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吗啡对小鼠免疫功能的影响
近年来的大量研究表明,阿片类药物吗啡和海洛因等对机体的免疫功能有明显的损害[1,2],因此机体很容易受到细菌和病毒等的感染.为了研究如何改善阿片类药物依赖者的免疫功能,我们观察了皮下注射不同剂量的吗啡对小鼠免疫功能的影响,试图建立吗啡依赖小鼠的动物模型.
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吗啡依赖大鼠视皮层GABA及分解代谢酶的变化
目的 通过对吗啡依赖大鼠视皮层γ-氨基丁酸(GABA)含量及GAD与GABA-T活力的测定,研究吗啡成瘾过程中视皮层γ-氨基丁酸的代谢变化.方法 30只SD大鼠分为6组,末次给药前10 min,后10 min,后3 h处死组及相应对照组,每组5只.纸电泳法检测各组大鼠视皮层中GABA含量,分光光度法检测GAD与GABA-T的活力.结果 吗啡末次给药前大鼠GABA含量(0.09±0.03)μmol/mg与对照组(0.17±0.05)μmol/mg比较,差异有统计学意义,末次给药后处死组GABA含量回复至对照组水平.结论 吗啡依赖形成时视皮层处于去抑制状态.
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青风藤及青藤碱在体内外对吗啡依赖模型戒断反应的影响
目的 通过吗啡依赖豚鼠离体同肠实验及吗啡依赖小鼠催促戒断实验,观察青风藤醇提液及有效成份青藤碱在体外及体内对吗啡成瘾后催促戒断反应的影响.方法 将豚鼠离体回肠标本段在含吗啡(3μmol/L)的37.5℃Krebs液中孵育4 h,形成吗啡依赖回肠,加入纳洛酮(1μmol/L)引起戒断性收缩,观察青风藤或青藤碱预先作用对其影响.以剂量递增法形成吗啡依赖小鼠模型,用纳洛酮进行催促戒断,观察小鼠的戒断反应.结果 青风藤醇提液(1、2、4 mg/ml)以及青藤碱(10、50、250μmol/L)均可不同程度地抑制吗啡依赖豚鼠同肠的戒断性收缩反应,作用呈剂量依赖趋势.青风藤醇提液20 g/kg或青藤碱60 mg/kg,连续3天体内给药,能明显抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促后产生的跳跃反应.结论 青风藤及其主要成分青藤碱在体内外均能有效抑制吗啡依赖引起的戒断症状.
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URWell对吗啡依赖小鼠戒断反应和NO/NOS系统的影响
目的:研究中药URWell对吗啡依赖小鼠催促戒断症状及其一氧化氮(NO)/一氧化氮合酶(NOS)系统的影响,初探其作用机制.方法:取昆明种小鼠60只,随机分为正常对照组,模型组,阳性对照组(可乐定,0.4 mg·kg-1·d-1,ig),URWell组(以生药计剂量分别为20,10,5 g·kg-1 ·d-1,ig).除正常对照组外,各组以剂量递增法连续皮下注射吗啡,建立吗啡依赖模型,于建模第5天开始各组分别给予相应的药物,连续给药6d.各组于建模第8天,予以纳络酮(4 mg·kg-1,ip)催促戒断,观察小鼠2h内的戒断症状和体重变化.用硝酸还原酶法测定各组小鼠大脑组织匀浆的NO含量与NOS活性.结果:与模型组比较,URWell组(20,10 g·kg-1 ·d-1)小鼠在第8,9天跳跃反应明显降低(P＜0.05),可乐定组和URWell组(20,10g·kg-1·d-1)小鼠戒断后体重降低明显减少(P＜0.05),可乐定组和URWell组(20g· kg-1 ·d-1)小鼠大脑NO含量及NOS活性下降(P＜0.05).结论:URWell能抑制吗啡依赖小鼠催促戒断症状,其作用机制可能与URWell影响大脑的NO/NOS系统有关.
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钩藤对吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱效应的影响
目的:观察钩藤提取液对吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱效应的影响.方法:SD雄性大鼠,取经过基线测定合格的40只大鼠,随机分为空白对照组、吗啡模型组(15 mg·kg-1,sc)、钩藤提取液低剂量(3 g·kg-1,ig)+吗啡组、钩藤提取液高剂量(9 g·kg-1,ig)+吗啡组,每组10只动物,给药5 d.采用倾向性程序训练大鼠,建立位置偏爱模型,观察钩藤提取液对大鼠在伴药箱(白箱)逗留时间的影响.结果:吗啡模型组训练5 d后,大鼠在白箱的逗留时间明显延长(与空白对照组比较,P＜0.01),说明经过5 d训练,大鼠对吗啡形成了位置偏爱.给予钩藤提取液高剂量组(9 g·kg-1)能显著缩短大鼠在白箱的逗留时间(与模型组比较,P＜0.05).结论:钩藤提取液能够抑制吗啡诱导的条件性位置偏爱效应的形成,具有一定的抗药物精神依赖作用.
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参附汤加味对吗啡依赖大鼠戒断症状及位置偏爱效应的影响
以参附汤加味、丁丙诺啡对吗啡依赖大鼠进行脱毒治疗,观察其对湿狗样抖动、齿颤等戒断症状及位置偏爱效应的影响.结果表明:参附汤与丁丙诺啡联合应用能有效地缓解和控制戒断症状,递减顺利,但不能影响位置偏爱效应,推测亦不能减轻大鼠对阿片类药物的渴求感.
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舒痛安汤对吗啡依赖大鼠镇痛及生殖功能的影响
目的 观察舒痛安汤对吗啡依赖大鼠镇痛及生殖功能的影响,探讨其作用机理.方法 建立吗啡依赖模型大鼠,采用放免法观察舒痛安汤对吗啡依赖大鼠下丘脑和血浆β-内啡肽(β-EP)、结状神经节和孤束核P物质(SP)以及血清内分泌激素的变化.结果 吗啡依赖大鼠下丘脑D EP的含量均较正常大鼠降低,舒痛安汤高剂量组可增高下丘脑β-EP含量(P<0.01),舒痛安汤中、高剂量组可增高血浆β-EP含量(P<0.01,P<0.05);吗啡依赖大鼠结状神经节和孤束核SP含量升高,舒痛安汤高剂量组可降低结状神经节和孤束核SP的含量(P<0.01,P<0.05).吗啡依赖雌性大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)均低于正常对照组,舒痛安汤中、高剂量组均可增高血清FSH、E1PRL含量(P<0.01,P<0.05);吗啡依赖大鼠睾丸酮(T)含量显著降低(P<0.01),舒痛安汤中、高剂量组均可增高雄性大鼠血清T含量(P<0.01),而对大鼠血清黄体生成素、PRL含量无显著影响.结论 舒痛安汤可能通过改善吗啡依赖大鼠下丘脑-垂体-肾上腺的变化,消除戒断症状,从而达到治疗目的 .
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杏仁中央核NMDA受体对急性吗啡依赖大鼠戒断诱发条件性位置厌恶的影响
目的:研究杏仁中央核(Central nucleus of the amygdala,CeA)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体在纳络酮诱发急性吗啡依赖大鼠戒断性情绪反应中的作用.方法:吗啡、纳络酮间隔4小时皮下注射,通过两轮纳络酮匹配训练建立条件性位置厌恶(Conditioned place aversion,CPA),作为急性吗啡依赖戒断诱发的情绪反应模型.观察纳络酮匹配训练前CeA微量注射NMDA受体拮抗剂地卓西平(MK801)对大鼠训练后在纳络酮匹配侧停留时间的影响.结果:戒断组大鼠经过两轮训练后在纳络酮匹配侧停留时间(230.4±32.8s)比假手术组(457.6±47.8s)显著缩短(P＜0.01),训练前CeA微量注射MK801大鼠在纳络酮匹配侧停留时间(447.0±51.8s)比戒断组(230.4±32.8s)显著延长(P＜0.01),非戒断组大鼠(急性吗啡依赖组,未接触吗啡组)训练前CeA注射MK801训练前后在处理侧停留时间差异无显著性(P＞0.05).结论:CeA注射MK801既无奖赏效应也无厌恶效应,但能阻断CPA的建立,提示CeA的NMDA受体参与急性吗啡依赖戒断诱发的情绪反应.
关键词： 吗啡依赖 急性戒断 条件性位置厌恶 杏仁中央核 N-甲基-D-天冬氨酸受体 -
吗啡依赖及戒断对大鼠海马内神经甾体水平的影响
目的:探讨吗啡躯体依赖、精神依赖及戒断对雄性大鼠海马内神经甾体水平的影响.方法:腹腔注射递增剂量吗啡建立大鼠吗啡躯体依赖模型,纳洛酮诱发戒断症状;条件性位置偏爱实验建立吗啡精神依赖模型.高效液相色谱-质谱法测定大鼠海马和血浆中脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸酯(DHEAS)、孕烯醇酮(PREG)及其硫酸酯(PREGS)和别孕烯醇酮(AP)含量.结果:大鼠吗啡躯体依赖形成时海马内DHEA、PREG水平较对照组升高(0.88±0.19/0.67±0.17,t=2.52,P＜0.05,10.94±2.02/7.53±2.64,t=3.24,P＜0.01),血浆中DHEAS、PREGS水平较对照组升高(115.4±99.7/29.3±8.3,t=3.20,P＜0.01;234.5±216.1/38.2±18.8,t=3.39,P＜0.01);大鼠吗啡精神依赖形成时海马及血浆中DHEA水平降低(0.90±0.55,15.6±5.0/1.63±0.76,24.5±9.8,t=2.42,2.69,P＜0.05),血浆中DHEAS水平显著升高(187.4±44.8/136.7±30.7,t=2.88,P＜0.05).与纳洛酮对照组比较,大鼠吗啡戒断时海马内DHEA、AP、DHEAS、PREGS水平升高(t=2.33～3.96,P＜0.05),血浆中PREG、AP、DHEAS和PREGS水平升高(t=3.72～4.82,P＜0.01).结论:吗啡依赖、戒断可影响大鼠海马内某些神经甾体的水平,表明内源性神经甾体可能参与吗啡依赖的形成.
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两种吗啡依赖小鼠模型的行为学及相关指标的对比研究
目的:比较两种吗啡依赖小鼠模型的戒断行为及相关指标的相互关系.方法:以剂量递增法建立两种吗啡依赖小鼠模型, 纳洛酮催促戒断.之后,比较两种吗啡依赖小鼠的戒断症状及心、肝、肾、肺、肾上腺和睾丸重量.结果:两种方法均成功建立了小鼠吗啡依赖,7日法模型小鼠平均跳跃次数、"湿狗"样抖动次数及上睑下垂和前爪震颤的动物数均明显多于5日法,尤其是平均跳跃次数和"湿狗"样抖动次数与5日法有极显著性差异(P<0.001),且7日法模型小鼠心、肾和睾丸重量明显小于5日法.但5日法建立模型时间短,吗啡累积总剂量小,且可观察到跳跃和体重降低这两项反映吗啡依赖的客观指标.结论:两种方法均可观察吗啡依赖和评价药物依赖性潜力,但7日法比5日法更全面、准确、客观.
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β-内啡肽在褪黑素缓解吗啡戒断反应中的作用
目的:探讨β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)在褪黑素(melatonin,MT)缓解大鼠吗啡戒断反应中的作用.方法:建立急性吗啡依赖大鼠及吗啡自然戒断模型,用脑室插管进行推挽灌流及侧脑室微量注射(icv),放免测定脑脊液(CSF)中β-EP的含量.结果:(1)icv β-EP可明显抑制吗啡戒断反应,并呈量效关系.(2)腹腔注射(ip)MT明显抑制吗啡自然戒断反应.(3)吗啡依赖组大鼠CSF中β-EP含量(32.8±9.8pg.ml-1)低于正常组(54.2±12.5pg.ml-1);吗啡戒断组大鼠CSF中β-EP含量(124.3±17.6pg.ml-1)明显高于正常组:给吗啡戒断组大鼠腹腔ip MT后CSF中β-EP含量(68.3±13.0pgml-1)亦比吗啡成瘾组和正常组CSF中β-EP含量高;正常大鼠经ip MT后CSF中β-EP含量(75.6±15.5pg.ml-1)也有提高.结论:(1)β-EP可明显抑制吗啡戒断反应;(2)吗啡成瘾可使CSF中β-EP减少,而吗啡戒断大鼠CSF中β-EP却有明显增加;(3)MT可抑制吗啡戒断反应,这一抑制效应与脑内β-EP的增加有关.
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吗啡依赖小鼠海马神经元c-fos的表达
目的:探讨吗啡依赖小鼠海马不同亚区神经元c-fos表达的差异.方法:以剂量递增法皮下注射吗啡建立吗啡依赖小鼠模型,腹腔注射纳洛酮诱发戒断症状.根据小鼠戒断反应中出现的跳跃次数、体重下降等指标评定戒断反应强度.采用免疫组织化学法显示吗啡依赖小鼠和正常对照组小鼠海马神经元c-fos的表达.结果:吗啡依赖组海马CA1区和齿状回Fos阳性神经元数目明显增加(P＜0.05),CA3区无明显改变(P＞0.05).纳洛酮催促戒断组海马CA1和CA3区Fos阳性神经元数目明显增加(P＜0.05),齿状回Fos阳性神经元数目增加更为明显(P＜0.01).吗啡依赖组与纳洛酮催促戒断组CA3区阳性神经元数目有显著性差异(P＜0.05).结论:海马神经元c-fos的表达增强可能与吗啡依赖对神经元的损伤有关.
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吗啡对大鼠伏隔核及内侧隔-斜角带核神经元放电的影响
目的研究侧脑室注入盐酸吗啡对伏隔核及内侧隔-斜角带核神经元放电的影响.方法采用细胞外记录神经元放电,分别记录侧脑室注入生理盐水及吗啡伏隔核及内侧隔-斜角带核神经元放电并进行比较.结果侧脑室注入盐酸吗啡后可使大鼠伏隔核及内侧隔-斜角带核痛兴奋神经元(PEN)电活动增加,使痛抑制神经元(PIN)电活动减少.结论侧脑室注入盐酸吗啡可使大鼠伏隔核及内侧隔-斜角带核神经元放电明显改变.
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吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体的变化
目的:用光学放射自显影术对吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体进行定位和定量研究.方法:30只SD大鼠随机分为吗啡依赖组、吗啡戒断组和生理盐水对照组,每组10只.依赖组和戒断组大鼠以腹腔注射吗啡的方法建立吗啡依赖模型,戒断组在依赖后腹腔注射纳洛酮5 mg/kg诱导戒断症状,对照组注射生理盐水.取大鼠不同脑区(包括额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑)进行光学放射自显影研究,分析大鼠依赖及戒断前后μ阿片受体数目及分布的改变.结果:(1)依赖组大鼠与对照组大鼠相比,额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生非常显著下降(P＜0.01);(2)戒断组大鼠与吗啡依赖组比较,额叶皮质、丘脑、海马、纹状体、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生了显著的上调(P＜0.05或0.01).但除下丘脑外(P＞0.05),其余脑区的μ受体特异性结合密度仍非常显著地低于正常水平(P＜0.01).结论:实验结果表明大鼠不同脑区在吗啡依赖过程中μ阿片受体出现明显下调,予纳洛酮催促戒断,μ阿片受体较依赖组大鼠有显著回升,但仍显著低于正常组水平,这可能是阿片类依赖和戒断的重要神经生物学机制之一.
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小剂量MK-801加强100Hz电针抑制大鼠吗啡戒断症状的作用
目的:观察小剂量MK-801(dizocilpine)是否能加强100Hz电针(electroacupuncture, EA)抑制大鼠吗啡戒断症状的作用.方法:大鼠皮下注射递增剂量的吗啡5天(每天3次),使其对吗啡形成依赖,后一次注射吗啡后1h,分别腹腔(i.p., 0.03mg/kg)或蛛网膜下腔(i.t., 100ng/10μl)注射MK-801,注射后15min给予100Hz EA.MK-801注射和100Hz EA共进行3次,两次之间相隔5h.后一次EA结束后30min i.p.纳洛酮 (1mg/kg) 催促戒断症状,并观察记录5种戒断症状的表现.结果:(1) 单纯i.p. MK-801仅能显著降低直立症状;单纯100Hz EA能够显著降低直立和振翼样抖动;i.p. MK-801联合100Hz EA能显著降低跳跃、直立、振翼样抖动和体重丢失等4种戒断症状.(2) 单纯i.t. MK-801能显著降低振翼样抖动;i.t. MK-801联合EA能显著降低上述四种戒断症状.结论:小剂量的MK-801可加强100Hz EA抑制戒断症状的作用;联合使用的效果优于单纯应用EA或MK-801.
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吗啡依赖及戒断对大鼠强啡肽原mRNA表达的影响
目的研究吗啡依赖形成及戒断对大鼠强啡肽原mRNA表达的影响.方法将18只Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为吗啡依赖组、吗啡戒断组和空白对照组,每组6只.采用皮下注射吗啡建立大鼠吗啡依赖模型,初剂量为10 mg/kg,以后每天增加5 mg/kg,3次/d,连续6天.应用放射性32磷标记的三磷酸脱氧胞苷掺入标记探针法进行Northern印迹杂交技术检测三组大鼠强啡肽原mRNA的表达水平.结果 (1)连续6天给予吗啡,吗啡依赖组大鼠下丘脑(23.88±1.62)、纹状体(19.87±2.03)及脊髓(13.36±1.46)的强啡肽原mRNA相对含量分别低于对照组(分别为34.36±1.46、31.24±2.83和27.60±2.89;均P<0.01),海马(29.67±3.23)强啡肽原mRNA相对含量高于对照组(25.87±1.74,P<0.05);(2)给予纳洛酮处理60 min后,下丘脑(10.22±1.22)、纹状体(5.90±0.84)、脊髓(2.99±0.48)强啡肽原mRNA的相对含量低于吗啡依赖组(均P<0.01),而垂体强啡肽原mRNA(26.72±1.79)却高于吗啡依赖组(11.60±2.24,P<0.01).结论慢性给予吗啡可影响大鼠强啡肽原mRNA的表达,从而参与吗啡依赖形成和戒断反应.
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环磷酸腺苷反应元件结合蛋白在吗啡依赖及戒断大鼠脑区的表达
目的研究吗啡依赖及吗啡戒断时环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)在大鼠脑内的表达.方法将15只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组、吗啡依赖组和吗啡戒断组,每组各5只.于大鼠背部皮下注射吗啡,第1 天注射20 mg/kg,逐日递增剂量,至第5 天达100 mg/kg,形成大鼠吗啡依赖模型.吗啡戒断组大鼠在末次注射吗啡后16 h皮下注射纳洛酮1 mg/kg.采用免疫印迹法观察各组大鼠的前额叶皮质、伏隔核和海马等脑区CREB的表达.结果 (1)在前额叶皮质,吗啡依赖组和吗啡戒断组CREB的含量(为相对光密度值)分别为[(131±11)%]和[(133±15)%],均高于正常对照组[(100±14)%],差异有显著性(P<0.05);(2)在伏隔核,三组CREB的差异无显著性(P>0.05);(3)在海马,吗啡戒断组CREB的含量[(141±18)%]高于正常对照组[(100±14)%],差异有非常显著性(P<0.01).结论大鼠处于吗啡依赖和戒断时CREB的表达在前额叶皮质和海马发生改变,表明多个脑区CREB表达的调节参与了阿片类物质依赖的形成.
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四氢原小檗碱对吗啡依赖大鼠脑内相关核团多巴胺D1、D2受体基因表达的影响
目的研究吗啡依赖对大鼠中脑边缘多巴胺(DA)系统内相关核团DA受体的影响及四氢原小檗碱(THPB)对其的效应.方法将30只SD大鼠随机分为5组,每组6只.正常对照组始终给予等量生理盐水腹腔注射,4组建立吗啡依赖模型.以5 mg/kg开始腹腔注射,2次/d,每次递增5 mg,一直增至第10天每次50 mg/kg;第11天起对其中的两组分别注射生理盐水12 d(Mor+NS12组)和30 d(Mor+NS30组),另两组分别注射30 mg/kg THPB 12 d(Mor+THPB 12组)和30 d(Mor+THPB 30组).分别测定中脑腹侧被盖区(VTA)等脑结构酪氨酸单氧化酶(TM)免疫阳性神经元的平均吸光度(A)值、D1R mRNA和D2R mRNA水平.结果与正常对照组相比,Mor+NS组大鼠VTA的TM表达持续增高(P<0.01).治疗12 d时,Mor+NS12组D1R mRNA在伏隔核、杏仁核、尾壳核、前额叶皮质的含量和D2R mRNA在VTA、尾壳核、伏隔核的含量均低于正常对照组(P<0.01),而Mor+THPB12组在伏隔核、杏仁核、尾壳核的D1R mRNA含量和VTA、尾壳核的D2R mRNA的含量与正常对照组的差异无显著性.治疗30 d时,Mor+NS30组D1R mRNA(除杏仁核外)和D2R mRNA在各脑区的含量仍低于正常对照组(P<0.01);而Mor+THPB30组D1R mRNA除前额叶皮质外的含量和D2R mRNA的含量已至正常水平.结论 THPB能抑制阿片依赖状态下VTA的TM免疫阳性神经元的过度反应,增强脑内D1R mRNA、D2R mRNA基因的表达,加速戒断后脑内DA神经系统功能恢复的过程.
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咪唑啉受体及其配体胍丁胺与吗啡依赖关系的研究进展
阿片类药物依赖主要的特征是渴求行为、戒断综合征,以及复发性、耐受性和敏感性.吗啡成瘾的躯体依赖主要表现为耐受和戒断反应,而精神依赖主要表现为持续的觅药行为.药物戒断治疗可减轻吸毒者的戒断反应,逐步克服对毒品的生理(躯体)依赖;但是心理(精神)依赖仍很顽固,因此复吸率极高.已经证明,胍丁胺作为咪唑啉受体(imidazoline receptor,IR)的内源性配体,对阿片类药物(如吗啡)所致的耐受和身体依赖具有明显的预防和治疗作用.在此,我们就咪唑啉受体及其配体胍丁胺对吗啡依赖、耐受及戒断作用的研究进展作一综述,展望其在防治吗啡精神依赖方面的前景.
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吗啡依赖和戒断大鼠海马CA1区TNF-α和GDNF的表达变化
药物成瘾或药物依赖是一种慢性复发性脑疾病[1].药物依赖的形成机制目前尚不清楚,已有研究提示胶质源性神经营养因子(GDNF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等多种因子可能参与药物依赖形成过程,但这方面的实验证据尚少,很多环节需进一步研究[2,3].
