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新型减肥药利莫那班的研究进展
利莫那班是一种大麻素1型受体(CBl)拮抗剂,能明显降低食欲、减轻体重,近年来常用于治疗肥胖症.本文简要介绍了利莫那班的物理化学性质、合成、减肥作用机制以及不良反应,详细阐述了利莫那班检测技术的研究进展.
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羟基柠檬酸功能食品液相色谱检测分析
本文主要研究羟基柠檬酸的食品液相色谱检测效果。方法：取实物样品进行超声提取，并进行利莫那班和西布曲明检测，完成色谱分析，并实现在不同结构环境下的执行检测。结果：对于检测信息的数据分析结构，在进行不同范围内线的信息结构检测中，不同的回收结果所表达出来的效益各不相同，从基本的检测信息层次进行成分分析，其范围的内线结构关系等，也存在较好的良好性结构。结论：应用色谱检测方法，能够更简单、快捷地完成食品内添加剂的精确判定，而基本的检测结果对后续的功能检测等，也都能提供相应的功能检测依据，其效果显著，具有应用价值。
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内源性大麻素系统在慢性间歇低氧大鼠心肌肥厚病理过程中的作用
目的：探讨内源性大麻素系统在慢性间歇低氧大鼠心肌肥厚中作用及使用内源性大麻素受体拮抗剂利莫那班后对其的影响。
方法：48只雄性Wistar大鼠，根据实验设计在实验4、6周时随机分组，即正常对照4周组、6周组，低氧4周组、6周组，低氧+利莫那班即拮抗低氧4周组、6周组，共6组，随机取8只大鼠，处死后测左心室质量指数（LVMI），光学显微镜下观察心肌细胞形态变化，免疫组化测钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）、心肌营养素-1（CT-1）表达。
结果：低氧4周组、6周组分别与正常对照4周组、6周组相比，LVMI、光镜下心肌细胞肥厚及免疫组化下CaMKII、CT-1均明显升高，组间比较差异均有统计学意义（P<0.001）；与正常对照组、低氧组比较，低氧拮抗组上述各项明显高于正常对照组但低于低氧组，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.001）。
结论：慢性间歇低氧通过导致内源性大麻素系统紊乱诱发心肌肥厚，使用其拮抗剂利莫那班干预后可有效减轻上述病理过程的发生。 -
大麻Ⅰ型受体抑制剂研究进展
临床试验表明,大麻Ⅰ型受体(CB1)抑制剂利莫那班(rimonabant)在治疗肥胖和戒烟方面具有良好效果[1],CB1受体抑制剂还具有治疗药物成瘾、认知和记忆紊乱、神经错乱等疾病的潜力.CB1受体抑制剂与诸多疾病的相关性大大推进了新的CB1受体抑制剂的发展.本文主要对各种CB1受体抑制剂的结构及活性研究的新进展进行综述.
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新型Ⅰ型大麻素受体拮抗剂LMJ07的体外生物活性
目的 LMJ07为靶向大麻素Ⅰ型受体(CB1R)设计合成的选择性拮抗剂,本文从分子水平受体结合、细胞水平CB1R受体内在化、CB1R诱导的细胞骨架和信号分子的变化等方面对其CB1R拮抗活性进行了评价.方法 以已知的CB1R选择性拮抗剂利莫那班(SR141716A)为对照,采用放射性配体竞争结合和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)示踪大麻素受体(CBR)内在化的高内涵分析实验分析了LMJ07对2种CBR亚型(CB1R和CB2R)的结合及G蛋白不依赖的受体激活的拮抗活性及选择性;分别采用CELLKEY无标记检测系统和均相时间分辨荧光(HTRF)测定了LMJ07对CBR激活诱导的CHO-CB1细胞骨架和胞内环腺苷酸(cAMP)含量的影响;后采用连续荧光检测技术使用表达CB1R的原代海马细胞检测LMJ07对胞内Ca2的影响.结果 LMJ07高亲和、高选择地与CB1R结合,选择性地拮抗CB1R的激活导致的受体内吞,且选择性和拮抗活性与利莫那班相当;在CHO-CB1R细胞上,LMJ07(0.01 ～10μmol/L)剂量依赖地逆转CBR激动剂Win55212-2诱导的细胞骨架变化相关的细胞电阻改变、剂量依赖地逆转Win55212-2降低胞内cAMP含量效应;在原代培养的海马细胞上,LMJ07(10 nmol/L～1 μmol/L)可拮抗Win55212-2诱导的胞内Ca2增加效应.在上述实验中,LMJ07拮抗CB1R通路的信号分子和功能的活性与利莫那班相当.结论 LMJ07是一个与利莫那班活性相当的新结构类型CB1R选择性拮抗剂.
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盐酸利莫那班的合成工艺研究
目的:确定并优化减肥药盐酸利莫那班的合成工艺.方法:对氯苯丙酮经硅烷化成烯醇硅醚,与草酸单酰氯单乙酯缩合得α,γ-二酮酸酯,成腙、环合、水解、酰胺化并成盐得盐酸利莫那班.结果:目标产物化学结构经MS,1HNMR及元素分析确证,总产率达34.2%.结论:本方法反应条件温和,操作简便,产率较高,适用于工业化生产.
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利莫那班临床前毒理学研究进展
利莫那班(rimonabant)为首个大麻素Ⅰ型受体(CB1)抑制剂类减肥药,有很好的减肥效果.但近期的研究表明利莫那班可增加抑郁、焦虑、自杀等严重精神不良反应的发生率.文中扼要综述了利莫那班在次要药效学和安全性药理学、一般毒性、毒性靶器官系统、遗传毒性、致癌性和生殖毒性以及刺激性、依赖性等方面的临床前毒理学特征,以促进具有更高安全性的大麻素Ⅰ型受体拮抗剂的开发.
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利莫那班的药理学研究进展
内源性类大麻素样物质及其受体即内源性类大麻素系统(ECS)参与生物体的能量内平衡,糖类、脂肪代谢及体重控制;而利莫那班(rimonabant)为首个大麻素Ⅰ型受体拮抗剂类强效减肥药,通过ECS发挥其减肥作用.文中扼要综述了利莫那班作用靶标大麻素受体及内源性类大麻素系统的生理作用,利莫那班的临床前药效学研究、药理作用机制、药动学和代谢以及毒性与药理作用的相互关系,并简要介绍了第二代Ⅰ型大麻素受体拮抗剂它拉那班(taranabant)的药理、药效学研究概况,以期促进安全、高效的大麻素Ⅰ型受体拮抗剂的开发.
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大麻受体1阻滞剂的构效关系研究进展
大麻受体1(CB1-R)属于G-蛋白耦联受体超家族成员,主要分布于中枢神经系统.选择性的CB1受体阻滞剂通过作用该受体,具有治疗肥胖、酒精依赖、尼古丁成瘾、认知障碍以及胃肠道系统疾病等作用.目前,已发现有许多二芳基吡唑类和基于此类化合物衍生出来的多种类型化合物表现出较高的选择性和较好的阻断活性.现综述该类药物的作用机制、结构修饰和构效关系.
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选择性1型大麻素受体阻滞剂利莫那班
利莫那班是选择性大麻素受体1(CBR1)阻滞剂,在对肥胖、戒烟以及代谢综合征治疗中具有良好作用,是惟一用于临床控制食欲和降低体重的内源性大麻素受体阻滞剂.现对其药理作用以及临床评价做一综述.
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利莫那班对糖尿病大鼠花生四烯酸乙醇胺及糖代谢的影响
目的：探讨大麻素受体拮抗剂利莫那班对糖尿病大鼠花生四烯酸乙醇胺（ AEA）及糖代谢的影响。方法40只SPF级雄性大鼠，采用随机数字表法分为实验组和对照组，各20只。两组大鼠高糖高脂饮食＋腹腔注射链脲霉素（STZ）（50 mg／kg）制造糖尿病大鼠模型。实验组予以利莫那班（10 mg／kg），对照组予以0．9％NaCl注射液，继续高糖高脂饮食3周。检测大鼠实验开始前、3周末、6周末血清AEA、胰岛素、血糖及糖化水平。结果实验组3周末、6周末血清 AEA水平较实验前先升高，后降低，对照组 AEA 水平逐渐升高[实验组：（0．69±0．12） mg／L、（0．32±0．05） mg／L 比（0．43±0．06） mg／L；对照组：（0．72±0．17） mg／L、（0．73±0．23） mg／L比（0．45±0．08） mg／L]。两组在组间、时点间比较差异有统计学意义（ P ＜0．05），两组在组间?时点间交互效应比较差异无统计学意义（ P ＞0．05）。实验组3周末、6周末血糖、糖化血红蛋白水平较实验前先升高，后降低[（16．2±3．6） mmol／L，（11．0±2．7） mmol／L比（6．8±1．0） mmol／L；（12．7±2．7）％，（7．8±2．6）％比（5．6±1．2）％]，对照组3周末、6周末血糖、糖化血红蛋白水平较实验前逐渐升高[（16．8±2．7） mmol／L，（17．0±3．3） mmol／L比（6．7±0．9） mmol／L；（14．0±2．2）％，（15．0±2．8）％比（5．6±1．3）％]。实验组3周末、6周末胰岛素水平较实验前先降低后升高[（6．7±1．9） U／L，（9．4±1．3） U／L比（20．4±4．7） U／L]，对照组逐渐降低[（6．0±1．2） U／L，（5．7±1．2） U／L比（21．3±4．2） U／L]，两组血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平在组间、时点间比较差异有统计学意义（ P＜0．05），两组在组间?时点间交互效应比较差异无统计学意义（ P ＞0．05）。结论大麻素受体拮抗剂利莫那班能够降低大鼠体内AEA水平，同时具有降低血糖、改善胰岛素抵抗的作用。
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内源性大麻素样系统与肥胖
内源性大麻素样系统主要由内源性大麻素及其受体组成,后者分为CB1受体和CB2受体两种,激活后可引起摄食增加.与正常小鼠相比,CB1受体(-/-)小鼠的体重和脂肪明显减少,即使在致肥胖饮食条件下也不会发生肥胖或胰岛素抵抗.研究证实,CB1受体拮抗剂可通过中枢和外周两种机制抑制摄食并改善代谢;其中,利莫那班已进入Ⅲ期临床试验,可有效抑制食欲、减轻体重,并且尚未发现明显的副作用.
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利莫那班——从阻断大麻素受体到控制心血管代谢危险因素
目前,心血管疾病(CVD)已经成为严重威胁人类健康的全球问题."心血管代谢风险"在国际上是个新概念.如果患者具有2项或以上的心血管代谢危险因素,其发展成为2型糖尿病和CVD的可能性就会增加.
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利莫那班对颅脑外伤模型大鼠癫痫易感性的影响
目的:观察利莫那班在大鼠颅脑外伤后不同时期对癫痫易感性的影响,探讨利莫那班能否干预外伤后癫痫的发生.方法:105只大鼠分为模型处理组(45只)、模型组(45只)和空白对照组(15只).模型处理组和模型组大鼠通过外侧液压打击法制备颅脑外伤模型,并在打击后2 min分别腹腔注射利莫那班和生理盐水.上述2组大鼠继续均分为3个不同时间点(每个时间点15只),分别在液压打击后24 h、1周和6周时腹腔注射戊四唑,空白对照组大鼠直接腹腔注射戊四唑.观察各组大鼠癫痫发生的潜伏期和出现全身强直阵挛性癫痫(GTCS)大鼠的数量.结果:液压打击后6周时,模型组大鼠癫痫发生的潜伏期较打击后24 h时和1周时缩短(F=12.93,P=0.023;F=11.80,P=0.016);模型处理组大鼠癫痫发生的潜伏期在打击后24 h时较液压打击后1周时和6周时缩短(F=22.51,P=0.001;F=11.69,P=0.024).空白对照组大鼠癫痫发生的潜伏期较模型组6周时(F=14.74,P=0.03)和模型处理组24 h时(F=18.33,P=0.007)延长;打击后24 h时,模型组大鼠癫痫发生的潜伏期较模型处理组延长(t=2.97,P=0.009);打击后6周时,模型组大鼠癫痫发生的潜伏期较模型处理组缩短(t=2.31,P=0.033).在打击后6周时模型处理组发生GTCS大鼠的数量较模型组减少(x2 =6.67,P=0.033).结论:利莫那班在脑外伤后急性期时可增加癫痫易感性,而在慢性期时其可降低癫痫易感性.
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针药结合治疗单纯性肥胖病的思考
肥胖病已成为威胁全球人类健康的疾病之一.肥胖病及相应并发症的复杂性更加剧了对其治疗的困难性.单纯的治疗手段如药物,针灸、手术、运动及生活方式干预等已无法控制其蔓延恶化.因而,从综合施治的思路入手,利用针灸与药物减肥在疗效特点与作用机制方面的协同性,提出针药结合治疗单纯性肥胖病的可能性,有利于提高减肥的临床疗效,减轻药物副作用,综合防治肥胖病及其引发的严重并发症.
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中枢类大麻受体拮抗剂利莫那班对2型糖尿病周围神经病变疗效的实验分析
目的 观察利莫那班对大鼠糖尿病周围神经痛变的疗效,探讨其作用机制.方法 采用链尿佐菌素(STZ)腹腔注射诱导形成糖尿病周围神经病变(DPN)模型,随机分为模型对照组、利莫那班小剂量组、利莫那班大剂量组、正常对照组.糖尿病大鼠造模成功后予利莫那班干预,开始给药24周后将模型组和正常组比较痛阈、坐骨神经传导速度.用酶联免疫吸附测定法(ELISA法)分别洲定各组大鼠血清、脊髓及坐骨神经内IL-Iβ、TNF-α的浓度.结果 利莫邢班对DNP大鼠痛阈、坐骨神经传导速度(NCV)有明显改善(P＜0.05).与对照组比较.DPN模型组大鼠的lL-Iβ、TNF-α的含量显著增高(P＜0.05),利莫那班治疗24周后.与DPN模型组比较IL-lβ、TNF-α的含量显著降低(P＜0.05).结论 利莫那班对糖尿病周围神经病变有良好的疗效,可能是通过调节自身免疫功能机制发挥作用.
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外周内源性大麻素系统在快眼动睡眠剥夺所致大鼠内脏感觉降低中的作用
背景:内脏感觉过敏是功能性胃肠病的重要病理生理机制之一,快眼动(REM)睡眠剥夺可降低大鼠内脏感觉,但具体机制尚不明.目的:研究外周内源性大麻素系统在REM睡眠剥夺所致大鼠内脏感觉降低中的作用.方法:24只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为实验对照组、睡眠剥夺组和利莫那班干预组.采用花瓶技术制作REM睡眠剥夺大鼠模型.睡眠剥夺48 h后行结直肠扩张(CRD),记录腹壁肌电图,以反映内脏感觉功能的变化.采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白质印迹法分别测定大鼠肠道组织中1型大麻素(CB1)受体、脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂酶(MAGL)mRNA和蛋白表达.结果:予不同扩张压力(40、60和80 mm Hg)后,睡眠剥夺组大鼠腹外斜肌放电次数显著低于实验对照组(P<0.05);利莫那班干预组放电次数显著高于睡眠剥夺组(P<0.05),但与实验对照组无明显差异.与实验对照组相比,睡眠剥夺组大鼠肠道CB1受体mRNA表达上调(P<0.05),结肠FAAH和MAGL mRNA和蛋白表达显著下调(P<0.05).结论:REM睡眠剥夺降低大鼠内脏感觉的作用与外周内源性大麻素代谢降低有关.
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N-氨基哌啶盐酸盐的制备
N-氨基哌啶盐酸盐(1)是合成选择性大麻素(CB1)受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的中间体[1,2],其合成主要有四氢吡喃-联氨盐酸盐路线[3]和哌啶亚硝化-还原路线[4].前者反应选择性较差,后者要用价昂的氢化铝锂.
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盐酸利莫那班的合成
对氯苯丙酮经硅烷化制得烯醇硅醚,与草酰氯单乙酯缩合得到α,γ-二酮酸酯,再经成腙、环合、水解、酰胺化和成盐等反应制得盐酸利莫那班,总收率约46%.
关键词： 利莫那班 大麻素受体-1选择性阻断剂 减肥药 合成 -
4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的合成
对氯苯丙酮经烯胺化得4-[(Z)-1-(4-氯苯基)丙烯基]吗啉,再与草酰氯单乙酯缩合得利莫那班合成中间体4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯,纯度91%,粗收率66%.
