体结构与功能的复杂性有关.
关键词： 地佐环平 应激障碍 创伤后 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 -
左旋硝基精氨酸甲酯和地佐环平和硝苯地平对吗啡致NG108-15细胞内钙浓度变化的影响
目的探讨一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂地佐环平(MK-801)和钙通道阻滞剂硝苯地平对吗啡作用的影响是否与细胞[Ca2+];有关.方法体外培养NG108-15细胞,用荧光指示剂Fura2-AM负载,荧光分光光度计动态测定细胞[Ca2+]i.结果吗啡、MK801 10 μmol·L-1、硝苯地平1,2和3μmol·L-1急性处理能降低由NMDA刺激(模拟兴奋性刺激)所致的细胞[Ca2+]i升高.MK-801 10μmol·L-1和硝苯地平3μmol·L-1与吗啡合用均能完全对抗NMDA的作用.吗啡处理细胞48 h后,再用纳洛酮处理,细胞[Ca2+]i可增加约39%,L-NAME,MK-801和硝苯地平与吗啡合用均能降低纳洛酮引起的细胞[Ca2+]i的升高.结论MK-801,L-NAME和硝苯地平对吗啡调节的作用均与胞内Ca2+浓度的变化密切相关.
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地佐环平对缺血突触体氨基酸释放和游离钙的影响
目的初步探讨地佐环平(MK-801)对脑缺血的保护作用与兴奋性氨基酸(EAA)和抑制性氨基酸(IAA)释放的关系.方法营养液中去除糖和氧,建立大鼠脑突触体缺血模型,检测静息及高钾去极化状态下,缺血突触体EAA和IAA释放量及游离钙浓度.结果大鼠突触体缺血状态致天冬氨酸和甘氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸释放量明显增加,而谷氨酸亦有增加趋势.缺血+50 mmol*L-1 K+刺激后,上述EAA及IAA释放量均进一步增加.静息及去极化状态下的缺血突触体游离钙浓度显著增加.MK-801 0.1 mmol*L-1可显著阻遏静息及去极化状态缺血突触体释放EAA及IAA,但对EAA的抑制作用更明显;同时亦明显降低两种状态下缺血突触体内游离钙浓度.结论 MK-801的抗脑缺血致脑损伤作用,至少部分与其对抗缺血引起的突触体内游离钙浓度升高和EAA释放量增加的作用有关.
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地佐环平对兔视神经损伤后视网膜神经节细胞调节作用的研究
目的 探讨地佐环平(Dizoclipine,MK-801)对兔视神经损伤后视网膜神经节细胞的保护作用.方法 30只健康雄性日本大耳白家兔随机分为5组,双眼制作视神经损伤模型.5组动物左眼为治疗组,于玻璃体腔内注入MK-801溶液;右眼为对照组,同法注入等量0.9%氯化钠溶液.于1、3、7、14、28 d各处死1组家兔,摘取双眼进行视网膜末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记(TUNEL),光镜下记数对应部位存活视网膜神经节细胞数及TUNEL染色阳性细胞数.结果 治疗组各时段治疗组存活视网膜神经节细胞数与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05);除视神经损伤1 d外,余时间点治疗组TUNEL阳性细胞数与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 MK-801对兔视神经损伤后视网膜神经节细胞具有一定保护作用.
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脱氢表雄酮硫酸酯对地佐环平所致记忆损伤小鼠的作用及机制
目的 观察脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)对地佐环平所致记忆损伤小鼠的作用及机制.方法 地佐环平(0.15 mg·kg-1,ip)造成小鼠记忆损伤模型,利用被动逃避实验评价小鼠记忆成绩,并测定给药后24 h小鼠皮质和海马一氧化氮(NO)的含量和一氧化氮合酶(NOS)的活性.结果 在被动逃避实验中,地佐环平造成小鼠记忆损伤,脱氢表雄酮硫酸酯(10、20 mg·kg-1,sc)预处理能减少跳台错误次数(P＜0.01),延长跳台潜伏期(P＜0.01)和避暗潜伏期(P＜0.01).地佐环平降低皮质和海马NOS活性,减少NO含量,脱氢表雄酮硫酸酯(10、20 mg·kg-1,sc)预处理升高皮质和海马NOS的活性(P＜0.01),进一步使皮质和海马(P＜0.05)NO的含量升高.结论 脱氢表雄酮硫酸酯可以改善地佐环平所致记忆损伤,机制可能与其升高皮质和海马NOS活性、NO含量有关.
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齐墩果酸抑制地佐环平诱导的小鼠精神分裂症的实验研究
目的：观察齐墩果酸在NMDA受体拮抗剂地佐环平（MK-801）诱导的小鼠精神分裂样行为中的作用。方法：小鼠口服给予齐墩果酸，观察MK-801诱导的小鼠精神分裂样行为反应，包括旷场实验、听觉惊吓反射（ASR）实验和新物体识别反应。结果：MK-801处理的小鼠在旷场实验中表现出过度的兴奋性运动，而单次给予齐墩果酸阻断了这一作用。齐墩果酸本身对小鼠ASR或前脉冲抑制（PPI）没有影响，却可以减轻MK-801诱导的前脉冲缺陷。在新物体辨识实验中，单次给予齐墩果酸同样可以逆转MK-801诱导的小鼠注意力和识别记忆损伤。此外，齐墩果酸抑制MK-801对前额叶Akt、GSK3β信号通路的激活。结论：齐墩果酸可以作为治疗严重精神分裂症如阳性症状、感觉门控失调、意识损伤的候选药物。
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地佐环平诱导的精神分裂症发育模型大鼠脑组织去甲肾上腺素、5-羟色胺及代谢产物的浓度变化
目的:通过对地佐环平(MK-801)诱导的精神分裂症(Schizophrenia,SZ)发育和慢性给药模型大鼠脑组织去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及相关代谢产物浓度的比较研究,探讨围产期N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NM-DA)受体阻断致SZ的神经生化机制.方法:24只新生雄性SD大鼠于出生后6d随机分为SZ发育模型组(MK-801F)、SZ慢性给药模型组(MK-801M)和正常对照组(Control);SZ发育模型大鼠于出生后7～10d皮下注射MK-801(0.1 mg/kg,bid),SZ慢性给药模型大鼠于出生后47～60 d腹腔注射MK-801 (0.2 mg/kg,qd),对照组大鼠于相应时段注射0.9％的生理盐水(Normal saline,NS).出生后63 d取各组大鼠大脑内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)和海马组织并匀浆,以高效液相色谱-库仑阵列电化学法检测组织匀浆中的NE、甲氧基羟基苯乙二醇( Methoxyhydroxyphenylglycol,MHPG)、5-HT和5－羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA),并计算分析NE和5-HT的利用率.结果:SZ慢性给药模型大鼠mPFC区NE和5-HT浓度较对照组和SZ发育模型组显著升高(P＜0.01或0.05),两模型组大鼠mPFC区5-HIAA浓度较对照组显著升高(P＜0.01或0.05);与对照组和SZ慢性给药模型组比较,SZ发育模型大鼠海马MHPG浓度和MHPG/NE比值显著升高(P＜0.05),5-HT和5-HIAA浓度显著降低(P＜0.01或0.05).结论:围产期MK-801重复处理诱导的SZ发育模型大鼠mPFC区和海马5-HT能递质系统功能减退,海马NE能递质系统功能减退.
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帕潘立酮对地佐环平损伤脑皮层神经元的保护作用及其机制
目的 探讨帕潘立酮对地佐环平损伤大鼠脑皮层神经元的保护作用及机制.方法 取孕15 d胎鼠脑皮层神经元体外培养,应用地佐环平损伤神经元,然后加入不同浓度的帕潘立酮.采用MTT技术检测脑皮层神经元的生长活性,采用酶标仪检测乳酸脱氢酶(LDH)的活性及激光共聚焦技术检测神经元细胞内Ca2+浓度观察神经元凋亡情况,通过神经元突起数目及长度检测神经元生长情况,应用实时定量PCR技术检测Akt1、GSK3β的表达变化.结果 与正常对照组相比,地佐环平损伤组神经元活性明显下降,LDH释放增加,细胞内游离钙离子浓度升高(P均＜0.01),神经元突起总长度下降,神经突起数目呈现不同程度的减少(P＜0.01),RT-PCR结果显示,Akt1及GSK3β表达下降(P＜0.01)；加入不同浓度的帕潘立酮能明显对抗地佐环平对神经元的损伤,MTT结果显示神经元活性升高(P＜0.01),LDH活性明显降低(P ＜0.001),细胞内游离Ca2+浓度显著下降(P＜0.01),神经突起数目和长度增加(P＜0.01),Akt1及GSK3β表达上升(P＜0.01).结论 帕潘立酮对地佐环平损伤脑皮层神经元具有明显保护作用,可抑制细胞凋亡,并通过Akt1-GSK3β通路促进神经突起的生长.
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地佐环平对糖尿病伴抑郁大鼠抑郁样行为及海马神经元损伤的作用
目的探讨地佐环平(dizocilpine,MK801)对糖尿病并发抑郁症大鼠抑郁样行为及海马神经元损伤的影响.方法建立糖尿病并发抑郁症大鼠模型,并采用随机数字表将其随机分为2组:模型组、MK801组,以健康SD大鼠为正常对照组,每组6只.采用旷场实验检测大鼠行为学,采用HE染色检查大鼠海马病理损伤;采用尼氏染色,检测大鼠海马神经元中的凋亡小体数目;采用TUNEL染色,观察大鼠海马神经元凋亡;采用免疫荧光法,测定Bax、Bcl-2凋亡蛋白的表达.结果与正常组比较,模型组大鼠海马活动次数显著减少,海马神经元空泡、尼氏小体减少、凋亡细胞增多,凋亡蛋白Bax表达显著增加(94.57±7.97,30.08±5.73,P<0.01)而Bcl-2表达减少(24.65±5.26,57.93±7.85,P<0.01).与模型组比较,地佐环平组大鼠活动次数显著增加[(12.50±4.42)次,(5.17±2.04)次,P<0.01],海马病理损伤减轻,尼氏小体表达显著增加(133.55±16.74,67.51±19.32,P<0.01)而凋亡细胞数量显著减少(22.50±6.35,42.00±6.20,P<0.01),凋亡蛋白Bax表达减少而Bcl-2表达增加(33.00±4.57,24.65±5.26,P<0.01).结论地佐环平可能通过影响凋亡蛋白的表达,发挥保护糖尿病并发抑郁症大鼠海马神经元损伤的作用.
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MK-801通过抑制RhoA在出血性脑损伤机制的研究
目的 观察大鼠脑出血后血肿周围Rho GTP酶(RhoA)的表达变化及地佐环平(dizo-cilpine,MK-801)对其表达的影响,探讨在脑出血后脑损伤中N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)与RhoA的相关性.方法 SD雄性大鼠随机分为生理盐水组、出血组和治疗组,采用鼠尾自体血注入尾状核法建立大鼠脑出血3 d模型,治疗组用MK-801在脑出血模型前1 h腹腔注射,分别用伊文思蓝(Evans blue,EB)测血脑屏障(blood brain barrier,BBB)通透性,干-湿重法测血肿周围脑组织含水量,Western blot法测定患侧RhoA在各组的表达量.结果 MK-801治疗组较脑出血BBB通透性明显降低(P<0.05),血肿周围脑水肿明显减轻(P<0.05),RhoA表达量明显较少(P<0.05).结论 MK-801能减轻脑出血后脑水肿、血脑屏障的开放,揭示MK-801通过抑制RhoA的表达可能参与出血性脑损伤.
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地佐环平镇痛机制的实验研究
现利用SD大鼠内脏高敏模型,通过观察鞘内注射NMDA受体拮抗剂地佐环平(Dizocilpine)后内脏高敏大鼠脊髓背角N-甲基-D-天冬氨酸亚基蛋白(NMDA-2B)表达的变化,探讨地佐环平的镇痛作用及其机制.
