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钙调神经磷酸酶信号通路及负调控信号糖原合成酶-3β对大鼠经皮血管成形术后再狭窄的作用
目的 研究钙调神经磷酸酶(CaN)-活化T细胞核因子(NFAT)信号通路及此通路抑制因子糖原合成酶-3β(GSK-3β)在大鼠腹主动脉球囊损伤后再狭窄中的作用,为防治血管再狭窄提供新的理论依据.方法 选取雄性SD大鼠24只,随机分为假手术组(n=12)和球囊组(n=12).在球囊组,将球囊导管自左颈总动脉插至腹主动脉末端扩张回抽,造成损伤;假手术组仅行颈部正中切开.两组均在术后30 d取材,常规组织切片观察血管病理学改变,RT-PCR法检测血管组织中GSK-3β和白细胞介素-2(IL-2)的mRNA表达变化,Western blot法检测CaN、活化T细胞核因子1(NFATC1)、GSK-3β、磷酸化GSK-3β(P-GSK-3β)在血管壁中的蛋白表达水平.结果 球囊组损伤后血管壁内膜明显增殖,新生内膜厚度不均;球囊组较假手术组内膜/中膜厚度明显增加(P<0.01).球囊组IL-2 mRNA表达量比假手术组表达升高(P<0.01),球囊组GSK-3β mRNA表达量与假手术组差异无统计学意义(P>0.05).球囊组血管组织CaN和NFATC1、P-GSK-3β蛋白表达量均较假手术组明显升高(P<0.05).结论 球囊损伤后血管内膜增殖,伴随CaN-NFAT信号通路及其负调控信号GSK-3β途径的活化.
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阿托伐他汀对球囊损伤大鼠颈动脉细胞周期蛋白A表达的影响
目的 探讨细胞周期蛋白A(Cyclin A)在球囊损伤大鼠颈动脉狭窄血管的表达,及阿托伐他汀对其表达及内膜增生的抑制作用.方法 随机将48只雄性SD大鼠分为假手术组、假手术+阿托伐他汀组、模型组、模型+阿托伐他汀组4组,球囊损伤大鼠颈总动脉前1 d始给假手术组与模型组生理盐水灌胃,用药组给予阿托伐他汀灌胃,连续至第7天及28天处死大鼠取损伤的颈总动脉,光镜下观察血管形态,用免疫组织化学方法及Westernblot检测Cyclin A蛋白的表达.结果 造模后第28天,模型组内膜明显增生,应用阿托伐他汀组内膜增生减少,与假手术组比较差异有统计学意义(P<0.01).术后第7天,各组Cyclin A表达阳性,假手术组有极少量表达,模型组明显增多,用药组表达量明显减少,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);术后第28天,各指标各组均有少量表达,但差异无统计学意义(P>0.05).结论 阿托伐他汀对球囊损伤后动脉血管内膜增生的抑制作用机制可能与早期Cyclin A有关.
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辛伐他汀与环孢素A对大鼠经皮动脉血管成形术术后再狭窄作用的比较
目的 研究环孢素A和辛伐他汀对经皮血管成形术(PTA)后再狭窄作用的差异及两者对炎症因子MCP-1作用的差别.方法 选取雄性SD大鼠40只,随机分为对照组(C)、球囊损伤组(BI)、环孢素A组(BI+CsA)和辛伐他汀组(BI+Sim),4组均术前3 d至术后28d灌胃,术后28 d取材.血管组织做HE染色,光学显微镜下观察病理学改变;ELISA法检测血清中MCP-1含量;RT-PCR法检测血管组织中MCP-1的mRNA表达.结果 与C组比较,BI组内膜增殖明显增加,并伴有血浆中MCP-1的含量以及组织中mRNA的表达增加;与BI组比较,药物组内膜增殖明显减少,血浆中MCP-1的含量以及组织中mRNA的表达也明显减少,但仍高于对照组.BI+CsA组与BI+Sim组作用相近(P>0.05).结论 环孢素A和辛伐他汀均能部分减少球囊损伤后再狭窄,两者的抗再狭窄作用可能与两者抑制炎症反应有关,两者作用无明显差别.
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颜氏益心方对球囊损伤后大鼠颈总动脉血管内膜的影响
目的 探讨颜氏益心方对实验性球囊损伤后大鼠颈总动脉血管内膜的影响.方法 利用SD大鼠颈总动脉球囊损伤法造成颈动脉狭窄,观察颜氏益心方对颈动脉狭窄血管内膜厚度及管腔面积的影响.结果 与假手术组比较,模型组管腔面积明显缩小(P＜0.05),内膜显著增生(P＜0.05);与模型组比较,益心方低、高剂量组管腔面积及内膜增生程度均明显改善(P＜0.05).结论 颜氏益心方可改善球囊损伤后大鼠颈动脉血管内膜的厚度及管腔面积,从而抑制其内膜增生,减少其再狭窄程度.
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球囊损伤、高脂喂养加野生型p53基因转染建立兔颈动脉易损斑块模型
目的:探索建立颈动脉粥样硬化易损斑块动物模型的新方法.方法:36只雄性日本大耳白兔随机分成A、B、C、D 4组各9只.A组给予普通饲料,B组给予高脂喂养,其他两组给予球囊损伤颈总动脉加高脂喂养,8周后,D组给予野生型p53基因转染颈总动脉,继续高脂饲料喂养4周;实验前及实验后8、12周分别测定血脂、超敏C-反应蛋白(hsCRP);实验结束后检测斑块纤维帽平滑肌细胞(SMC)凋亡率及bcl-2、bax、p53、α平滑肌肌动蛋白(α-actin)的局部表达情况,并分析血管病理形态学.结果:C、D两组均出现典型颈动脉粥样斑块,B组仅发现轻度颈动脉粥样硬化病变;与C组比较,D组纤维帽厚度明显变薄[(76±15)μm vs(97±19)μm,P＜0.05],血清hsCRP、斑块纤维帽SMC凋亡率、p53、bax表达及bax/bel-2比值明显上升,α-actin和bcl-2阳性表达减少(P＜0.05或P＜0.01).结论:球囊损伤、高脂饲料加外源野生型p53基因转染可以成功建立家兔颈动脉粥样硬化易损斑块模型.其机制可能与野生型p53基因转染诱导斑块纤维帽血管SMC凋亡有关.
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缬沙坦对大鼠颈动脉球囊损伤后血管内膜增生和TLR4表达的影响
目的:观察缬沙坦对大鼠颈动脉球囊损伤后血管内膜增生及Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4)表达的影响.方法:以1.5 F球囊导管建立大鼠颈动脉球囊损伤模型,SD大鼠随机分为假手术组(n=6)、球囊损伤组(n=12)、缬沙坦组(n=12).造模后第1天开始给予缬沙坦10 mg·kg-1·d-1灌胃,假手术组及球囊损伤组灌胃等量蒸馏水,14 d后取损伤血管段,组织形态学观察并测定内膜增生情况,实时定量PCR检测血管TLR4 mRNA的表达.结果:术后14 d,球囊损伤组和缬沙坦组可见明显内膜增生,内膜面积及内膜和中膜面积比均显著大于假手术组,而缬沙坦组上述指标均低于球囊损伤组(P＜0.05);球囊损伤组和缬沙坦组TLR4 mRNA的表达较假手术组升高,与球囊损伤组比较,缬沙坦可降低球囊损伤诱导的TLR4高表达.结论:缬沙坦可抑制大鼠颈动脉球囊损伤引起的血管内膜增生,其作用可能是通过下调损伤血管TLR4的过表达而实现.
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高脂饲养结合腹主动脉球囊损伤制作兔腹主动脉粥样硬化模型的研究
目的 探索制作快速、稳定可靠的动脉粥样硬化家兔模型的方法.方法 采用高脂饲料喂养结合动脉内膜球囊损伤的方法建立家兔动脉粥样硬化模型.于高脂喂养的第10周末取颈动脉血测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的含量,并于腹主动脉取样作HE染色观察.结果 高脂饲养10周后,动物TC、TG和LDL显著升高(P＜ 0.05或0.01),主动脉内壁肉眼可见典型动脉粥样斑块,光镜下见内膜明显增厚,形成明显的斑块及纤维帽结构,斑块厚度与内中膜厚度比值增加明显.结论 高脂饲料喂养动脉内球囊损伤法可以短期内成功复制出家兔动脉粥样硬化模型.
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小白菊内酯对球囊损伤后内膜增殖的影响及其机制
目的:探讨小白菊内酯(parthenolide,PN)对球囊损伤后内膜增殖的影响及其可能机制.方法:通过球囊损伤联合高脂喂养建立兔髂血管炎症反应及内膜增殖模型,将30只兔高脂适应性喂养1周后随机分为6组:对照组:假手术+0.9％生理盐水(normal saline,NS)(n=5);假手术+4％二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO) (n=5);模型组:球囊损伤+0.9％NS(n=5);球囊损伤+ 4％DMSO(n=5);治疗组(PN溶解于4％DMSO):低剂量:球囊损伤+PN 1 m∥(kg·d)(n=5);高剂量:球囊损伤+PN 2mg/(kg·d)(n=5),假手术组分离结扎股动脉不行球囊损伤,术后立即按分组给药.4周后检测比较各组血管内膜增殖、核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)、白介素(interleukin,IL)-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α的表达.结果:模型组与对照组比较,内膜厚度、NF-κB、IL-6和TNF-α明显增加(P＜0.05);治疗组与模型组比较,上述指标在高剂量组显著降低(P＜0.05).结论:PN通过抑制NF-κB及其下游炎症因子IL-6和TNF-α表达来抑制炎症反应,从而抑制内膜增殖.
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探讨白介素18结合蛋白对球囊损伤后内膜增殖的影响及其机制
目的:观察白介素18结合蛋白(Interleukin 18 binding protein,IL-18BP)对高脂饮食兔髂总动脉球囊损伤后动脉内膜增殖的影响,并探讨可能的机制.方法:将48只雄性新西兰大白兔随机分为4组:对照组、模型组、低剂量治疗组和高剂量治疗组,高脂饮食3周后行球囊损伤术.术时低剂量及高剂量组在夹闭近端髂总动脉之前分别给予5、10 μg IL-18BP快速耳缘静脉注射,对照组与模型组给予等体积的生理盐水静脉注射.术后继续高脂饮食,分别在球囊损伤后2周和4周将兔处死,终共有43只雄性新西兰大白兔纳入实验.取髂总动脉,行HE染色,观察髂总动脉病理变化及内膜增殖情况,免疫组织化学染色检测核因子κB(Nuclear factor kappa B,NF-κB)在血管内膜中的表达,Western blot检测NF-κB蛋白的半定量表达.结果:模型组动脉血管内膜明显增生,内膜下和中膜可见大量泡沫细胞堆积,有明显的粥样硬化斑块形成;与模型组相比,治疗组均有内膜增厚明显减轻,内膜下有少量泡沫细胞形成(P＜0.05);免疫组化和Western blot结果显示治疗组NF-κB阳性表达率均明显低于模型组(P＜0.01).结论:IL-18BP可明显抑制血管内膜过度增生,其机制可能与其抑制血管内膜NF-κB表达,从而减轻炎症反应有关.
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西洛他唑抑制颈总动脉球囊损伤后大鼠血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1表达
目的 观察大鼠颈总动脉球囊损伤后血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1(1ectin like oxidized low density lipo-protein receptor-1.LOX-1)的表达及西洛他唑对其表达的影响,探索西洛他唑抑制内膜增生的机制.方法 24只健康雄性SD大鼠按完全随机分组法分成假手术组、模型组、西洛他唑组(n=8).观察球囊损伤后内膜增生情况并计算内膜、中膜面积比值,检测血清MDA含量,RT-PCR法和免疫组化法分别检测各组球囊损伤后大鼠颈总动脉血管壁组织中LOX-1mRNA和蛋白的表达.结果 西洛他唑组内膜/中膜面积比值(IA/MA)、LOX-1 mRNA及蛋白表达水平、血清MDA含量显著低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 西洛他唑可显著抑制内膜增生,抑制LOX-1表达及其介导的氧化应激,这可能是西洛他唑抑制内膜增生的机制之一.
关键词： 血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1 西洛他唑 球囊损伤 再狭窄 -
赤芍对兔颈动脉球囊损伤后血管紧张素Ⅱ激活的影响
目的:观察赤芍对高脂喂养兔颈动脉球囊损伤后内膜增殖及血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)激活的影响.方法:家兔饲喂高脂饲料,赤芍组服用赤芍提取物,相当于生药3g/kg、2g/kg或1g/kg.于6周末球囊损伤颈总动脉内膜建立再狭窄(RS)模型,于8周末取血放射免疫测定血浆AgⅡ,取血管作血管张力测试,血管切片后形态学测定增生内膜面积,免疫组组织化学染色计算增殖细胞核指数.结果:赤芍组血浆AgⅡ水平降低,血管对AgⅡ的收缩反应减弱,增生内膜面积、增生内膜面积/中膜面积显著减少.结论:赤芍降低内膜增殖程度与抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)激活有关.
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血红素氧合酶-1/一氧化碳和一氧化氮合酶/一氧化氮系统对球囊损伤后血管重塑的影响及其两系统的相关性研究
探讨球囊损伤后血管重塑中血红素氧合酶-I(HO-1)/一氧化碳(CO)系统与一氧化氮合酶(NOS)/一氧化氮(NO)系统的作用及相互关系.家兔随机分为对照组、假手术组、胆固醇组、精氨酸组、亚硝基组、血红素组和卟啉锌组.对照组喂普通饲料,其余六组喂含1.5%胆固醇饲料,精氨酸组和亚硝基组饮水同时予L-精氨酸或亚硝基-L-精氨酸甲酯,血红素组和卟啉锌组同时分别予氯化血红素或锌原卟啉-9腹腔内注射.2周后实验组行一侧颈总动脉球囊损伤,术后续原喂养给药8周.结果显示:与胆固醇组比较,血红素组HO活性、CO生成量显著增加,核因子κB活性显著降低,内膜面积显著减小(均P＜0.01);卟啉锌组呈现相反的结果；精氨酸组cNOS活性、NO生成量显著增加,核因子κB活性显著降低,内膜面积显著减小(均P＜0.01)；亚硝基组cNOS活性、NO生成量显著降低,核因子κB活性显著升高(均P＜0.01),内膜面积变化无显著性.本研究表明,再狭窄形成中HO-1/CO与NOS/NO两系统显示互补及代偿作用,HO-1/CO系统可能通过对NOS/NO系统的代偿和调节并抑制核因子出活性,从而抑制血管损伤后内膜增殖及负性重塑.
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丹参酮ⅡA纳米球对兔颈动脉球囊损伤后内膜增殖的抑制
制备丹参酮IIA纳米球,以用于观察局部灌注后对损伤血管内膜增殖的抑制.通过超声乳化法制备了PLGA包载的、载药量为1.55%±0.016%(mg/mg),平均粒径为119 nm的丹参酮IIA纳米球,将其和空白纳米粒分别局部灌注于球囊损伤后的兔颈动脉内,对内膜增殖的情况进行分析.结果发现:28 d丹参酮IIA纳米粒组与空白纳米粒组和动脉损伤模型组相比,内膜面积明显减少(P＜0.01);空白纳米粒组与模型组的内膜面积比较,无明显变化(P=0.302);内膜面积/中膜面积作为内膜增殖指数的指标,丹参酮IIA纳米粒组比动脉损伤模型组减少了39.7%.本实验成功地研制了丹参酮IIA纳米粒,局部灌注于内膜剥脱后的血管内,不仅证实了其组织相容性,而且显示出良好的局部摄取,以及显著抑制损伤血管内膜增殖的效应.
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血管转基因与球囊损伤后血管再狭窄
血管转基因对各种血管疾病治疗作用是显而易见的,基因治疗也是球囊损伤后血管再狭窄(RS)防治的发展方向之一.由于血管具有的:(1)血管内膜表面积较大,转基因易于完成;(2)结构相对简单,各层细胞相对单一,可相对特异表达;(3)转基因在局部有自分泌和旁分泌的效应等特点,使血管成为转基因研究和应用的良好靶器官[1].本文将对血管转基因一般原则、方法、转基因作为RS研究及基因治疗工具的应用进展作一综述.
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局部灌注丹参酮ⅡA纳米球对损伤血管内膜MMP-2表达的影响
目的 观察丹参酮ⅡA纳米球对基质金属蛋白酶表达的影响.方法 将35只新西兰雄性大白兔随机分为3组,动脉损 伤模型组(A组),空白纳米粒组(B组)以及丹参酮ⅡA纳米球组(C组),A组与C组每组为 15只,B组为5只,然后局部灌注空白纳米粒以及PLGA包载的丹参酮ⅡA纳米球于球囊损伤后 的兔颈动脉内,观察内膜增殖以及MMP-2表达的情况.结果 局部灌注28 d后C组与另两组相比,内膜面积明显减少(P＜0.01),MMP-2表达进行IOD值分析,发 现C组和A组在同一时期比较,其表达明显减少(P＜0.01).结论 丹 参酮ⅡA纳米粒不仅表现出显著抑制损伤后血管内膜增殖的效应,而且能够明显减少MMP-2 的表达.
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兔动脉粥样硬化改良模型的建立及其评价
目的：：通过球囊扩张兔左颈总动脉探讨兔动脉粥样硬化模型的建立及其评价。方法：48只家兔随机分为四组：普通饲料喂养组(12只)：普通饲料每天50 g/Kg，饲养10周；高脂组(12只)：普通饲料适应性饲养2周后，高脂饲料每天50 g/Kg喂养8周后处死；传统斑块模型组(12只)：普通饲料适应性饲养2周后，在直视下分离左侧颈总动脉，行球囊损伤术，然后结扎左颈总动脉远心端，术后再喂养8周后处死；改良斑块模型组(12只)：普通饲料适应性饲养2周后，在直视下分离左侧颈总动脉，行球囊损伤术，然后用7-0丝线缝合破口，术后再喂养8周后处死，观察实验前后血脂、颈动脉直径及其管壁形态变化。结果：与普通组相比，后三组均形成了高脂血症。改良组造影提示造模成功。改良组内膜厚度相对于传统组明显增厚，而中膜厚度明显变薄。结论：相对于传统造模方法，改良法没有破坏术侧的血流状态，能形成更为明显的动脉粥样硬化斑块。
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上调缺氧诱导因子-1对大鼠球囊损伤后内膜增生的影响
目的 探讨上调缺氧诱导因子-1(HIF-1)对大鼠球囊损伤后内膜增生的影响.方法 30只雄性健康SD大鼠随机分为假手术组、模型组和干预组,模型组和干预组均采用1.5F球囊导管建立颈动脉球囊损伤模型.于术后第1 d开始,干预组给予含羞草素(L-Mim)100 mg/(kg*d)灌胃,假手术组和模型组给予等量生理盐水灌胃.干预14 d后取损伤血管段,测定内膜增生情况,并用Western blotting法检测HIF-1的蛋白表达.结果 术后14 d,模型组和干预组均发生明显内膜增生,内膜面积和内膜与中膜面积比均显著高于假手术组(P＜0.01),而干预组上述指标均低于模型组(P＜0.01).与模型组比较,干预组损伤血管中HIF-1的蛋白表达水平显著升高(P＜0.05).结论 采用L-Mim上调HIF-1可显著削弱球囊损伤导致的内膜增生.
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银丹心脑通软胶囊通过促进NO释放抑制球囊损伤所致大鼠血管内膜增生
目的 研究银丹心脑通软胶囊(YDXNT)对球囊损伤所致大鼠血管内膜增生的影响并探讨其机制.方法 将雄性SD大鼠随机分为假手术组(Sham)、模型组(Model)、YDXNT低剂量组(YDXNT-L)和YDXNT高剂量组(YDXNT-H),行颈总动脉球囊损伤造模后次日开始灌胃给药,YDXNT低、高剂量组大鼠分别给予YDXNT0.5和1.0 g/kg,每日一次;Sham组与Model组大鼠给予生理盐水,共14 d.HE染色光镜观察血管形态学变化,RT-PCR法检测其eNOS mRNA的表达,比色法检测大鼠血浆中NO含量,免疫酶联吸附试验(Elisa)检测血浆环磷酸鸟苷(cGMP)的含量.结果 YDXNT能显著减轻球囊损伤所致颈动脉管腔狭窄,并可上调血管eNOS mRNA的表达及升高血浆中NO、cGMP(P ＜0.01)含量.结论 YDXNT可抑制因球囊损伤所致大鼠的颈动脉血管内膜增生,其机制可能与YDXNT促进NO释放有关.
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人参皂苷Rg1对大鼠血管球囊损伤后原癌基因c-myc表达的影响
目的 观察人参皂苷Rg1( Rg1)对大鼠颈动脉球囊损伤后原癌基因c-myc表达的影响,补充说明Rg1对球囊损伤所致血管狭窄形成的防治机制.方法 建立大鼠颈总动脉球囊损伤模型,制模后随机分为假手术组、模型组、Rg1低剂量(4 mg/kg)组和Rg1高剂量(16 mg/kg)组.制模次日腹腔注射给药,模型组及假手术组给予等体积生理盐水,连续给药14d后取损伤侧颈总动脉,行H.E.染色并测量管腔面积(Lumen area,LA)以判定血管腔狭窄程度；采用实时荧光定量RT-PCR (real-time RT-PCR)法检测管壁c-myc mRNA的表达.结果 颈总动脉球囊损伤模型组大鼠血管腔面积较假手术组明显狭窄(P＜0.01).Rg1低剂量及高剂量均明显改善球囊损伤所致的颈动脉狭窄,使球囊损伤后狭窄的血管腔面积增大(P＜0.05)；Rg1高剂量显著下调损伤血管壁的c-myc mRNA表达(P＜0.01).结论 Rg1能减轻球囊损伤所致大鼠颈动脉狭窄,可能与其下调c-myc基因的表达有关.
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S100B在大鼠颈总动脉损伤后新生内膜中的表达及意义
目的 探讨S100B在大鼠颈总动脉损伤后新生内膜中表达特征及其临床意义.方法 将体质量400～500 gSD大鼠,随机分为假手术组和颈总动脉球囊损伤模型组,于术后1、3、7、14和28 d取损伤的颈总动脉,40 g/L福尔马林固定过夜,切片行HE染色观察新生内膜形成情况,Western blot、qRT-PCR、免疫组化染色检测S100B的表达.检测干预因素对新生内膜影响时,将大鼠随机分为3组,即假手术组、Ad-GFP组、Ad-shS100B组,假手术组不做球囊拉伤,其余两组除球囊拉伤外分别给予200μl Ad-GFP和Ad-shS100B.结果 颈总动脉损伤后,新生内膜增生随着时间的延长呈现出逐渐增加的趋势,且在14 d时达峰值(P＜0.05),而内膜与中膜面积比值在28 d达到大.qRT-PCR显示S100B-mRNA在颈总动脉损伤后呈现出第1天升高,第3、7天时有所下降,第14天时上升,而第28天又下降的动态趋势(P＜0.05).Western blot显示颈总动脉损伤后S100B表达逐渐增加,7d时达到高峰,随后降低(P＜0.05).免疫组化结果显示增加的S100B蛋白主要存在于新生内膜中.给予Ad-shS100B干预后,新生内膜形成及S100B的表达明显受到抑制.结论 颈总动脉损伤后S100B的表达特征与新生内膜的形成有关.
