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左旋奥硝唑剂量递增人体耐受性及药动学研究
目的 研究中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑剂量递增的耐受性、安全性及药动学.方法 20名健康男性、20名健康女性受试者按体重分层随机分入4组,分别接受500,1000,1250,1500mg单次用药试验;单次用药试验结束清洗2周后,500mg剂量组再次接受每天早、晚500mg连续5d的多次用药试验;1000mg剂量组再次接受1000mg奥硝唑(阳性对照比较不良反应)的单次用药试验.观察不良事件,HPLC测定血浆中左旋奥硝唑浓度,BPSS2.0计算主要药动学参数.结果 单次静脉滴注左旋奥硝唑500,1000),1250,1500mg的不良反应为0/9,0/10,0/10,2/10;多次静脉滴注左旋奥硝唑500mg的不良反应为3/10;单次静脉滴注消旋奥硝唑1000mg的不良反应为5/10.单次用药500,1000,1500mg,多次用药500mg的ρmax分别是(8.63±2.57),(18.6±4.08),(27.5±10.6),(23.4±4.67)mg·L-1;AUC0-60分别为(109.5±24.0),(293.1±69.9),(422.9±84.0),(412.3±99.4)mg·h·L-1.结论 中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑500～1500mg单剂量,500mg多剂量是安全,能够耐受的;500～1500mg内呈线性药动学特征,多次用药后体内有-定蓄积.
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左旋奥硝唑及磷酸左奥硝唑酯二钠在大鼠体内药代动力学比较研究
采用手性色谱LC-MS/MS法同时检测左旋和右旋奥硝唑,比较研究左旋奥硝唑[(S)-ONZ]及磷酸左奥硝唑酯二钠[(S)-ONZ-P]在大鼠体内的药代动力学差异,并监测是否发生手性转化.结果表明,大鼠单次iv给予25,50,100 mg/kg(S)-ONZ及等物质的量(S)-ONZ-P后,(S)-ONZ-P在SD大鼠体内迅速转化为(S)-ONZ,平均转化时间介于1.57～3.86 min.两组大鼠血浆中(S)-ONZ的t1/2分别为2.04～2.31h;2.02～2.51 h;AUC0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程.(S)-ONZ,(S)-ONZ-P在大鼠体内药代动力学行为无显著差异,且二者均不转化生成(R)-ONZ.
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奥硝唑对映体对小鼠中枢抑制作用研究
探讨左旋和右旋奥硝唑静脉注射(iv)对小鼠中枢神经系统抑制作用的机制,以及奥硝唑光学对映体之间神经毒性的差异,为临床用药提供指导.左旋及右旋奥硝唑(40,60,80 mg/kg,iv)给药30 min后,用转棒实验测定小鼠运动协调能力,以评价药物对小鼠中枢抑制作用的强弱.测定并比较对小鼠给药30 min后全脑Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、琥珀酸脱氢酶(SDH)活性的影响.右旋奥硝唑可使小鼠呈现中枢抑制状态,影响其运动协调能力,并呈剂量相关性地抑制脑内Na+,K+-ATP酶、Ca2-ATP酶、SDH活性.左旋奥硝唑组则均与对照组无显著性差异.右旋奥硝唑的中枢抑制作用可能与抑制脑内Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性,抑制呼吸链关键酶SDH有关.
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左旋和右旋奥硝唑对小鼠中枢神经系统毒副作用的比较研究
目的:研究静脉注射左旋和右旋奥硝唑对小鼠中枢神经系统的毒副作用是否存在差异.方法:通过催眠作用、对催眠剂量硫贲妥钠的睡眠协同作用和对自发活动的影响考察奥硝唑光学对映体的中枢镇静作用,通过二甲弗林、士的宁、异烟肼和氨基硫脲引起的惊厥观察光学对映体的抗惊厥作用.结果:右旋奥硝唑(160 mg/ks,iv)具有催眠作用,同时剂量依赖性地延长硫贲妥钠的睡眠时间和抑制自发活动.左旋奥硝唑镇静作用较弱.左旋和右旋奥硝唑对二甲弗林、士的宁、异烟肼和氨基硫脲4种致惊荆引起的惊厥具有不同程度的拮抗作用.右旋奥硝唑(80,160 mg/kg,iv)明显抑制二甲弗林和氨基硫脲引起的惊厥,而左旋体抗惊厥作用很弱.结论:左旋和右旋奥硝唑对小鼠神经系统的作用存在差异,右旋体的中枢抑制作用比左旋体强.
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左旋和右旋奥硝唑在大鼠体内的药代动力学
目的:研究大鼠口服和静注左旋、右旋奥硝唑,比较两者药代动力学行为差异.方法:大鼠分别口服和静注左旋、右旋奥硝唑后,用HPLC法测定血浆中药物的浓度.色谱柱为Lichrospher C18柱,流动相为甲醇-0.4%HOAc(30:70),流速0.8 mL/min,柱温40℃,紫外检测波长316 am.结果:口服给药后,左旋、右旋奥硝唑的t1/2分别为2.49和3.42h,AUC分别为168.21和207.19μg·h/mL,CI/F分别为0.11和0.09 L/h.静脉注射给药后,左旋、右旋奥硝唑的t1/2分别为2.19和3.23h,AUC分别为138.40和203.09μg·h/mL,CL分别为0.08和0.05L/h.结论:左旋、右旋奥硝唑在大鼠体内的药代动力学行为存在一定的差异.
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左旋奥硝唑磷酸酯二钠比格犬4周长毒伴随毒代动力学
目的:研究左旋奥硝唑磷酸酯二钠及其代谢物左旋奥硝唑在比格犬静脉多次给药4周药物在体内的毒代动力学情况,为左旋奥硝唑磷酸酯二钠的安全性提供评价.方法:用HPLC-UV法测定血浆中药物的浓度,色谱柱为Venusil XBP G18柱,流动相为甲醇-30 mmol·L-1磷酸二氢钾(40∶60),流速1ml·min-1,柱温30℃,波长319nm,内标为甲硝唑.结果:首次静脉注射左旋奥硝唑磷酸酯二钠后低、中、高剂量组(40,100,300 mg·kg-1)的左旋奥硝唑的AUG24分别为(164.047±16.984),(461.867±60.782),(1 484.451±185.071)μg·ml-1·h;末次静脉注射左旋奥硝唑磷酸酯二钠后3个剂量组的左旋奥硝唑的AUC0-24分别为(185.144±23.346),(485.455±50.187)和(1 228.987±106.819)μg·ml-1·h.首次给药后,随着剂量的增加,左旋奥硝唑的CL降低,MRT、t1/2延长,说明左旋奥硝唑在比格犬体内存在一定的代谢或排泄饱和;末次给药后各组t1/2 、V较首次给药降低,中、高剂量组的MRT较首次给药缩短,高剂量组CL增加,AUG24降低,表明高剂量对肝药酶存在轻微的诱导.结论:连续1个月给比格犬静注左旋奥硝唑磷酸酯二钠后,未见左旋奥硝唑在犬体内有明显蓄积,经过2周的恢复期,左旋奥硝唑在比格犬体内完全消除,试验过程中也未见比格犬有明显的毒性反应.
关键词： 左旋奥硝唑磷酸酯二钠 左旋奥硝唑 HPLC 毒代动力学 -
注射用左旋奥硝唑磷酸酯二钠对小鼠神经系统的影响
目的 探讨注射用左旋奥硝唑磷酸酯二钠静脉注射对ICR小鼠神经系统的影响.方法 将小鼠分为空白组、左旋奥硝唑(S-O)组、右旋奥硝唑磷酸酯二钠(R-ODP)组和左旋奥硝唑磷酸酯二钠(S-ODP)低、中、高剂量组(50、100、200 mg·kg-1);观察药物延长戊巴比妥钠致小鼠睡眠的时间、对运动及平衡能力的影响和对自发活动的影响.结果 S-ODP、S-O、R-ODP均可明显缩短小鼠的入睡潜伏期,延长睡眠时间;对小鼠的自发活动次数有一定的抑制作用;可降低小鼠转棒掉落时的转速、缩短掉落时间及经过路程.相同剂量R-ODP的以上作用明显强于S-ODP.结论 较高浓度S-ODP与巴比妥类镇静催眠药物有明显的协同作用,对小鼠自发活动及运动平衡能力也有轻微的影响,但效果弱于相同剂量的R-ODP.
关键词： 左旋奥硝唑磷酸酯二钠 右旋奥硝唑磷酸酯二钠 左旋奥硝唑 神经系统 安全药理 自发活动 平衡能力 戊巴比妥钠 -
左旋和右旋奥硝唑对犬神经毒性的比较研究
目的 本实验进行了Beagle犬静脉输注奥硝唑及其光学对映体神经毒性的比较研究.方法 Beagle犬连续静脉给药2周,观察动物的一般状况和体重变化.给药结束时进行大体解剖,血液学和血液生化学,器官重量和组织病理学检查.结果 左旋奥硝唑组(200mg/kg,iv)Beagle犬仅在给药后1～3h内出现流涎、呕吐、不自主排便、排尿等症状;动物体重增长受到轻度抑制,进食量轻微减少,但与溶媒对照组无明显差异.右旋奥硝唑组(200mg/kg,iv)动物出现流涎、呕吐、四肢无力、不能站立,抽搐等毒性反应,随给药次数增加,毒性反应表现更加明显,且恢复时间延长,对动物体重及进食量有明显抑制.消旋奥硝唑组的毒性反应介于两者之间.各组的血液学和血液生化学检查结果以及器官重量无明显差异.组织学检查结果显示右旋体组犬小脑的蒲肯野细胞数目较溶媒对照组和左旋体组明显减少,细胞呈轻度变性.结论 在本试验条件下,左旋体组Beagle犬给药后的毒性反应比右旋体组轻.右旋体组犬小脑出现可见的蒲肯野细胞变性.结果提示,奥硝唑左旋体较右旋体毒性小,临床用药应更加安全.
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便携式拉曼光谱仪无损测定玻璃瓶装液体制剂的影响因素探讨
目的:探讨拉曼光谱仪用于无损测定玻璃瓶装液体制剂的影响因素.方法:使用OPAL-3000型拉曼光谱仪测定环境光、水、玻璃的拉曼信号,应用EssentialFTIR软件处理,分析环境光、水、玻璃的拉曼信号对测试的影响;同时使用拉曼光谱仪无损测定左旋奥硝唑注射液样品.结果:环境光、水、玻璃的拉曼信号是影响玻璃瓶装液体制剂拉曼光谱无损测定的主要因素.应用EssentialFTIR软件处理,可以扣除环境光、水、玻璃对左旋奥硝唑注射液拉曼信号的影响.结论:通过EssentialFTIR软件扣除环境光、水、玻璃的拉曼信号影响,并通过左旋奥硝唑注射液试验验证,拉曼光谱仪可以达到无损测定玻璃瓶装液体制剂的目的.
