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Usher综合征Ⅱ型家系临床表型特征及USH2A基因突变分析
目的 对收集到的一个Usher综合征家系的临床表型特征进行分析,并选取USH2A基因进行突变检测.方法 通过填写问卷式调查表对家系进行详细的病史调查,绘制家系遗传图谱:依据详细的全身和专科检查结果对家系进行分型诊断,对家系耳聋患者进行USH2A基因突变分析.结果 该家系双耳听力下降出现在3～4岁,非渐进性,30～50岁听力学检测表现为中重度感音神经性耳聋,以高频听力损失为主,前庭功能正常.该家族耳聋患者10～13岁时出现夜盲,随年龄增长逐渐加重,视野逐渐缩窄至管状视野,伴视力下降.USH2A基因突变分析检测到9种单核苷酸多态,其中c.504A>G(T168T)、c.879T>G(L293L)、IVS15+35G>A、IVS18-8 T>G、c.4457G>A(R1486K)为已知单核苷酸多态,c.573A>G(V191V)、c.1276A>T(N426Y)、IVS19-44G>A、IVS19-66A>C为本研究首次报道.结论 本文报导的Ⅱ型Usher综合征家系具有独特的临床表型特征,对该家系USH2A基因突变分析未发现常见的2299delG突变及其他明确与疾病相关的新突变,提示Usher综合征具有高度的遗传异质性.
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Usher 综合征的分子遗传学研究进展
Usher 综合征是一较为罕见的常染色体隐性遗传性疾病,但在聋-盲患者中的比例高达50%.该综合征有高度的遗传异质性,目前已确定其致病基因的11个染色体位点,其中9个位点的基因已鉴定.本文按基因亚型的顺序,对已鉴定的基因及其编码蛋白的概况作一简要综述.
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CDH23基因复合杂合突变致Usher综合征的临床表型研究
目的 研究Usher综合征家系成员的表型特征,确定其临床分型,并筛选可疑致病基因突变.方法 本研究家系采自河南省济源市,该家系3代共9名成员(2名患者,7名非患者),详细询问病史及家族史,绘制家系图.除Ⅲ2因年龄过小无法配合,其余成员均进行相关眼科检查(包括视力、眼压、裂隙灯检查、眼底检查、眼底照相、OCT、FERG)、听力检查(包括纯音测听、声导抗、声反射)和前庭功能检查(包括冷热水实验、眼动、眼震).对所收集的临床资料进行分析,确定该家系临床分型,并筛选可疑致病基因突变.结果 该家系中2例患者(Ⅱ1、Ⅱ4)诊断为Usher综合征Ⅰ型,家系内其他成员均未表现出患病特征.USH在该家系中的遗传方式为常染色体隐性遗传,由CDH23基因的c.6253+1G＞A和c.287_288insG两个位点复合杂合突变致病.结论 通过对该家系的临床资料进行分析,可以确定该家系临床分型,并为筛选可疑致病基因突变提供依据.
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Usher综合征患者致病突变基因的研究
目的 研究1例Usher综合征患者的致病突变基因.方法 选取解放军总医院院2015年4月眼科门诊1例临床诊断Usher综合征的39岁女性患者及其家系内所有成员(包括患者及非患者)为研究对象,提取其外周静脉血DNA,建立基因组DNA标本库,针对目前已知的Usher综合征致病基因,对患者基因组DNA进行目标区域捕获高通量测序,锁定该患者致病基因,并进一步对该家系中的其他成员(包括患者及非患者)进行相关突变位点的验证,终确定该患者的致病基因突变.结果 该患者致病突变定位于10q22.1的CDH23基因,由c.6253+1G＞A和c.287_288insG两个位点组成的复合杂合突变致病.在患者家系中,与患者有血缘关系的成员均具有符合Usher综合征这一单基因遗传病规律的基因型,而与患者无血缘关系的家庭成员均无上述两处基因位点的突变.结论 运用目标区域捕获高通量测序技术,可以在Usher综合征患者中实现致病基因的突变筛查,结合其他家庭成员的基因位点验证,可明确Usher综合征患者的具体致病基因突变.
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Usher综合征的分子遗传学及治疗
Usher综合征又称遗传性视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征,主要表现为不同程度的视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)和感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss,SNHL),伴或不伴前庭功能障碍.RP以夜盲为首发症状,视野向心性缩小进展为管状视,终中心视力受损.该综合征在1858年由德国眼科学家Von Graefe[1]首先报道,1914年英国眼科学家Usher[2]首次提出该病与遗传因素有关.根据临床表现、发病时间和病变程度,该病可以分为3型:Ⅰ型为先天性双侧重度SNHL,前庭反应消失,青少年时期出现RP;Ⅱ型为中重度SNHL,前庭反应正常,RP发生较晚;Ⅲ型为进行性SNHL,前庭反应不确定,RP发生时间不确定.
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Usher综合征1家系
Usher综合征又称为遗传性视网膜色素变性耳聋综合征.主要症状为原发性视网膜色素变性、耳聋,笔者曾遇2例,现报道如下.
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纤毛束功能的分子机制:遗传性耳聋小鼠模型研究
虽然人们在多年前已了解听觉系统末梢潜在功能的基本原理,但是对耳聋的分子机制却不甚明了.近年来,学者们在遗传性耳聋小鼠模型上进行了相关研究,探讨了纤毛束、毛细胞机械传感细胞器形成和功能相关的分子基础.本综述主要描述了1型Usber综合征基因产物形成的蛋白网状结构在纤毛束发育和机械电转换门控通道组装的作用,并介绍了静纤毛的小根对纤毛束机械性能的作用,纤毛束抑制隐蔽的特性,以及耳蜗中细胞外基质和盖膜在纤毛束刺激中的多种作用.
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Usher综合征治验
男,41岁,2003年6月25日初诊.自述双眼无诱因出现夜间视物不清10余年,视物范围逐渐变窄.曾在多家医院诊治为双眼视网膜变性,用维生素治疗夜盲,视力下降等症状逐年加重.刻诊:双眼视物欠清,夜间及暗处甚之,视物范围狭窄,听力明显下降,说话口齿不利,含糊不清,腰膝酸软,体倦多梦.检查视力:右眼0.1×-5.00DS=0.3;左眼0.08×-5.00DS=0.4.
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中国人与欧美人USH2A基因突变谱不同
Usher综合征是一种常见的综合征性视网膜色素变性(RP),为常染色体隐性遗传性疾病,具有临床和遗传高度异质性.迄今已将Usher综合征的致病基因定位了12个染色体位点,确定了其中的9个致病基因.很多研究证实USH2A基因是Usher综合征的主要致病基因,USH2A基因突变还可引起单纯性RP,但国内的一些研究结果发现,中国人USH2A基因突变谱与欧美人不同.中国人RP致病的热点基因谱尚有待进一步研究.
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一个Usher综合征家系USH2A基因的突变分析
目的 探讨一个Usher综合征家系的致病基因突变.方法 对一个疑似为Usher综合征Ⅱ型家系的所有11名成员进行全面的眼科检查和听力测试,并提取外周血基因组DNA,采用PCR和直接测序对先证者进行USH2A基因的突变筛查.以正常人和患者的基因组DNA为模版,分别构建包含USH2A基因第42外显子、第42内含子及第43外显子的野生型和突变型minigene真核表达质粒.采用脂质体法将携带minigene的质粒转染Hela细胞,通过实时定量PCR检测minigene的剪切情况.结果 家系分析和临床诊断提示该家族患有常染色体隐性遗传的Usher综合征Ⅱ型.测序发现先证者的USH2A基因中存在纯合的c.8559-2A＞G突变.对其他家系成员进行测序验证发现该突变与疾病共分离.c.8559-2A＞G突变为剪切突变,可能引起第42内含子的剪切异常.Minigene结果证实该突变可导致第42内含子不能剪切,从而保留至成熟的mRNA中.结论 USH2A基因c.8559-2A＞G突变是该Usher综合征Ⅱ型家系的致病原因.该突变可以导致USH2A pre-mRNA的剪切异常.
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一个Usher综合征2型家系USH2A基因的突变分析
目的 鉴定1个Usher综合征2型家系USH2A基因的致病性突变,为其提供分子遗传学依据.方法 对1个Usher综合征家系2例患者与4名表型正常家系成员的USH2A基因的全部编码区及侧翼剪切位点进行PCR扩增,产物直接测序进行突变分析,同时选择100名无亲缘关系的正常对照进行检测.结果 家系中2例患者(先证者及其妹妹)均携带了USH2A基因第42外显子c.8272G＞T(p.E2758X)和第63外显子c.12376-12378 ACT＞TAA(p.T4126X)复合杂合性突变.而患者的父亲为c.12376-12378 ACT＞TAA杂合突变携带者,其母亲为c.8272G＞T杂合突变携带者,两名表型正常的家系成员未检测到突变.经检索HGMD数据库两个突变均为新突变,且与家系疾病表型共分离.100名无血缘关系的正常人中未发现该突变.结论 USH2A基因的c.8272G＞T(p.E2758X)和c.1237612378ACT＞TAA(p.T4126X)复合杂合性突变可能为该家系的致病原因,为该Usher综合征家系的病因诊断提供了分子遗传学依据.
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一家系兄弟同患Usher综合征
例1先证者,男,33岁.因双眼视力进行性下降伴夜盲20余年,逐渐加重2年于2007年1月20日来我院就诊.患者先天聋哑,兄弟姐妹共3人,均为足月顺产,无抽搐史,幼时无发热及注射针剂等病史.父母非近亲结婚,母亲孕期正常,无患病及用药史.其弟患类似疾病,患者另一姊妹正常(图1).智力、神经科等全身检查无异常.眼科检查:视力:右眼数指/10 cm,左眼数指/20 cm,光定位右眼下方不准.
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Usher综合征基因及其蛋白研究
Usher综合征(USH)是一种以耳聋和视网膜色素变性为特征的常染色体隐性遗传病.根据听力和前庭功能受累情况,可分为USH1、USH2、USH3等3种临床亚型.该病具有高度遗传异质性,认识其基因突变,将有利于对该群体进行正确的产前检查、诊断以及早期干预甚至基因治疗.目前已发现USH1致病基因USH1B、USH1C、USH1D基因CDH23、USH1F基因PCDH15、USH1G基因SANS、USH1E、USH1H、USH1J、USH1K,USH2致病基因USH2A、USH2C、USH2D以及USH3致病基因CLRN1共13个染色体位点,并已鉴定出其中10个位点.但基因突变位点与USH临床表现之间的对应关系、基因突变后相关蛋白结构与功能变化如何引发相应的临床症状等更多机制问题有待进一步深人研究.
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两个Usher综合征家系的临床表型分析及致病基因位点的初步定位
目的:分析2个Usher综合征家系USH-001,USH-002的临床表型特征及遗传学特点,对已知致病基因位点进行筛查,确定可能的候选基因.方法:分析USH-001,USH-002家系患者的临床表型特征、系谱特征,利用连锁分析的原理和方法,对12个已知致病基因位点周围的微卫星标记进行扫描,筛选可能的致病基因位点.结果:USH-001,USH-002家系中的患者在10～13岁出现夜盲症状,随年龄增长夜盲逐渐加重,并出现视野逐渐缩窄至管状视野,中心视力下降不明显,眼底周边见骨细胞样色素沉着;患者在儿童期出现双耳听力下降,为非渐进性、中-重度感音神经性耳聋,以高频听力损失为主,前庭功能正常.表型未出现连续遗传的现象.USH-001家系中所有患者的D11S902,D17S785微卫星标记的Allele值完全一致,USH-002家系所有患者的微卫星标记D1S425,D9S1776的Allele值完全一致.结论:USH-001,USH-002家系临床表现符合USH2型,为常染色体隐性遗传家系.USH1C,USH1G可能为USH-001家系的致病基因;USH2A,USH2D可能为USH-002家系的致病基因.
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Usher综合征一家系的致病基因分析
目的:对一Usher综合征家系的临床特征进行分析,探索该家系的致病基因.方法:收集于我院就诊的一视网膜色素变性家系,详细询问患者病史并进行临床检查,诊断为Usher综合征,抽取家系成员静脉血4mL,提取全基因组DNA,对先证者进行靶向捕获高通量测序获得突变位点,对于筛选出的可疑突变扩展至家系全体成员进行Sanger测序验证,同时在100名正常对照者中验证.结果:患者除视网膜色素变性表现外,还存在轻至中度感音神经性耳聋,测序结果发现家系患者USH2 A基因复合杂合突变c.23102311insA(p.E771Rfs*8)和c.8559-2A>G(IVS42),而在与患者有直系血缘关系的亲属中发现仅存在其中1个突变,其他家属成员和正常人中未发现该两种突变.结论:USH2A基因为该家系的致病基因,c.8559-2A>G(IVS42)突变为已报道的热点突变,而c.23102311insA(p.E771Rfs*8)突变则为首次报道,本研究扩展了USH2 A基因导致Usher综合征的突变谱.
