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利莫那班合成路线图解
利莫那班(rimonabant,1),化学名为5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐,是法国Sanofi-Aventis公司研发的首个用于肥胖症治疗的大麻素1型受体(CB1)拮抗剂,2006年7月首次在英国上市,商品名Acomplia.
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利莫那班减肥作用及机制研究进展
大麻素受体1(CB1)广泛分布于中枢神经系统和外周组织器官,激活后具有促进食欲作用.利莫那班是高效的选择性CB1受体拮抗剂,不仅能明显减低食欲、减轻体重,而且能有效改善肥胖症伴发的高血糖、胰岛素抵抗和脂代谢紊乱.利莫那班发挥作用的机制,一是通过作用于中枢神经系统CB1受体抑制食欲、减少摄食,二是作用于外周组织的CB1受体调节体内能量代谢,从而减轻体重.
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减肥类保健食品中添加违禁药物的研究现状
随着人民生活水平的提高,肥胖已成为社会性问题,肥胖既是一种独立的疾病,又是Ⅱ型糖尿病、心血管病、高血压、中风和多种癌症的危险因素,被世界卫生组织列为导致疾病发生的十大危险因素之一.因此,减肥逐渐成为人们生活中不可缺少的部分,减肥保健品也成为热销保健品的重要品类.
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CB1拮抗剂利莫那班联合CB2激动剂JWH133对脑缺血再灌注病理损伤保护作用的研究
目的 探讨大麻系统(ECS)药物CB1拮抗剂利莫那班联合CB2激动剂JWH133预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用机制.方法 将健康成年雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、JWH133组和LHGY组(利莫那班+JWH133).造模前1h用二甲基亚砜(DMSO)溶解药物,预处理腹腔注射给药;其他两组注射等体积生理盐水,改良ZEA-LONGA线栓法建立大鼠右脑中动脉缺血再灌注模型.采用Longa评分法进行神经功能评分,TTC染色测量脑梗死体积,测定缺血侧脑组织及周围血清中和白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-10(IL-10)含量,比色法检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性的表达.结果 模型组、WH133组和LHGY组均出现不同程度的神经行为功能异常,两组神经行为功能恢复明显好于其他两组(P＜0.05),LHGY组表现略优于WH133组(P＞0.05).其中,脑切片TTC染色显示WH133组和LHGY组均较模型组白色梗死灶缩小(P＜0.05),后者梗死面积程度小于前者(P＞0.05).模型组大鼠脑组织及血清中IL-6含量比假手术组合量有较显著的升高,IL-10则相反;而JWH133组和LHGY组治疗后两种炎性因子呈现不同程度的反相变化(P＜0.05).与假手术组相比,模型组脑组织中iNOS活性明显升高;JWH133组和LHGY组脑组织中iNOS活力均明显降低(P＜0.05).结论 JWH133组和LHGY组预处理后通过抑制脑缺血再灌注损伤过程中的炎性反应而发挥神经保护作用,其机制可能与调节IL-6、IL-10和iNOS等因子水平有关.而CB1拮抗剂利莫那班联合CB2激动剂JWH133给药方案产生一定程度的叠加效果,这也提示ECS对脑缺血再灌注损伤产生神经保护作用机制尚待进一步探讨.
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CB1R类减肥药物研发受挫
今年10月,欧洲医药管理局(EMEA)建议暂停赛诺菲一安万特公司的减肥药利莫那班(rimonabant,Acomplia)的销售.该药在欧洲获得上市批准已经2年了,但至今仍未获得美国的上市批准,原因是FDA认为利莫那班弊大于利,使用利莫那班的患者会出现严重的精神异常.
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基于PPARs信号通路探索CB1对脂质代谢的调节作用
目的 研究CB1对PPARs信号通路在高脂饮食诱导肥胖小鼠脂质代谢的调节作用.方法 构建小鼠肥胖模型,观察给予CB1抑制剂利莫那班后小鼠体重、肝脏重量及血清生化指标的变化,并检测CB1、PPARα、PPAR β和PPARγ基因在各组织mRNA水平的表达情况.结果 利莫那班降低了小鼠的体重和肝脏重量(P＜ 0.05);改善了血清生化指标(P＜0.05);各组织中CB1基因mRNA水平的表达降低(P＜ 0.05);PPARα、PPARγ基因在皮下脂肪、内脏脂肪、肝脏组织mRNA水平的表达显著增高(P＜ 0.05);PPAR 3基因在各组织mRNA水平表达情况差异无统计学意义.结论 CB1通过作用于PPARα、PPARγ调节脂质代谢,为临床上脂质代谢紊乱的治疗提供了另一个可靠的理论依据.
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利莫那班对血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大的抑制作用及其机制研究
目的:研究利莫那班对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导心肌细胞肥大的抑制作用及其机制.方法:取大鼠心肌细胞接种于6孔板中,密度调整为2×105L-1,分为空白对照组、模型组、阳性对照组(氯沙坦10 μmol/L)和利莫那班低、中、高浓度组(0.1、1.0、5.0 μmol/L),后5组加入0.1 μmol/L AngⅡ建立心肌肥大细胞模型,然后分别加入相应浓度的药物,培养24 h后,观察并测量每一个视野内球形细胞的直径和细胞数量,检测心肌细胞中Ca2+浓度、一氧化氮(NO)含量、一氧化氮合酶(NOS)活性和Ⅰ型大麻受体(CB1)蛋白表达情况.结果:各组心肌细胞数量差异无统计学意义(P＞0.05).与空白对照组比较,模型组心肌细胞直径明显增大,心肌细胞中Ca2+浓度和CB1蛋白表达水平均明显增加,NO含量和NOS活性明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).与模型组比较,阳性对照组和利莫那班低、中、高浓度组心肌细胞直径明显缩小,心肌细胞中Ca2+浓度和CB1蛋白表达水平均明显降低, NO含量和NOS活性明显增加,差异均有统计学意义(P＜0.05),且利莫那班组作用呈浓度依赖性.结论:利莫那班可抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,其作用机制可能与降低Ca2+浓度、下调CB1蛋白表达有关.
