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阿西替尼与多柔比星协同抗肿瘤活性研究
为了研究阿西替尼与多柔比星的协同抗肿瘤活性,在体外用不同浓度的阿西替尼与多柔比星混合溶液处理人肺腺癌A549细胞株,以MTT法测定药物对肿瘤细胞及肿瘤球的生长抑制率,考察其协同作用.通过细胞摄取实验、细胞周期分布实验及DNA ladder实验对阿西替尼与多柔比星协同作用的机制进行初步探索.以A549实体瘤荷瘤裸鼠为模型,考察阿西替尼与多柔比星联合应用的体内抗肿瘤效果.结果显示,阿西替尼与多柔比星联用具有高度协同的抗肿瘤效果,其体外细胞毒性显著强于两种药物单独使用,且对肿瘤细胞和肿瘤球的生长抑制作用呈现时间-浓度依赖性;体内研究表明,阿西替尼与多柔比星联合使用能够显著抑制荷瘤裸鼠的肿瘤生长,且其抑瘤效果显著优于两药单独使用.
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阿西替尼眼用生物可降解药膜的制备
目的 为延长药物在眼部的作用时间、增强治疗效果,制备阿西替尼眼用复合药膜用于眼表损伤修复、抗感染及抑制角膜新生血管.方法 以阿西替尼为模型药物,用流延成膜技术结合钙离子交联制备载药复合膜,用高效液相色谱(HPLC)法测定药物含量,考察复合药膜体外药物释放.结果 复合药膜呈透明状,厚度为(85±11)μm,直径200um阿西替尼载药膜片载药量为每片(6.5±0.8)um,溶解性好,角膜组织相容性良好.结论 经初步工艺优化,成功制备阿西替尼眼用复合药膜.复合药膜具有药物缓释功能,大大增加药物在眼组织中停留时间.
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肾细胞癌治疗药--阿西替尼的研究进展
阿西替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点有效，包括血管内皮细胞生长因子（ VEGF）受体1，2和3。于2012-01-27，FDA批准其上市，用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾细胞癌。
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硬脂醇半乳糖苷修饰阿西替尼脂质体的制备及体外细胞毒性研究
目的:研究硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的增殖及凋亡的诱导作用.方法:采用冷冻干燥法制备硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体,以包封率为评价指标,采用葡聚糖凝胶过滤法和高效液相色谱法测定硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体的包封率.采用Box-Behnken响应面设计法优化制备工艺,并研究CCK-8法检测硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的抑制情况,采用Annexin V/PI流式细胞分析法检测细胞凋亡,Western blot检测凋亡蛋白Bax,Bcl-2,P53的表达.结果:佳工艺:药脂比为1∶20,胆脂比为1∶8,硬脂醇半乳糖苷与磷脂比为1∶15,水合温度为55℃.CCK-8法检测不同浓度的硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对SMMC-7721细胞株的增殖具有抑制作用,呈现时间和浓度依赖性.Annexin V/PI流式细胞分析法检测硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的抑制率优于人肺癌A549细胞株,Western blot检测发现随着硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体浓度的升高,Bax,P53蛋白的表达逐渐升高,Bel-2蛋白的表达逐渐降低.结论:硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体在一定浓度范围内,可在体外抑制人肝癌SMMC-7721细胞株的增殖并诱导其凋亡,且随着硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼前体脂质体的浓度升高,凋亡率显著增加,可能的机制是增强促凋亡蛋白Bax,P53的表达,降低抗凋亡蛋白Bal-2的表达.硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体诱导SMMC-7721细胞株凋亡能力比A549强,初步判定硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体具有主动肝靶向性.
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晚期肾细胞癌治疗药物阿西替尼的药理作用和临床评价
阿西替尼是一种口服的第2代血管内皮生长因子受体抑制剂,2012年1月27日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾细胞癌(ARCC).本文通过Pubmed对阿西替尼(axitinib)进行文献检索,并对其药理作用、药动学、临床评价、安全性和药物相互作用等方面进行综述.
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裸鼠血浆内阿西替尼的液相色谱-串联质谱测定法:建立、验证及在药物动力学研究中的应用
本研究建立并验证了一种简单、快速且灵敏的液质联用方法,用于测定裸鼠血浆中阿西替尼的浓度,并将其应用于药物动力学实验.血浆样品采用含有内标物埃罗替尼的乙腈进行蛋白沉淀处理.色谱分离过程使用C18反相色谱柱(50 mm×2 mm,5μm),以简单溶剂系统甲醇-水(60∶40,v/v)作流动相,流速0.4 mL/min.质谱检测过程使用三重四极杆串联质谱,以电喷雾正离子模式、质谱多反应监测技术对待测物阿西替尼和内标埃罗替尼进行检测.标准曲线的线性范围为1至1000 ng/mL (r＞0.99),其低浓度为定量下限.方法日间日内精密度为7.7％-12.0％,准确度介于88.6％与110.4％之间.该方法成功应用于雌性nu/nu裸鼠口服给予120 mg/kg阿西替尼的临床前药物动力学研究,采用一级吸收一室模型描述其药动学行为.
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阿西替尼治疗转移性肾癌研究现状
肾癌是泌尿系统的常见病和高发病，在恶性肿瘤中肾癌的发病率也占有很高的比重，故而肾癌的治疗，尤其是转移性肾癌的治疗受到大家越来越多的关注。目前分子靶向药物的问世极大改善了肾癌的治疗效果，其中阿西替尼也被FDA批准用于治疗转移或晚期肾癌。该研究将对阿西替尼治疗转移性肾癌的治疗原理、治疗效果、安全性进行阐述，探讨阿西替尼治疗转移性肾癌的研究现状，从而更好的帮助临床医生制定治疗方案。
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阿西替尼的合成
目的 合成具有抗肿瘤活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼.方法 以6-硝基吲唑为原料,其3-位经碘代、1-位氮原子经四氢吡喃保护,再与2-乙烯基吡啶发生Heck反应,6-位硝基再经过硝基还原、重氮化、碘代,与硫代水杨酸甲酯在钯催化剂作用下发生偶联,后经脱保护基和酯的氨解反应得到抗肿瘤药阿西替尼.结果与结论 经过8步反应合成目标化合物阿西替尼,总收率为33.4％,目标化合物和中间体的结构经1H-NMR和MS谱确证.
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阿西替尼的合成工艺研究
目的 研究阿西替尼的合成工艺.方法 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料,经环合、碘代,钯催化Heck反应、还原、Sandmeyer反应、Ullmann偶联反应得到中间体,后脱保护基得到阿西替尼.结果与结论 目标化合物及部分中间体的化学结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,总收率为30.3％(以2-甲基-5-硝基苯胺计),高于文献收率(25.0％).
关键词： 阿西替尼 抗肿瘤 血管内皮生长因子受体 合成工艺 -
阿西替尼对人口腔黏膜黑色素瘤裸鼠移植瘤血管生成拟态的作用探讨
目的:探讨阿西替尼用于口腔黏膜黑色素瘤(oral mucosal melanoma,OMM)治疗的可行性.方法:取病理确诊的口腔黏膜黑色素瘤标本,构建病人源性小鼠移植瘤(patient-derived xenografts,PDX)模型.将PDX动物模型随机分为2组,分别给予阿西替尼和羧甲基纤维素钠处理,用药周期28 d.应用免疫组织化学染色和过碘酸雪夫反应双染法,检测各组肿瘤的血管拟态(vasculogenic mimicry,VM)、EphA2、MMP-2及HIF-1a等蛋白的表达.采用SPSS 23.0软件包对数据进行统计学分析.结果:与空白对照组相比,阿西替尼显著抑制肿瘤生长,VM数量、CD34+血管数量、EphA2及MMP-2蛋白表达水平显著降低;HIF-1a表达显著高于对照组.结论:阿西替尼对人口腔黏膜黑色素瘤小鼠具有较好的肿瘤生长抑制作用,主要机制可能为抗血管新生和VM形成.
关键词： 口腔黏膜黑色素瘤 病人源性小鼠移植瘤模型 血管拟态 阿西替尼 -
治疗转移性肾细胞癌的新型靶向药物——阿西替尼
随着转移性肾细胞癌(mRCC)治疗的持续发展,近年来有些新药已批准用于治疗此病,但mRCC仍是难以治愈的.分子靶向药物阿西替尼是一种强力的血管内皮生长因子受体抑制剂,经Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证明治疗mRCC有效,毒性轻至中度,而且是可处理的.Ⅲ期mRCC的随机临床试验证明,应用阿西替尼作为第二线治疗mRCC,与用索拉非尼比较能改善患者无进展生存期.美国FDA批准阿西替尼用于曾治疗失败的mRCC患者.本文评述阿西替尼的临床前和临床治疗进展,以及对mRCC的作用.
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阿西替尼有关物质的合成
合成了4种阿西替尼有关物质,分别是:N-甲基-2-[[3-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺(有关物质A)、2,2'-[(1H-吲唑-3,6-二基)双硫基]双(N-甲基苯甲酰胺)(有关物质B)、(E)-N-甲基-2-[[1-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺(有关物质C)和N-甲基-2-[(3-乙酰基-1H-吲唑-6-基)硫基]苯甲酰胺(有关物质D),并经1H NMR和MS确证结构.
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阿西替尼的合成
用2-甲基-5-硝基苯胺闭环得6-硝基-1H-吲唑,经碘代、DHP保护、Heck偶联、硝基还原得(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑,再经重氮化后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺反应得(E)-N-甲基-2-[[3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺,后与对甲苯磺酸反应脱吡喃保护基得抗肿瘤药阿西替尼,总收率23.2％.
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UPLC-MS/MS测定大鼠舌下静脉注射阿西替尼的血药浓度及其药动学研究
目的 建立UPLC-MS/MS对舌下静脉注射大鼠血浆中阿西替血药浓度的检测方法,并进行其药动学研究.方法 乙腈沉淀法处理样品,以伊马替尼为内标,Waters Acquity BEH C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μtm),流动相为0.1％甲酸水和乙腈.流速为0.3 mL.min-1,柱温35℃.质谱条件为电喷雾电离源(ESI),检测方式为正离子电离、多离子反应监测(MRM)检测.结果 阿西替尼血药浓度在0.1～100 ng.mL 1内线性关系良好(r=0.999 6),定量下限为0.1 ng.mL-1.日内、日间精密度RSD＜5.56％,提取回收率＞87.87％.大鼠血浆中的阿西替尼在室温、4℃,-80℃,12h后以及反复冻融3次后均有良好的稳定性,且不存在基质效应.结论 建立的测定阿西替尼血药浓度的方法准确、简单、快速,可以为阿西替尼的临床研究提供实验参考和依据.
关键词： 阿西替尼 超高效液相色谱串联质谱法 静脉给药 -
硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体的制备及体外活性研究
目的 制备硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体,并进行处方筛选及体外活性研究.方法 采用硫酸铵梯度法制备硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体,以包封率及粒径为评价指标,采用Box-Behnken响应面设计法优化制备工艺,并研究硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的增殖抑制及凋亡的诱导作用.采用CCK-8法检测硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的生长抑制情况,采用了AnnexinV/PI流式细胞分析法检测细胞凋亡.结果 佳工艺:药与磷脂比为1:14.95,胆固醇与磷脂之比为1:4.45,水浴温度为61.93℃,硫酸铵溶液的体积为4.31 mL.硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体的粒径为(252±6.4)nm,包封率为(68.50±0.85)％.CCK-8细胞毒性试验结果显示,在药物浓度相同时,抑制率随时间的延长而增加;作用时间相同时,抑制率随药物浓度的增大而增加.Annexin V/PI流式试验结果显示,硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株的抑制率优于人肝癌A549细胞株.结论 硫酸铵梯度法制备硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体的处方合理,工艺可行,包封率高.硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体对人肝癌SMMC-7721细胞株有更高的细胞毒性,诱导SMMC-7721细胞株凋亡能力比A549的强.初步判定硬脂醇半乳糖苷修饰的阿西替尼脂质体具有主动肝靶向性.
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VEGF及其抑制剂Axitinib在非小细胞肺癌临床治疗中的应用
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体被认为是一种特异性极强的促血管生成因子,可作用于血管内皮细胞,促进新生血管及淋巴管的形成.VEGF在肿瘤发生、发展及转移中起了非常重要的作用.近年来,肺癌的发病率及死亡率逐年上升,非小细胞肺癌占肺癌的80％以上,其五年存活率仍很低,传统的放化疗对晚期肺癌的效果不佳,且出现很多不良反应.研究证实,VEGF在非小细胞肺癌中有过表达.近年来,以肿瘤血管为靶点的治疗被应用于临床,给肿瘤患者带来新的曙光.阿西替尼(axitinib)是一种新的、以酪氨酸激酶为靶向、抑制血管生成的抗癌药,本文就VEGF抑制剂阿西替尼在非小细胞肺癌临床治疗中的应用进行了简要综述.
关键词： 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子抑制剂 阿西替尼 非小细胞肺癌 -
阿西替尼对乳腺癌细胞生物学活性的影响
目的 研究阿西替尼对乳腺癌细胞MCF-7增殖、凋亡和迁移的影响.方法 MTT法检测阿西替尼对MCF-7细胞增殖的影响,流式细胞仪检测阿西替尼作用MCF-7细胞48h后对细胞周期的影响,并进一步用免疫印迹的方法检测周期蛋白Cyclin D和Cyclin E表达量的变化;流式细胞仪检测阿西替尼对MCF-7细胞凋亡的影响,并用免疫印迹的方法检测凋亡相关蛋白Pro-Caspase-8和Pro-Caspase-9表达水平的变化;Transwell小室实验检测阿西替尼对MCF-7细胞迁移的影响,逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)的方法检测迁移相关蛋白MMP-2和MMP-9表达的变化.结果 阿西替尼抑制MCF-7细胞增殖呈时间和剂量依赖性,将MCF-7细胞抑制在G1期,并且G1期调控蛋白随阿西替尼浓度增加表达量逐渐降低;阿西替尼促进MCF-7细胞的凋亡,并且蛋白前体Pro-Caspase-8和Pro-Caspase-9的表达量随阿西替尼浓度的增加而逐渐减少;阿西替尼抑制MCF-7细胞的迁移,迁移相关蛋白MMP-2和MMP-9的mRNA水平随阿西替尼浓度增加而表达下调.结论 阿西替尼通过把MCF-7细胞控制在G1期而抑制细胞的增殖,阿西替尼促进MCF-7细胞的凋亡,并能抑制其转移.
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阿西替尼联合5-FU对移植人肠癌细胞的裸鼠的治疗作用
目的 探讨阿西替尼联合5-FU对肠癌LoVo细胞裸鼠移植瘤的抑制作用及其毒性作用.方法 肠癌LoVo细胞移植瘤裸鼠随机分为5组:空白对照组、溶剂对照组、阿西替尼组、5 -FU组和联合用药组,分别给予处理.观察各组裸鼠肿瘤大体形态,并测定裸鼠体质量、肿瘤大小及计算瘤质量、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、T2(治疗后肿瘤增长至治疗前瘤体积2倍所需的时间)和肿瘤生长延迟时间(TGD),记录动物死亡率.结果 联合用药组疗效优于阿西替尼及5-FU单药组.治疗后第30天联合用药组瘤质量小于对照组及阿西替尼和5-FU单药组(P＜0.01).联合用药组T2(29.05 d)长于阿西替尼(19.31 d)和5-FU组(21.22 d).联合用药组的TGD达16.73 d,较阿西替尼单药组和5-FU单药组的8.53 d和9.72 d,明显延长.除了空白对照组没有裸鼠死亡之外,其余4组均有1只死亡,死亡率未超过20％.此外,各组裸鼠的体质量下降也均未超过20％.阿西替尼组及联合组中各有1例获得部分缓解(PR).阿西替尼组及联合用药组的瘤组织ABCG2蛋白水平较对照组表达显著下降(P＜0.05),而5-FU组的ABCG2表达水平则较对照组无显著差异(P＞0.05).结论 在人肠癌LoVo细胞裸鼠移植瘤模型中,阿西替尼和5-FU单药均能抑制肿瘤生长,两者联合使用显示出更强的抗肿瘤作用.两药剂量范围内的联合具有较佳的耐受性和安全性.
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阿西替尼治疗转移性肾细胞癌的不良反应及护理
目的：总结阿西替尼治疗转移性肾细胞癌患者所致不良反应的观察要点及相应的护理措施。方法对我院16例转移性肾细胞癌患者给予口服阿西替尼治疗，针对可能出现的不良反应给予预防性的健康指导，密切观察患者用药过程，针对出现的不良反应及时给予对症治疗及护理。结果16例患者口服药物后，不良反应主要表现为谷丙转氨酶升高及促甲状腺激素升高、皮肤毒性、高血压、蛋白尿、腹泻等，其中轻、中度不良反应较多，经给予患者合理的护理措施，无1例患者由于不良反应退出治疗。结论阿西替尼治疗转移性肾细胞癌不良反应较多，但通过及时有效的治疗及护理，药物毒性可得到有效控制，患者耐受性良好。
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Lancet Oncol:阿西替尼联合阿维单抗用于晚期肾细胞癌的一线治疗(JAVELIN Renal 100):一项开放性剂量探索以及剂量扩展型1b期临床试验
前期研究显示,血管内皮细胞生长因子受体抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)联合新型免疫治疗单克隆抗体制剂用于晚期肾癌的疗效可能优于单药治疗的效果.本文报道了二线VEGFR分子靶向药物阿西替尼,联合靶向程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1,PD-L1)的新型免疫治疗药物avelumab(阿维单抗),用于晚期透明细胞型肾细胞癌患者治疗的初步研究结果.
