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胰高血糖素样肽2与骨质疏松症的治疗
胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide 2, GLP-2)是一种多肽类胃肠道生长因子,具有多种生理效应.作为外源性药物,GLP-2可用于治疗骨质疏松症.临床试验结果显示,GLP-2可降低骨吸收,且具有剂量依赖性,但对骨形成没有作用,完整的胃肠道是其发挥作用的必要条件.本文回顾了近年来关于GLP-2的合成、分泌、代谢、GLP-2受体及其介导的信号转导通路的研究进展,以及其用药的安全性和耐受性等问题.
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胰高血糖素样肽2对胃肠道作用的研究进展
胃肠道是消化吸收营养物质的主要场所,各种应激损伤对机体胃肠道正常黏膜组织结构造成破坏,从而降低胃肠道对营养物质的消化和吸收.多肽类生长因子参与肠上皮生长调控,并对肠黏膜损伤后的再生修复有促进作用,但其作用缺乏特异性.常会引起机体的不良反应.胰高血糖素样肽2(GLP-2)有明显促进肠道对营养物质的吸收作用,且具有特异性.GLP-2通过与其受体结合而实现其生物学作用,但作用机制目前尚不十分清楚.GLP-2通过直接促进肠上皮细胞的增殖、抑制其凋亡,或通过分布于肠内其他部位的GLP-2R间接促进正常小肠的生长和病理肠黏膜的恢复.
关键词： 胰高血糖素样肽2 胃肠黏膜 胰高血糖素样肽2受体 -
胰高血糖素样肽2作用机制研究进展
胰高血糖素样肽2(GLP-2)是一种肠道多肽类激素,具有多种肠道效应,包括刺激肠黏膜生长、促进营养物的消化和吸收、提高肠屏障功能、抑制胃能动性和胃酸分泌等.近年来GLP-2已经用于多种临床肠道疾病的治疗,因此阐明其作用机制显得尤为重要.GLP-2通过G蛋白耦联受体GLP-2R来发挥作用.GLP-2R在多种肠细胞中均有表达,故推测GLP-2通过多种下游介质来间接发挥其生物学功能.GLP-2对结肠的肠营养作用被角质化细胞生长因子和胰岛素样生长因子2(IGF-2)调节,而小肠生长除了与IGF-1R和表皮生长因子受体之一ErbB相关外,还与IGF-1、IGF-2和ErbB配体相关.GLP-2的抗炎和血流效应分别依赖于由黏膜下层神经元释放的血管活性肠肽和一氧化氮.
关键词： 胰高血糖素样肽2 胰高血糖素样肽2受体 作用机制 -
胰高血糖素样肽在骨质疏松症中的研究进展
近年来,胰高血糖素样肽(GLP)在骨质疏松中的作用逐渐被发现.GLP-1除可引起胰岛素分泌增加外,还可促进骨形成、抑制骨吸收.GLP-2除可改善肠道屏障功能,促进营养物质吸收外,还对骨吸收有抑制作用,但对骨形成的影响仍不明确.本文回顾了近年来GLP-1和GLP-2对骨代谢调控作用的相关研究,并重点探讨了GLP-1和GLP-2及其相关药物对骨质疏松症的潜在治疗作用,以期探索骨质疏松的诊疗新思路.
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治疗短肠综合征新药:替度鲁肽
替度鲁肽为一重组胰高血糖素样肽-2类似物,具有增强肠吸收的作用,已经被几个国家批准用于需要肠外营养支持的短肠综合征(SBS)患者的治疗.试验表明替度鲁肽可增强SBS患者肠的吸收功能,促进肠黏膜生长.替度鲁肽常见的不良反应表现为腹胀、鼻咽炎、外周水肿及食欲下降等.本文从药效学、药动学、临床疗效及安全性等方面对替度鲁肽作一综述.
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胰高血糖素样肽2(GLP-2)促进肠切除术后大鼠小肠黏膜增殖及其与时间的相关性
目的 探索胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide-2,GLP-2)促进肠切除大鼠术后残余小肠黏膜的增殖情况及其与时间的相关性.方法 30只健康雄性SD大鼠随机分为实验组、对照组和空白组(每组10只).实验组和对照组建立小肠切除术模型,实验组术后每日注射GLP-2、对照组和空白组注射等量生理盐水,分别在注射当天、术后第7天和第14天分批处死大鼠,随机选取残余肠黏膜行HE染色,并计算其肠绒毛高度、厚度及陷窝深度.结果 实验组较对照组、对照组较空白组在肠绒毛高度、厚度、陷窝深度的数值均有明显升高(P＜0.05),且实验组第14天较第7天时数值亦有明显升高(P＜0.05).结论 GLP-2能有效改善肠切除大鼠术后小肠的黏膜增殖功能,且随着应用时间延长效能增加,并在2周后达到术前水平.
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Teduglutide有望用于治疗成人短肠综合征
NPS制药公司近日于在美国举办的“消化道疾病周”(DDW)会议上公布了胰高血糖素样肽2重组类似物teduglutide(商品名:Gattex(R))的临床研究数据,表明该药很可能成为治疗短肠综合征(SBS)这一罕见病的首选药物.SBS患者因不能通过胃肠道途径吸收足够的营养,必须长期依赖胃肠外营养(PN)和静脉输液才能生存.目前,美国FDA及欧洲药品管理局(EMA)已认可teduglutide的罕见病药物资格,其每日1次皮下给药制剂用于治疗成人SBS的申请正接受FDA及EMA的评审.
关键词： teduglutide 短肠综合征 胰高血糖素样肽2 -
胰高血糖素样肽-2对幼鼠肠缺血-再灌注损伤的保护作用
目的 研究胰高血糖素样肽2(GLP-2)对肠缺血-再灌注(I-R)幼鼠肠屏障功能的保护作用.方法 采用肠I-R模型,将24只雄性Wistar幼鼠随机均分为假手术(C组)、肠I-R损伤(B组)和肠I-R损伤+GLP-2保护(A组)三组.光镜下观察小肠黏膜形态学改变,检测肠系膜淋巴结的细菌菌落情况、肠黏膜丙二醛(MDA)、血清D-乳酸、内毒素和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平的变化.结果 B组肠黏膜损伤明显,Chiu's评分、肠系膜淋巴结细菌菌落计数、肠黏膜MDA、血清D-乳酸、内毒素和TNF-α水平均显著高于C组(P<0.01);与B组相比,A组肠黏膜损伤明显减轻,且Chiu's评分、肠系膜淋巴结细菌菌落计数、肠黏膜MDA、血清乳酸、内毒素和TNF-α水平显著降低(P<0.05).结论 GLP-2能够减轻幼鼠肠I-R损伤、保护肠黏膜屏障、减轻细菌/内毒素易位、减少氧自由基和炎性介质的产生和释放.
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胰高血糖素样肽2对吉西他滨诱导的肠上皮细胞凋亡、周期阻滞及Ras-Raf-MEK-ERK通路的影响
目的 探讨胰高血糖素样肽2(GLP-2)对吉西他滨(GEM)诱导的肠上皮细胞凋亡、周期及Ras-Raf-MEK-ERK通路的影响.方法 培养人肠上皮模型细胞Caco2,根据损伤与保护措施分为溶剂对照组、10 mg/L GEM损伤组和10 mg/L GEM基础上加入1μmol/L GLP-2的保护组.细胞培养24 h后,采用流式细胞术PI单染法检测分析细胞周期;采用流式细胞术AnnexinV-FITC/PI双染法检测分析细胞凋亡情况;采用real-time RT-PCR检测周期相关分子CDK4、细胞凋亡相关分子BAX和FAS、Ras-Raf-MEK-ERK通路关键分子MEK mRNA的表达.结果 与对照组比较,GEM不仅明显增加细胞周期G1期比例与细胞凋亡比例(P<0.05),而且使CDK4 mRNA表达下降(t=12.15,P<0.05),BAX、FAS mRNA及MEK mRNA表达升高(t分别=-12.80、-19.30、-4.55,P均<0.05).而GLP-2干预GEM作用后,细胞周期G1期比例与细胞凋亡比例均下调,且CDK4 mRNA表达上调,BAX mRNA、FAS mRNA及MEK mRNA表达明显下调(t分别=-25.23、5.16、15.51、4.78,P均<0.05).结论 GLP-2可抑制甚至逆转GEM所致的肠上皮细胞周期阻滞、细胞凋亡及Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的异常活化.
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不同生长因子对短肠大鼠残留小肠葡萄糖吸收的影响
目的 比较生长激素(GH)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)对短肠大鼠残留小肠葡萄糖吸收的影响.方法 75%小肠切除大鼠随机分成短肠(SB)组、GH组和CLP-2组.另设1组正常进食大鼠作SB组的对照组.术后1～5 d内自由进食,术后6 d进行在体小肠循环灌流实验测定大鼠回肠单位长度及单位重量的葡萄糖吸收结.结果 GH组和GLP-2组的灌洗段同肠湿重/长度比值及每厘米45 min葡萄糖吸收量均分别显著高于SB组(P<0.05).灌洗段回肠每克湿重葡萄糖吸收率正常组和GH组均显著高于SB组,但SB组和GLP-2组差异无统计学意义(P>0.05).结论 GH和GLP-2都能促进SBS大鼠残留小肠单位长度的葡萄糖吸收,并且两者的促进效能相似.
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GLP-2对胆总管结扎大鼠肠道细菌移位及内毒素血症的影响
目的:探讨胰高血糖素样肽2( GLP-2)对胆总管结扎大鼠肠道细菌移位和内毒素血症的影响.方法:72只SD大鼠随机均分为假手术组、模型组和GLP-2治疗组.模型组和GLP-2治疗组大鼠行胆总管结扎,术后GLP-2治疗组每天腹腔注射GLP-2[250μg/(kg·d)],假手术组和模型组以相同方式注射等体积PBS.检测各组术后1,3,7d肠黏膜磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的表达,肠道细菌移位和内毒素血症发生状况.结果:与假手术组和GLP-2治疗组比较,模型组大鼠肠黏膜PI3K表达量在术后第3,7天明显降低(均P＜0.05);GLP-2治疗组PI3K表达量虽有减少,但与假手术组之间的差异无统计学意义(均P＞0.05).术后模型组大鼠肝脏和脾脏细菌移位率逐渐增加,第7天达100％,肝脏和脾脏总的细菌移位率分别为75.0％和66.7％; GLP-2治疗组两脏器细菌移位率增加缓慢,总的细菌移位率分别为37.5％和25.0％,均明显低于模型组(均P＜0.05).模型组和GLP-2治疗组门静脉血中内毒素含量均随时间的延长而逐渐增加,但GLP-2治疗组的内毒素含量在各时间点上均明显低于模型组(均P＜0.05).结论:GLP-2对胆总管结扎大鼠肠道细菌移位和内毒素血症具有抑制作用,机制可能与其增加肠黏膜中PI3K的表达,从而保护肠道屏障功能有关.
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胰高血糖素样肽2对小鼠胃肠黏膜作用及其受体分布的初步研究
目的 观察胰高血糖素样肽2对小鼠胃肠道黏膜的作用效果;检测胰高血糖素样肽2受体在小鼠不同脏器的分布和表达.方法 选用5～6周龄的雄性健康BALB/C小鼠,体重17～20 g.随机分为对照组(8只)和胰高血糖素样肽处理组(9只)两组.胰高血糖素样肽2处理组小鼠,每天按250 μg/kg体重腹腔注射胰高血糖素样肽2液两次,连续3 d;对照组小鼠每天腹腔注射等量生理盐水两次,连续3 d.3 d后,处死小鼠,每组抽取样本用于形态学观察.将组织切片进行HE染色,观察小鼠胃肠黏膜的组织学变化,用免疫组织化学方法 检测胰高血糖素样肽2受体在胃肠组织的表达和分布.结果 小鼠经胰高血糖素样肽2处理后,胃黏膜上皮增厚,胃小凹加深;小肠不同肠段黏膜的绒毛高度较对照组明显增加(p<0.05);绒毛增高,隐窝加深;结肠黏膜上皮增厚;胰高血糖素样肽2受体在胃肠道各部位均有表达,而肝、肺、肾与膀胱显阴性.结论 胰高血糖素样肽2可能刺激胃黏膜与结肠黏膜上皮增厚,增加小肠不同肠段黏膜的绒毛高度;小鼠的胃、十二指肠、空肠、回肠与结肠均有胰高血糖素样肽2受体的表达,肝、肺、肾与膀胱无胰高血糖素样肽2受体的表达.
关键词： 胰高血糖素样肽2 胃肠黏膜 胰高血糖素样肽2受体 受体表达 -
胰高血糖素样肽2含量与2型糖尿病相关性的初步探究
目的 分析比较2型糖尿病(T2MD)患者与健康人群血清中胰高血糖素样肽2(GLP-2)含量,探究两者的相关性.方法 用ELISA试剂盒检测2型糖尿病患者和正常人血清中GLP-2含量.结果 糖尿病患者血清中GLP-2含量显著低于正常人群(P＜0.001)),不同性别、年龄、病史以及血糖值的糖尿病患者间GLP-2含量具有一定的趋向性,但差异并无统计学意义.结论 2型糖尿病患者血清中GLP-2含量低于正常人.
