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吗啡依赖与毒蕈碱型乙酰胆碱受体的适应
毒蕈碱型乙酰胆碱(muscarinic acetylcholine)能神经在阿片依赖中的作用可以追溯到30年代,当时认为吗啡可以抑制迷走神经.到60年代认为吗啡镇痛耐受与毒蕈碱乙酰胆碱能神经的慢性适应有关;70年代有作者认为吗啡戒断时毒蕈碱能神经兴奋[1].本文系统地介绍M受体介导吗啡镇痛耐受、吗啡戒断反应和吗啡精神依赖的作用机制.
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脊髓CC趋化因子配体2在大鼠吗啡镇痛耐受中的作用
目的 观察脊髓CC趋化因子配体2[chemokine (C-C motif) ligand 2,CCL2)]蛋白在大鼠吗啡镇痛耐受过程中的作用.方法 成功鞘内置管Sprague-Dawley (SD)大鼠按随机数字表法分成10组(每组6只):IgG+吗啡(IgG+MOR)组、CCL2中和抗体+吗啡(CCL2 neutralizine antibody+MOR)组、IgG+生理盐水(IgG+NS)组、CCL2中和抗体+生理盐水(CCL2neutralizine antibody+NS)组、CCL2中和抗体4+吗啡(CCL2 neutralizine antibody 4+MOR)组、IgG4+吗啡(IgG4+MOR)组、IgG4+生理盐水(IgG4+NS)组、CCL2中和抗体8+吗啡(CCL2 neutralizine antibody 8+MOR)组、IgG8+吗啡(IgG8+MOR)组、IgG8+生理盐水(IgG8+NS)组.连续7d鞘内注射吗啡(15 μg)建立吗啡耐受的动物模型.采用50℃热水甩尾潜伏期法(tail flick latency,TFL)和机械反射阈值法(mechanical withdrawal threshold,MWT)观察CCL2在吗啡的镇痛耐受中作用;应用酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测吗啡耐受过程中脊髓背角CCL2免疫活性表达变化.结果 在吗啡注射3、5、7 d时,与IgG+MOR组大鼠大镇痛效应百分率(percent of maximal possible potential effect,％MPE)[％MPETFL:3 d(55±6)％、5 d(27±4)％、7 d(17±3)％;％MPENWT:3 d(54±6)％、5 d(27±4)％、7 d(17±4)％]比较,CCL2 neutralizine antibody+MOR组大鼠％MPE明显增加[(％MPETFL:3 d(65±6)％、5 d(47±4)％、7 d(42±4)％;％MPEMWT:3 d(65±5)、5 d(46±4)、7 d(41±4)(P＜0.01)],与IgG4+MOR组[％MPETFL:5 d(27.3±3.6)％、7 d(17±3)％;％MPEMWT:5 d(27±4)％、7 d(17±3)％]比较,CCL2 neutralizine antibody 4+MOR组大鼠％MPE明显增加[％MPETFL:5 d(46±4)％、7 d(43±4)％; ％MPEMWT:5 d(45±4)％、7 d(44±4)％ (P＜0.01)];在吗啡注射9、11 d时,与IgG8 +MOR组[％MPETFL:9 d(16±3)％、11 d(15±4)％;％MPEMWT:9 d(16±3)％、11 d(14±3)％]比较,CCL2 neutralizineantibody 8+MOR组大鼠％MPE明显增加[％MPEFTL:9 d(26±4)％,11 d(36±4)％;％MPEMWT:9 d(26±4)％、11 d(35±4)％(P＜0.05,P＜0.01)],在吗啡注射7d时,与IgG+NS组比较,IgG+MOR组大鼠脊髓背角CCL2的表达明显增加;然而,与IgG+MOR组比较,CCL2 neutralizine antibody+MOR组大鼠脊髓背角CCL2的表达明显减低.结论 脊髓CCL2可能参与吗啡耐受形成和维持,抑制CCL2可能为临床吗啡镇痛耐受提供一种新的治疗.
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吗啡耐受过程中脊髓胶质细胞作用机制研究进展
吗啡镇痛耐受是指重复使用吗啡引起抗伤害性效应的时间依赖性抑制.近,许多报告显示重复使用吗啡后脊髓背角胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)明显增加,其特征是胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞和OX-42阳性细胞数量增加,以及形态学发生变化.此文综述了吗啡镇痛耐受过程中脊髓胶质细胞作用机制的研究进展.
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脊髓Cx43通过JNK通路介导大鼠慢性吗啡镇痛耐受
目的 探讨脊髓缝隙连接蛋白43(connexin 43,Cx43)在慢性吗啡镇痛耐受中的作用及其是否通过 JNK 通路介导慢性吗啡镇痛耐受.方法 Sprague-Dawley (SD) 成年♂大鼠连续7 d 鞘内注射吗啡10 μl (1.5 g·L-1) 建立慢性吗啡镇痛耐受模型.采用热辐射甩尾法测定甩尾潜伏期以观察吗啡的镇痛效果.应用 Western blot法检测 Cx43、磷酸化JNK ( p-JNK)、总JNK(t-JNK)、磷酸化c-Jun (p-c-Jun) 和总c-Jun (t-c-Jun) 的表达;免疫组织荧光染色法检测脊髓Cx43的免疫反应性( immnunoreactivity,IR).结果 吗啡耐受引起大鼠脊髓 Cx43 的表达明显增多;Gap26(特异性Cx43阻断剂,1.5 g·L-1,10 μl)可以拮抗吗啡镇痛耐受,并且明显地抑制慢性吗啡镇痛耐受所致的脊髓JNK 及c-Jun 的激活.结论 脊髓Cx43通过JNK 通路介导大鼠慢性吗啡镇痛耐受.
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脊髓星形胶质细胞通过调控Cx43-JNK通路介导吗啡耐受
目的 探讨脊髓星形胶质细胞是否通过调控Cx43-JNK通路介导大鼠慢性吗啡耐受.方法 采用SD成年大鼠,连续7 d鞘内注射吗啡(15 μg/10 μl)建立慢性吗啡镇痛耐受动物模型.采用热水甩尾法测定甩尾潜伏期以观察吗啡的镇痛效果.应用Western blot法检测脊髓Cx43、磷酸化JNK(p-JNK)、磷酸化c-Jun(p-c-Jun)和GFAP的表达;免疫组织荧光染色法检测脊髓GFAP的免疫反应性.结果 在吗啡耐受形成的过程中,慢性鞘内注射吗啡引起大鼠脊髓GFAP表达逐渐增多,吗啡耐受时脊髓p-JNK、p-c-Jun和Cx43的表达明显增多;氟代柠檬酸(Fluorocitric acid,1 nmol/10 μL)可以拮抗吗啡镇痛耐受,并且明显地抑制慢性吗啡所致的脊髓Cx43的上调,以及JNK及c-Jun的激活.结论 脊髓Cx43-JNK通路参与星形胶质细胞介导的大鼠慢性吗啡镇痛耐受.
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大鼠脊髓内大麻素CB2受体在芍药苷拮抗吗啡镇痛耐受中的作用
目的:探讨脊髓内大麻素CB2受体在芍药苷拮抗大鼠慢性吗啡镇痛耐受中的作用.方法:成功鞘内置管清洁级Sprague-Dawley (SD)大鼠60只,随机分为4组(n=15):生理盐水组(NS组),吗啡组(MOR组),芍药苷组(PF组)和吗啡+芍药苷组(MOR+ PF组).连续7d鞘内注射吗啡(15 μg)建立慢性吗啡耐受的动物模型.采用50℃热水甩尾潜伏期法(tail flick latency,TFL)和机械反射阈值法(mechanical withdrawal threshold,MWT)观察鞘内注射芍药苷对吗啡镇痛耐受的影响;应用免疫组织荧光染色法检测芍药苷对腰段脊髓小胶质细胞活化的影响;应用免疫印迹法检测芍药苷对腰段脊髓CB2表达的影响.结果:连续7d鞘内注射吗啡后,与NS组比较,MOR组大鼠腰段脊髓背角小胶质细胞显著增多,腰段脊髓CB2表达显著增加(P＜0.05);而与MOR组比较,MOR+ PF组大鼠腰段脊髓背角小胶质细胞显著减少,腰段脊髓CB2表达显著减少(P＜0.05).与MOR组7d大鼠大镇痛效应百分率(percent of maximal possible potential effect,MPE)比较,MOR+ PF组大鼠MPE显著增加(TFL:19％ ±4％ vs41％ ±3％;MWT:18％±6％vs 42％ ±4％,P＜0.05).结论:芍药苷能显著拮抗大鼠慢性吗啡镇痛耐受,其作用机制可能与抑制脊髓内CB2受体表达增加有关.
