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米非司酮对抑郁模型大鼠学习记忆能力的干预作用
观察抑郁症模型大鼠学习记忆能力的改变及糖皮质激素受体拈抗剂米非司酮的干预作用.取雄性Sprague-Dawley大鼠,随机分为正常对照组(CON组)、慢性不可预知性应激组(chronic unpredictable stress,CUS组)和米非司酮组(CM组).后两组采用35天慢性不可预知性应激建立抑郁症模型,建模14天起CM组给予米非司酮50 mg·kg-1·d-1.采用旷场实验、糖水消耗量实验及Morris水迷宫实验测试大鼠的行为学改变；Corticosterone EIA Kit测定大鼠血浆皮质酮(corticosterone,CORT)含量；尼氏染色检测大鼠海马的形态学变化.结果表明,与CON组相比,CUS组大鼠行为学测试显示其直立活动及水平活动减少、糖水摄入百分比减少及学习记忆力下降;血浆中皮质酮含量明显升高;尼氏染色显示,CUS组大鼠海马CA3区细胞层变薄,细胞间隙增大,排列紊乱疏松,而CM组在上述行为学和海马形态方面有明显的改善.结果提示,CUS可导致大鼠产生抑郁症状和学习记忆功能障碍,米非司酮对其有改善作用,该现象可能与应激导致大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进、血浆中CORT水平增加引起海马结构损伤有关.
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西酞普兰对抑郁模型大鼠的治疗作用及机制研究
目的 通过连续腹腔注射西酞普兰,研究西酞普兰对慢性不可预知性应激(chronic unpredicted stress,CUS)抑郁模型大鼠的保护作用及相关机制.方法 1)建立慢性不可预知性应激大鼠抑郁模型,采用包括束缚、强迫游泳、禁食水、夹尾等多种方法连续刺激成年雄性SD大鼠4周,检测其抑郁行为.2)模型成功后,对模型组大鼠连续腹腔注射不同剂量西酞普兰3周,观察大鼠行为学的改善.3)行为学检测后,将大鼠立即处死,采用ELISA和Western blotting的方法检测血清和海马中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的含量.结果 1)慢性不可预知性应激4周后,模型组大鼠体质量降低,糖水偏好明显下降,旷场实验垂直和水平运动距离明显减少,提示造模成功.2)给药3周后,10 mg·kg-1·d-1西酞普兰能够明显提高模型组大鼠糖水偏好及旷场实验垂直和水平运动距离,提示抑郁症状得到改善.3)10 mg·kg-1·d-1西酞普兰组模型大鼠血清和海马BDNF含量与模型组相比显著升高.结论 慢性不可预知性应激4周可使大鼠出现抑郁症状,10 mg· kg-1 ·d-1西酞普兰可以改善模型大鼠的抑郁行为,其机制可能与提高了海马BDNF的含量相关.
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姜黄素预处理对慢性心理应激大鼠中枢神经的保护作用
目的 观察姜黄素预处理对慢性应激大鼠行为学、单胺类递质水平及血清糖皮质激素的影响,为评价姜黄素对慢性心理应激大鼠中枢神经的保护作用提供依据.方法 48只Wistar大鼠随机分为对照组、慢性应激组、氟西汀干预组、姜黄素(低、中、高剂量)干预组,每天应激前1h灌胃给药.对大鼠进行28 d应激刺激建立慢性不可预知性慢性应激模型.旷场试验测定大鼠行为学指标；糖水试验测定大鼠“快感缺乏”;高效液相-电化学检测法测定海马单胺类递质；ELISA检测血清糖皮质激素.结果 慢性应激组大鼠的体质量、旷场活动性和糖水偏嗜度均明显低于对照组(P＜0.05,P＜0.01)；海马5-HT含量下降(P＜0.05),血清糖皮质激素水平升高(P＜0.01).3个剂量姜黄素组大鼠体质量于第4周分别为(310.60±21.35)、(315.60±23.73)和(319.91±18.76)g,高于慢性应激组[(270.24±19.60)g,P＜0.05]；旷场竖立时间分别为(18.86±9.49)、(24.14±4.38)和(24.14±5.41)s,高于慢性应激组[(11.00±9.20)s,P＜0.05]；血清糖皮质激素水平分别为(567.94±22.54)、(338.62±63.79)和(259.96± 17.79)ng/L,低于慢性应激组[(908.57±22.86) ng/L,P＜0.01].实验后低、中剂量组海马5-HT含量分别为(1063.89±149.61)和(1340.96±42.62) ng/g,高于慢性应激组[(941.23±80.00) ng/g,P＜0.05].结论 姜黄素预处理可改善慢性不可预知性应激大鼠抑郁状态,起到中枢神经保护作用,其作用机制可能与单胺类递质水平的增加和调节HPA轴活性有关.
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慢性应激抑郁状态对大鼠外周神经内分泌因子生物节律的影响
目的:探讨慢性不可预见性应激状态下大鼠外周神经内分泌因子昼夜节律的表达特点.方法:成年雄性SD大鼠60只,随机分为模型组和对照组(n=30),采用束缚、摇晃、鼠笼倾斜、湿垫料、冷刺激、拥挤(整夜)、断食或断水、夹尾、昼/夜颠倒等慢性不可预知性温和刺激结合孤养方式,每天暴露于2种应激原中饲养21 d,建立抑郁症模型.测定应激前后大鼠糖水偏爱、旷场行为及高架十字迷宫行为学变化.连续24h分6个时间点(ZT1、ZT5、ZT9、ZT13、ZT17、ZT21)处死动物取血,每个时间点处死5只大鼠.放免法测定6个时间点血清促肾上腺皮质激素(ACTH)含量,ELISA法测定6个相同时间点血浆皮质酮(CORT)、褪黑素(MT)、血管活性肠肽(VIP)含量,采用单一余弦法比较2组大鼠上述各指标的节律周期、振幅、峰值相位、中值的变化特点.结果:与对照组相比,模型大鼠体重增加值明显降低(P＜0.01),各项行为学评分均显著减少(P＜0.01).慢性应激至抑郁样行为充分表达后,血浆ACTH、CORT的相位完全相反,时相大幅度提前,含量波动幅度减小,昼夜分泌节律紊乱;MT的24h分泌节律完全丧失且整体水平下降,表达量显著降低;VIP虽仍存在24h节律,但振幅明显降低,峰相位也延迟6h,且表达量显著提高.结论:慢性应激抑郁状态可导致大鼠外周神经内分泌激素的近日节律非同步于SCN,表现为昼夜节律性和激素分泌量的异常.
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五味子不同炮制品对小鼠慢性不可预知性应激抑郁的改善作用
目的：评价五味子不同炮制品对小鼠慢性不可预知性应激抑郁的改善作用。方法 ICR小鼠随机分为对照组、模型组、氟西汀组以及生五味子组、酒五味子组、醋五味子组，每组10只。对照组和模型组ig蒸馏水，氟西汀组ig盐酸氟西汀分散片3.3 mg/kg，生五味子、酒五味子和醋五味子组均ig相应药物1.0 g/kg，体积为10 mL/kg，给药1 h后采用10种刺激方法建立慢性不可预知性应激模型，持续28 d。以敞箱实验、悬尾实验、强迫游泳实验进行行为学观察，采用酶联免疫法测定血清中五羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、肾上腺皮质酮（CORT）水平，对实验结果进行综合分析。结果与模型组比较，生五味子可以增加抑郁小鼠敞箱站立次数（P＜0.01）、敞箱中央格穿越次数（P＜0.05），降低悬尾、强迫游泳不动时间（P＜0.05）；酒五味子和醋五味子均对抑郁小鼠敞箱站立次数、敞箱中央格穿越次数无影响，但可降低悬尾不动时间、强迫游泳不动时间（P＜0.05）。与模型组比较，生五味子可显著升高抑郁小鼠血清中5-HT、DA水平，降低CORT水平（P＜0.01）；酒五味子和醋五味子可显著升高抑郁小鼠血清中DA水平，降低CORT水平（P＜0.05、0.01），对血清中5-HT水平无影响。结论五味子不同炮制品均有一定的抗抑郁作用，其中生五味子作用较强。
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母爱剥夺对成年大鼠应激反应及艾司西酞普兰作用的影响
目的 研究经历过早年母爱剥夺的大鼠在其成年期遭遇慢性应激时的行为反应及其特征;探讨早年母爱剥夺对艾司西酞普兰抗抑郁作用的影响.方法 以雄性SD大鼠为对象,采用随机数字表法分为4组:空白对照(C)组、母爱剥夺(MD)组、慢性不可预知性应激(CUPS)组、母爱剥夺合并慢性不可预知性应激(MD+CUPS)组;MD组和MD+CUPS组出生第1天开始接受14 d的母爱剥夺,CUPS组和MD+CUPS组于第10周开始接受28 d的CUPS处理;第14周开始对不同应激致抑郁的大鼠进行4周的艾司西酞普兰抗抑郁治疗.结果 4组大鼠的快感缺失发生率差异有统计学意义(χ2=143.24,P<0.01),依次为:MD+CUPS组(75.76%)>CUPS(40.98%)组>MD(17.11%)组>C(4.17%)组,组间两两比较差异有统计学意义(均P<0.0083);4组大鼠的行为绝望发生率差异有统计学意义(χ2=70.34,P<0.01),MD+CUPS(43.43%)与CUPS(39.34%)组大鼠的行为绝望发生率差异无统计学意义,但二者均高于MD组(13.51%)及C组(3.33%),MD组显著高于C组(P<0.0083);艾司西酞普兰对3种不同应激致大鼠快感缺失和行为绝望的治愈率组间差异均无统计学意义,但艾司西酞普兰对快感缺失的总治愈率(44/140)显著低于行为绝望的总治愈率(76/140)(χ2=14.93,P<0.05).结论 母爱剥夺增加了成年大鼠的应激敏感性及快感缺失的发生率;母爱剥夺不影响艾司西酞普兰的抗抑郁作用,但艾司西酞普兰对不同抑郁行为的作用存在差异.
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当归提取物对慢性不可预知性应激抑郁模型大鼠抑郁行为及脑内炎症因子的影响
目的：观察当归提取物对慢性不可预知性应激抑郁模型大鼠抑郁行为及海马和前额叶皮质炎症因子（ TNF-α，IL-6）的影响。方法成年雄性SD大鼠32只，体质量140～160 g，随机分为四组：正常组、应激组、应激＋氟西汀组、应激＋当归组。应激、应激＋氟西汀和应激＋当归这三组大鼠给予为期5周的慢性不可预知性应激刺激，给药组在后3周每天分别给予当归、氟西汀药物灌胃治疗。给药结束后进行糖水偏爱、强迫游泳和旷场实验检测。行为学检测结束后第2天给予腹腔注射水合氯醛（350 mg／kg）麻醉，直接断头取大鼠海马和前额叶皮质进行ELISA检测TNF-α、IL-6表达水平。结果与正常组相比，应激组大鼠糖水摄入比率[（42±15）％]明显减少、漂浮时间[（68．28±16．50）s]明显延长以及穿越格子数[（31．25±21．56）次]明显减少（P＜0．01），海马炎症因子TNF-α[（206．14±30．53）pg／ml]、IL-6[（369．51±103．81）pg／ml]和前额叶皮质区炎症因子TNF-α[（199．33±25．67）pg／ml]、IL-6[（347．74±81．04）pg／ml]表达明显增加（P＜0．01）。与应激组相比，当归组大鼠糖水摄入比率（0．66±0．21）明显增加、漂浮时间[（32．53±10．26）s]显著缩短以及穿越格子数[（83．00±23．25）次]增加（P＜0．01），海马炎症因子TNF-α[（53．42±12．43）pg／ml]、IL-6[（93．84±13．19）pg／ml]和前额叶皮质炎症因子TNF-α[（57．58±8．33）pg／ml]、IL-6[（91．18±17．37）pg／ml]表达明显下降（P＜0．01）。结论当归提取物可能通过调控海马和前额叶皮质区炎症因子（ TNF-α、IL-6）水平表达来改善慢性不可预知性应激大鼠抑郁症状。
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慢性应激抑郁模型大鼠海马Trek-1、GFAP表达情况及氟西汀的干预作用
目的:研究慢性不可预知性应激(Chronic Unpredictable Stress,CUS)诱导的抑郁大鼠海马新型双孔钾离子通道亚单元Trek-1及胶质纤维酸性蛋白(Glial Fiber Acidic Protein,GFAP)的表达变化以及氟西汀的干预作用.方法:成年SD大鼠48只,随机选取12只为正常对照组,其余采用慢性不可预知性应激建立慢性应激抑郁模型.21d后随机分为CUS组、氟西汀低剂量组,氟西汀高剂量组;采用糖水偏爱实验、旷场试验评定大鼠抑郁水平;采用荧光实时定量聚合酶链反应测定大鼠海马Trek-1、GFAPmRNA表达,TUNEL染色观察海马神经元凋亡.结果:造模后,CUS组、氟西汀低、高剂量组糖水消耗、糖水偏爱、垂直运动次数和水平运动次数明显低于对照组;干预后,CUS组以上指标明显低于对照组,氟西汀低、高剂量组经治疗后以上指标高于CUS组及干预前,但仍低于对照组.CUS组细胞凋亡率、Trek-1 mRNA表达显著升高,GFAPmRNA表达下降,较对照组相比有统计学意义;氟西汀低、高剂量组海马CA1区细胞凋亡率、Trek-1 mRNA表达下降,GFAPmRNA表达升高,与CUS组相比有统计学意义.结论:氟西汀可能通过改变海马Trek-1、GFAP表达,抑制细胞凋亡改善CUS大鼠抑郁症状.
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慢性应激诱导的抑郁大鼠纹状体DRD1和miR-504的表达
目的:研究慢性不可预知性应激诱导的抑郁大鼠纹状体内多巴胺受体D1型(dopamine receptorD1,DRD1)和microRNA-504(miR-504)的表达,探讨miR-504是否介导了DRD1基因表达参与调控慢性不可预知性应激诱发大鼠抑郁的发生.方法:将10周龄雄性SD大鼠随机分为实验组和对照组.实验组大鼠接受连续21天慢性不可预知性应激,对照组不接受任何实验性处理.两组大鼠均于13周龄时,采用强迫游泳测验、糖水偏爱测验和旷场试验评定大鼠的抑郁水平,以实时定量荧光RT-PCR (qRT-PCR)检测纹状体内DRD1 mRNA和miR-504的表达水平,以免疫印迹法(Western Blot)检测纹状体DRD1蛋白质表达水平.结果:与对照组大鼠相比,实验组大鼠直立次数和爬行总路程均减少,而被动漂浮时间延长;两组大鼠的大便颗数和糖水偏爱率差异均不显著.实验组大鼠纹状体内DRD1蛋白和miR-504表达量均降低,而DRD1 mRNA的表达量与对照组比较差异不显著.皮尔逊相关分析显示,两组大鼠纹状体内DRD1蛋白水平与大鼠的被动漂浮时间呈负相关,而与其他的行为测验水平无明显相关;两组大鼠纹状体内miR-504水平与行为测验水平均无明显相关.结论:慢性不可预知性应激诱导大鼠产生了抑郁样行为并能降低纹状体DRD1蛋白和miR-504的表达;miR-504可能并不参与纹状体内DRD1基因表达参与调控慢性不可预知性应激诱发大鼠抑郁的发生过程.
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氟西汀对抑郁模型大鼠海马CA1区少突胶质细胞作用的研究
目的:探讨抗抑郁药物氟西汀对抑郁症慢性不可预知性应激 (chronic unpredictable stress, CUS) 模型大鼠海马CA1区内CNPase+少突胶质细胞的作用.方法:选用青年雄性Sprague Dawley (SD) 大鼠 (46周龄), 随机分为对照组 (12只) 和模型组 (38只), 给予模型组大鼠连续4周的CUS干预.随后依据大鼠的糖水偏好百分比筛选出模大鼠, 随机分为CUS组 (12只) 和CUS+fluoxetine组 (FLX组) (12只), 第57周CUS组和FLX组继续给予慢性应激, 同时FLX组大鼠给予5 mg/ (kg·d) 氟西汀腹腔注射, 对照组和CUS组给予等量生理盐水腹腔注射.干预结束后利用免疫组织化学方法结合现代体视学对大鼠海马CA1区CNPase+少突胶质细胞的数量进行精确的三维定量研究.结果:实验发现, CUS模型组大鼠的体质量 (251.4±15.9) g较对照组 (323.3±25.9) g明显下降 (P=0.00), 但与FLX组大鼠的体质量 (257.9±22.7) g相比无差异 (P=0.473) .CUS组大鼠的糖水偏好百分比 (62.0±14.2) ％明显低于对照组 (89.2±4.8) ％ (P=0.000) 及FLX组 (78.2±12.8) ％ (P=0.020) .CUS组大鼠海马CA1区CNPase+细胞数量 (18 650.7±1 812.0) 明显低于对照组 (33 606.9±4 471.4) (P=0.007) 及FLX组 (29 080.7±2 877.5) (P=0.042) .结论:大鼠海马CA1区内少突胶质细胞在抑郁症发病过程中可能起着重要作用, 氟西汀治疗可防止抑郁症模型大鼠海马CA1区的CNPase+少突胶质细胞的丢失.本研究结果为探索新的抗抑郁策略提供了形态学基础.
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抑郁症大鼠海马内少突胶质细胞的体视学研究
目的:探讨慢性不可预知性应激(chronic unpredictable stress,CUS)抑郁模型大鼠海马各亚区内CNPase+少突胶质细胞的改变情况.方法:4～6周雄性Sprague Dawley(SD)大鼠40只随机分为对照组10只和用于CUS模型建立的大鼠30只,采用CUS结合孤养的模式建立抑郁症大鼠模型,为期4周.利用糖水偏好试验筛选出成模大鼠10只,同时运用强迫游泳、旷场实验评估对照组和CUS模型组的行为学水平.利用免疫组织化学方法结合现代体视学对大鼠海马各亚区CNPase+少突胶质细胞的数量进行精确的三维定量研究.结果:实验发现,CUS模型组大鼠较对照组的体质量[(228.7±13.5)g,(276.2土18.6)g,P=0.000]、糖水偏好百分比[(75.9±9.7)％,(94.5±3.2)％,P=0.000]、旷场试验得分均显著降低[(150.4±29.9)分,(76.4±45.4)分,P=0.000],强迫游泳不动时间显著增加[(151.8±33.0)s,(108.7±32.9)s,P=0.009].CUS模型组大鼠海马CA1区CNPase+细胞数量较对照组无明显改变[(33 318.0±10 332.3)个,(42 037.3±8 879.2)个,P=0.149],而CA3区[(29 487.8±4 483.0)个,(37 942.3±5 909.9)个,P=0.019]和DG[(30 843.8±6 048.2)个,(48 463.7±9 901.2)个,P=0.004]的CNPase+细胞数量则显著性低于对照组.结论:抑郁症模型大鼠海马CA3区和DG的CNPase+少突胶质细胞总数量降低而CA1区无明显改变,为抑郁症的病理改变提供了重要的理论依据.
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压力耐受大鼠和压力易感大鼠大脑白质及白质内有髓神经纤维的体视学研究
目的 探讨在慢性不可预知性应激(chronic unpredictable stress,CUS)后压力耐受大鼠大脑白质体积及白质内有髓神经纤维总体积的改变,分析对压力的耐受能力是否与大脑白质的改变有关.方法 选用50只4～5周龄雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠,采用完全随机法分为空白对照组和模型组.模型组的大鼠在给予4周的CUS之后,根据糖水偏好实验(sucrose preference test,SPT)的结果筛选出压力易感组和压力耐受组.采用旷场实验(open field test,OFT)评估各组的行为学水平,运用体视学方法计算各组大鼠白质体积和白质内有髓神经纤维的体积.结果 压力易感组的蔗糖偏好百分比显著低于空白对照组和压力耐受组(P＜0.01).压力耐受组OFT总成绩显著优于空白对照组和压力易感组(P＜0.01).压力耐受组的白质体积显著性高于压力易感组(P＜0.01),但与空白对照组比较,差异没有统计学意义(P＞0.05).压力耐受组白质的有髓神经纤维总体积显著性高于压力易感组(P＜0.01),与空白对照组相比差异没有统计学意义(P＞0.05).结论 白质和白质内有髓神经纤维的改变可能与抑郁易感性差异存在关系.
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慢性不可预知性应激对大鼠实验性牙周炎预后的影响
目的:探讨慢性不可预知性复合心理应激对大鼠实验性牙周炎模型牙周组织愈合的影响.方法:雄性SD大鼠128只,随机抽取32只作为正常对照组.其余96只大鼠用丝线结扎右上颌第二磨牙颈部,4周后,采用龈沟出血指数和牙周探诊深度验证牙周炎模型.同时将大鼠结扎丝线去除,随机分为牙周炎对照组、牙周炎+应激组、牙周炎+应激+应激对抗药物组,每组32只.实验第5周起,应激组和药物组大鼠每日给予慢性不可预知性应激,同时药物组每日按5mg/kg腹腔注射氟西汀.于实验第4、5、6、8周进行大鼠体质量测量、行为学测试、血清学检测；采用组织学观察牙周组织炎症反应、牙槽骨丧失、附着丧失以及破骨细胞计数.结果:心理应激大鼠出现体质量增长减慢、行为异常、血清皮质酮与促肾上腺皮质激素浓度升高(P＜0.05),心理应激影响下大鼠牙周炎的愈合进程减慢,炎细胞浸润面积、牙槽骨吸收量与破骨细胞计数在实验第6周和8周、附着丧失在第8周高于对照组(P＜0.05).抗应激药物可逆转心理应激对牙周炎愈合过程的影响,该组炎细胞浸润面积与牙槽骨吸收在第6周和8周、破骨细胞计数在第8周明显低于应激组(P＜0.05).结论:慢性不可预知性心理应激能影响牙周组织的愈合,影响牙周炎的预后.而药物对抗应激能够减轻这种影响.
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海马microRNA let-7a在应激致大鼠抑郁样行为反应中的作用
目的 研究母爱剥夺和慢性不可预知性应激对大鼠行为的影响及海马microRNA let-7a在应激所致的抑郁样行为反应中的作用.方法 将新生雄性SD大鼠按窝别随机分入母爱剥夺组(MD,n=17)、慢性不可预知性应激组(CUPS,n=17)、双重应激组(DS,即母爱剥夺+慢性不可预知性应激组,n=17)和对照组(C,n=17).MD组大鼠出生后接受母爱剥夺应激,CUPS组大鼠10周龄时接受慢性不可预知性应激,DS组大鼠出生后接受母爱剥夺应激,后于10周龄时接受慢性不可预知性应激,C组大鼠不接受任何实验性处理;13周龄时所有实验大鼠均接受包括旷场实验、强迫游泳实验和糖水偏爱实验的行为学评估;行为学实验结束后取海马组织,采用实时荧光定量PCR技术检测海马microRNA let-7a的表达水平.结果 1行为学实验结果:MD与CUPS对大鼠旷场实验的爬行总路程、直立次数强迫游泳的静止漂浮时间及糖水偏爱实验的糖水偏爱率的影响具有交互作用(P＜0.05),与对照组相比,MD、CUPS及DS组大鼠在行为学指标上均表现出显著差异(P＜0.05);2海马microRNA let-7a表达水平检测结果:1)MD、CUPS对大鼠海马let-7a表达水平的影响具有交互作用(P＜0.05),MD组、CUPS组和DS组大鼠海马let-7a相对表达量分别是C组的26.21、1.12和44.62倍.结论 1早期不良经历更能影响个体在成年期的快感体验能力;2早期不良经历可能是大鼠成年期应激致抑郁的易感因素之一,且海马内microRNA let-7a表达增加可能是抑郁易感的分子基础;3海马内let-7a分子在母爱剥夺应激诱发大鼠抑郁样行为的过程中起重要作用,但不参与成年期慢性应激对大鼠抑郁样行为的诱发过程.
关键词： 母爱剥夺 慢性不可预知性应激 抑郁样行为 海马 microRNA let-7a
