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人胰高血糖素样肽-1类似物:利拉鲁肽
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,具有促进胰岛素释放、延缓胃排空、减低体重和降低食欲等生理作用.然而,大然的GLP-1很不稳定.可被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,半衰期仅为1～2 min.若采用天然GLP-1来降低血糖,需持续静脉输注或持续皮下注射,临床可行性较差.面对这种情况,人们不断探索,研发具有长效作用的人GLP-1类似物.本文着重论述此类药物的代表药物利托鲁肽(liraglutide).它的分子结构独特,通过和白蛋白结合,既保留了天然GLP-1的功效义延长了作用时间,可每日一次注射.临床应用中,它能安全、有效的控制糖代谢,改善胰岛β细胞功能,降低体重和收缩压.正是这种治疗的多效性,给2型糖尿病患者的治疗带来了新希单.
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胰高血糖素样肽-1与骨骼肌葡萄糖代谢
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌及降糖作用.其促进胰岛素释放,抑制胰高血糖素产生,从而调节血糖.骨骼肌作为重要的维持糖代谢平衡的胰岛素靶器官,存在丰富的GLP-1受体.GLP-1通过作用于受体可增强葡萄糖转运及促进糖原合成.
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GLP-1受体激动剂在肥胖相关性肾病中的作用机制
肥胖相关性肾病(ORG)是一种由于肥胖及代谢综合征引起的胰岛素抵抗和慢性炎性反应而终导致的肾脏损害.其发生机制比较复杂,可能与肾小球血流动力异常、炎性反应、氧化应激以及胰岛素抵抗等有关.近年来研究提示,胰高血糖素样肽-1受体激动剂对ORG有一定的保护作用.
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艾塞那肽的作用机制及临床疗效
作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的受体激动剂,艾塞那肽具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、延缓胃排空、降低食欲及食物摄人等作用.临床研究显示,艾塞那肽可显著降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白( Hb) A1c、空腹血糖、餐后血糖水平并减轻患者体重,且对2型糖尿病心血管并发症有益.基于其独特的降糖模式,艾塞那肽已成为2型糖尿病治疗的新靶点.
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肠促胰素与骨质疏松
正常人体骨量的维持依赖于成骨细胞新骨生成与破骨细胞骨吸收的骨重建过程.凡是能增加骨吸收、减少骨生成的因素均能使骨密度降低,进而发生骨质疏松.肠促胰素主要由胰高血糖素样肽(GLP)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)组成.新研究发现,GIP及GLP-1均能抑制骨吸收过程,同时促进骨的生成,而目前的研究显示,GLP-2仅对骨吸收有抑制作用.
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GLP-1的神经保护作用
流行病学研究表明,2型糖尿病和神经变性疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病及缺血性脑血管病存在紧密联系.这些疾病都存在共同的病理生理学特征,包括氧化应激、胰岛素抵抗、异常蛋白的处理、认知功能的减退,目前尚无有效的治疗方案干预上述疾病.近年来,以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为基础的降糖药物备受关注.体内和体外研究表明,激活GLP-1受体可以促进神经细胞的增殖、分化和突起的生长、提高突触的可塑性和记忆的生成、调节神经细胞钙稳态,对于改善记忆功能障碍、神经运动障碍、缺血性脑血管损伤、氧化应激及视网膜退化等神经病变发挥重要作用.
关键词： 胰高血糖素样肽-1 胰高血糖素样肽-1受体 阿尔茨海默病 帕金森病 2型糖尿病 -
胰高血糖素样肽-1诱导干细胞定向分化
近研究显示,胰高血糖素样肽(GLP)-1与 干细胞的定向分化功能有重要关系.其可明显提高干细胞向胰岛素分泌细胞的阳性诱导率,并增加诱导细胞对高糖刺激的反应性.推测这是由于GLP-1促进与胰腺功能和发育成熟相关的多种转录因子的高表达,增强G蛋白耦联受体(GPCRs)信号转导通路,激活G蛋白信号调节子(Rgs) 16、Rgs8重新表达有关.体外利用GLP-1使干细胞定向分化为可分泌胰岛素的功能细胞,然后再进行自体移植,成为干细胞治疗糖尿病的一种新途径.
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胰高血糖素样肽-1与肾素-血管紧张素系统的交互作用
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道L细胞分泌的一种肠促胰素.近年来研究发现,GLP-1能够作用于cAMP/蛋白激酶A、细胞外信号调节激酶和c-Jun氨基末端激酶等多种信号通路,改善肾素-血管紧张素系统(RAS)激活对肾脏、肺脏、心血管等组织器官的损伤.同时抑制RAS也能上调GLP-1及其受体的表达,GLP-1与RAS拮抗剂之间也存在着协同作用.
关键词： 胰高血糖素样肽-1 肾素-血管紧张素系统 血管紧张素Ⅱ -
肥胖状态下L细胞功能状态及调控机制
肥胖是2型糖尿病的高危因素.多项研究表明非2型糖尿病肥胖者即出现L细胞功能紊乱,表现为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及肽YY( PYY)水平下降.然而肥胖状态下L细胞功能紊乱的发生机制并不明确,血浆游离脂肪酸( FFAs)浓度及组分异常、瘦素抵抗、白细胞介素-6(IL-6)水平升高以及肠道菌群结构异常以各自不同的方式影响L细胞功能.探索肥胖状态下L细胞功能紊乱的发生机制,有助于寻找新的治疗靶点,控制肥胖向2型糖尿病发展.
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GLP-1受体激动剂的胰岛素增敏效应
2型糖尿病的发病机制主要涉及胰岛素抵抗张胰岛素分泌缺乏.研究表明,胰高血糖素样肽-1受体激动剂在有效改善胰岛β细胞功能,促进胰岛素分泌的同时,还能够作用于细胞信号转导,促进脂肪细胞分化和葡萄糖摄取,并通过减轻相关炎性反应因子表达,降低体重等,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性.
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GLP-1缓解非酒精性脂肪性肝病相关信号通路的研究进展
既往研究表明,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可改善肝脏脂肪变性,特别是在2型糖尿病患者中.研究GLP-1是否作用于肝细胞并影响非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展已成为防治NAFLD的研究热点.近年的研究发现,人肝细胞上有GLP-1受体(GLP-1R)的表达,提示GLP-1可直接作用于GLP-1R,并通过cAMP-蛋白激酶A-AMP活化蛋白激酶/沉默信息调节因子1、胰岛素受体底物1-磷酸肌醇依赖性酶1-蛋白激酶C/蛋白激酶B、Janus激酶-信号转导与转录激活因子、内质网转膜蛋白激酶1 α-c-Jun氨基末端激酶等信号通路调节脂代谢相关基因的表达,改善肝脏脂肪代谢.
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GLP-1对血管重构中血管平滑肌细胞的影响
血管重构中血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转换和过度增殖是导致其发生和发展的重要环节.大量研究发现,胰高血糖素样肽(GLP)-1可通过调控血糖、抑制内膜增生、调控线粒体动力学等方式参与调节VSMC的功能,改善动脉粥样硬化,防治血管再狭窄,其在血管重构中发挥的调节作用受到广泛关注.
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胰高血糖素在1型糖尿病治疗中的研究进展
葡萄糖在体内的平衡依赖于胰岛α细胞分泌的胰高血糖素以及β细胞分泌的胰岛素的精确调节.胰高血糖素在1型糖尿病患者中分泌异常,提示其在1型糖尿病的发生、发展中起重要的辅助作用.作为升糖激素,胰高血糖素用于治疗1型糖尿病患者的低血糖.此外,阻断胰高血糖素受体或抑制α细胞分泌胰高血糖素并以胰高血糖素为靶点研制临床药物已成为1型糖尿病治疗的热点.胰岛素联合胰高血糖素的“双激素治疗”成为治疗1型糖尿病的新方向.
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胰高血糖素样肽-1类药物与胰腺安全性
近年来,胰高血糖素样肽-1类降糖药物的胰腺安全性引起了广泛关注,主要是因为其可能促进急性胰腺炎的发生,诱发与慢性胰腺炎相关的组织学改变,远期还可能诱发胰腺癌.流行病学研究和基础研究中存在一些相互矛盾的研究数据,其中的一些研究问题不容被忽视.因此,对现有的研究资料进行回顾和分析可为后续研究的开展和问题的阐明奠定基础.
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由肠道讲起——从胃肠激素到联合治疗
胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)等许多胃肠道激素通过影响胰岛素分泌、肝糖代谢和食物摄入调节糖代谢.GLP与GIP的联合、GLP与胰高血糖素的联合提供了治疗糖尿病和肥胖的新途径,而在一个分子中整合3个内源性激素开辟了治疗新理念.
关键词： 糖尿病 肠道激素 胰高血糖素样肽-1 匍萄糖依赖性促胰岛索释放肽 -
抗2型糖尿病药物研究进展
糖尿病是一种慢性代谢疾病,主要表现为高血糖和微血管并发症.糖尿病患者中有90％～95％为2型糖尿病.近年来2型糖尿病的药物研究重心逐渐从传统致病机制的研究转移到新作用靶点、新致病机制的研究.以国内外相关文献为基础,按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物.预测钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂将成为未来抗2型糖尿病药物的研发热点,为抗2型糖尿病的药物研究指明了新的方向.
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治疗2型糖尿病的新药——维格列汀
2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病.维格列汀是一种二肽基肽酶(DPP -Ⅳ)抑制剂,通过增强胰高血糖素样肽(GLP -1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用.作为一种新型的口服降糖药,维格列汀单用或与其他降糖药联合应用控制血糖疗效好、不良反应低、安全且耐受性好.现就其临床药理作用及与其他口服降糖药的联合用药做一综述.
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胰高血糖素样肽-1及其类似物的心血管保护作用研究进展
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种主要由肠L细胞分泌的肠促胰素,在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用,能够通过多种途径降低血糖,胰高血糖素样肽-1及其类似物已用于2型糖尿病治疗.研究发现GLP-1不仅具有降糖作用,还可以通过减轻体重、改善血脂等心血管危险因素和针对心脏及血管的直接作用起到心血管保护效应.目前GLP-1对心血管的保护效应愈来愈受到关注,本文就近年来有关GLP-1及其类似物的心血管保护作用及机制的研究进展做一综述.
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胰高血糖素样肽1类似物的研究进展
主要介绍了胰高血糖素样肽-1(Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1)类似物的研究进展以及临床应用情况,并指出了今后发展方向.
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利拉鲁肽对同型半胱氨酸诱导人脐静脉内皮细胞氧化损伤的保护作用
[目的]观察利拉鲁肽对同型半胱氨酸(homocysteine,Hey)所诱导的内皮细胞氧化损伤的保护作用,并探讨其可能机制.[方法]体外分离和培养人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs),利拉鲁肽预处理1h后,加入Hcy、利拉鲁肽和(或)exendin(9-39)共同孵育48 h.检测细胞上清中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出量、黄嘌呤氧化酶法检测细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、硝酸还原酶法检测一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)浓度、化学荧光法检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、ELISA法检测细胞上清中caspase-3活性、RT-PCR技术检测NF-κB基因表达.[结果]利拉鲁肽可以改善同型半胱氨酸对人脐静脉内皮细胞的毒性作用,减少LDH漏出和ROS生成,提高细胞SOD活性,增加NO分泌,降低细胞内NF-κB mRNA的表达,降低细胞上清液中caspase-3的表达.胰高血糖素样肽-1 (glucagon like peptide-1,GLP-1)受体阻断剂exendin (9-39)可以抑制利拉鲁肽的上述作用.[结论]利拉鲁肽对同型半胱氨酸所致的内皮细胞损伤具有保护作用,其机制可能是通过减轻细胞氧化应激损伤,降低NF-κB mRNA、caspase-3表达相关.
