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有机阴离子转运多肽1B1基因多态性和利福平血药浓度对肝毒性的影响
目的 观察有机阴离子转运多肽1B1(OATP1 B1,又称编码基因SLCO1 B1)A388G基因多态性和利福平血药浓度对肝脏毒性的影响.方法 选择2013年9月至2014年3月来自深圳市第三人民医院住院或门诊接受治疗的汉族患者,服用含利福平药物肝功能异常的肺结核患者(简称"异常组")和服用含利福平药物肝功能正常的肺结核患者(简称"正常组")各30例,其中正常组:男19例,女11例,平均年龄(37.70±11.78)岁;异常组:男21例,女9例,平均年龄(38.60±11.56)岁.分别进行OATP1B1 A388G基因分型和利福平血药浓度检测,使用GraphPad Prism 5进行统计学处理,采用x2检验比较正常组与异常组的等位基因频率差异,以￡检验比较正常组与异常组利福平血药浓度差异,P＜0.05作为差异有统计学意义.结果 正常组患者OATP1B1 A388G基因rs2306283位点基因频率分布A:36.7％ (22/60),G:63.3％ (38/60),异常组A:23.3％ (14/60),G:76.7％ (46/60),差异无统计学意义(x2=2.54,P＞0.05);正常组患者利福平血药浓度检测结果为(69.36±28.85) mg/L,异常组为(33.20±19.88) mg/L,差异有统计学意义(t=13.16,P＜0.05).结论 OATP1B1 A388G基因多态性分布与服用含利福平药物的肝毒性无明显相关,而利福平血药浓度与肝毒性呈明显相关,应加强对利福平血药浓度监测,降低患者肝毒性.
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OATP1B1基因多态性与抗结核药物肝损害的关联研究
目的：探讨中国西南地区人群中，OATP1B1基因多态性与抗结核药物导致肝损害的遗传易感风险的关联性。方法用Taqman基因分型法对抗结核药物治疗后患者OATP1B1基因388A＞G、521T＞C位点进行分型，并统计分析OATP1B1基因多态性与抗结核药所致肝损害之间的关系。结果380例服用抗结核药物患者纳入研究，对其进行Hardy-Weinberg（H-W）平衡检验，经检验达H-W平衡。抗结核药物导致肝损害组195例，未导致肝损害组185例，在筛选出的2个多肽位点中（388A＞G，521T＞C），521T＞C位点与抗结核药所致肝损伤有相关（P＝0.04），进一步排除年龄因素后，该位点仍与抗结核药所致肝损伤具有相关性（P＝0.02）。结论 OATP1B1基因521T＞C位点与抗结核药物肝损害存在相关性，其可能成为抗结核药肝损害风险预测的候选基因。
关键词： 有机阴离子转运子 多态性 单核苷酸 抗结核药物所致的肝损伤 -
ABCB1和ABCC2及SLCO1B1基因多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗毒性作用的相关性
目的 探讨三磷酸腺苷结合盒转运体B1(ABCB1)、三磷酸腺苷结合盒转运体C2(ABCC2)和溶质转运蛋白1B1(SLCO1B1)基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗毒性作用的相关性.方法 病例对照研究.收集2005年9月至2011年12月南京医科大学附属南京儿童医院142例ALL患儿外周血,采用均相酶放大免疫分析法(EMIT)测定MTX血药浓度,采用聚合酶链反应-连接酶检测(PCR-LDR)技术对ABCB1 、ABCC2和SLCO1B1基因单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型.结果 MTX存在排泄延迟时,其毒性作用发生风险显著增加(OR =2.828,95％ CI:1.217～6.571,P ＜0.05),SLCO1 B1基因rs4149081和rs11045879位点存在强连锁不平衡(R2 =0.979,P＜0.05).多因素分析显示,SLCO1 B1基因rs4149081AA或rs11045879 CC基因型患儿MTX化疗后易出现排泄延迟(OR =4.41,95％CI:1.537 ～ 12.654,P＝0.042),且发生MTX毒性作用的风险显著高于其他基因型患儿(OR =4.118,95％CI:1.135 ～ 14.944,P＝0.022).未发现其他SNPs与MTX排泄延迟或毒性作用的相关性.结论 SLCO1B1基因rs4149081 AA或rs11045879 CC基因型可能是MTX毒性作用的危险因素.
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遗传因素在广西新生儿高胆红素血症中的作用
目的探讨UGT1A1 G71R突变、OATP2 A388G突变和G-6-PD缺乏对在广西新生儿高胆红素血症发病的作用.方法用四氮唑蓝定量法(NBT法)测定G-6-PD酶活性.聚合酶链反应-等位基因特异性寡核苷酸探针点杂交(PCR-ASO)法确定G71R基因型.限制性片段长度多态性分析(RFLP)检测A388G基因型.测定109例新生儿脐血的G-6-PD活性及G71R基因型,其中101例同时检测了A388G基因型.据G-6-PD活性及G71R或A388G基因型分组,分析UGT1A1 G71R突变、OATP2 A388G突变和G-6-PD缺乏与足月新生儿高胆红素血症之间关系.结果 G71R等位基因频率在G-6-PD缺乏组为22.03%,在G-6-PD正常组为28.00%.G-6-PD缺乏共存有G71R突变纯合子或杂合子的新生儿高胆红素血症发生率(95.50%)高于G-6-PD正常且G71R为野生型的新生儿(53.90%),χ2 =10.45,P=0.0012,前者发生高胆红素血症的机会比(95%可信区间)[OR(95%CI)]为18.00(2.12,152.9).A388G等位基因频率在G-6-PD缺乏组为20.0%,在G-6-PD正常组为18.5%.G-6-PD缺乏共存有A388G突变新生儿的高胆红素血症发生率(90.0%)高于G-6-PD正常且A388G为野生型的新生儿(44.80%),χ2=10.39,P=0.0013,前者发生高胆红素血症的OR(95%CI)为11.08(2.15,56.48).结论 G71R突变与G-6-PD缺乏共存或A388G突变与G-6-PD缺乏共存对广西足月新生儿高胆红素血症的发生有协同作用.
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小儿胆汁淤积性肝病的病因学特征
目的 研究胆汁淤积性肝病(CLD)患儿的主要病因学特征,并探讨SLC25A13基因突变类型在CLD的分子流行病学分布.方法 2003年10月至2009年3月间我科诊治的CLD患儿63例,其中男36例,女27例.采用临床横断面研究,收集整理研究对象的临床资料,分析总结其病因及临床转归;应用课题组已建立方法常规筛查SLC25A13基因的13～17种突变类型;在部分患儿中通过基因组DNA直接测序寻找SLC25A13基因突变.结果 63例CLD患儿中有24例病因不明,另外39例病因明确.在已明确的CLD病因中,遗传代谢病居首位,包括citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)、暂时性半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型、半乳糖激酶缺陷病、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷病和糖原累积病Ⅰ型等6种疾病共27例患儿,其中NICCD 21例;其次是获得性因素,包括全胃肠道外营养相关胆汁淤积症、巨细胞病毒肝炎和先天性梅毒共7例;再次为先天性胆道畸形,包括胆道闭锁、Caroli病和胆囊息肉共5例.55例随访CLD患儿中有10例已夭折,其余45例临床改善或痊愈.44例CLD患儿接受了SLC25A13突变分析,其中来自20个家庭(共40个等位基因)的21例患儿被发现携带基因突变.检测到的7种突变类型分别为851-854del(23/40),IVS6+5G>A(6/40),IVS16ins3kb(3/40),1638-1660dup(2/40),A541D(1/40),R319X(1/40)和G333D(1/40),还有3个等位基因中的新突变有待识别(3/40).结论 虽部分CLD患儿病因不能明确,但遗传代谢病,尤其是NICCD,是CLD的常见病因.少数CLD患儿预后不良,但大部分患儿可获临床改善甚至痊愈.本组检测到SLC25A13基因突变类型7种,其中前4位常见者依次是851-854del,IVS6+5G>A,IVS16ins3kb和1638-1660 dup.
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Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症家系SLC25A13基因突变研究
目的 探讨一个来自中国的Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD,MIM#605814)家系的基因诊断过程.方法 从先证者及其所在家系其他9名成员的血样中提取DNA,PCR扩增后行琼脂糖凝胶电泳,初步发现2个突变,并用本实验室建立的基因扫描法进一步证实,然后行DNA测序,终确定突变位置和性质.结果 先证者为851-854 del和1638-1660 dup两种突变的复合杂合子,两种突变分别位于SLC25A13基因外显子9和外显子16.母亲及哥哥为851-854 del携带者,父亲、一个姑姑及其子为1638-1660 dup携带者.结论 该家系中SLC25A13基因外显子9和16分别发生了缺失突变851-854 del和插入突变1638-1660 dup.
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肝脏、小肠、脑和肾脏中的转运子在药物消除和组织选择性分布中的作用
转运子在药物的体内处置过程中发挥着重要作用.多种转运子,如有机阴离子转运多聚肽、有机阴离子转运子及多药耐药相关蛋白以其广泛的底物特异性和转运子基因产物的多样性参与到机体的解毒系统中.由于转运子的组织选择性表达和底物特异性,转运子将在小分子药物向靶组织的传输中发挥重要作用.此外,多药耐药相关蛋白通过把它们的底物转运到组织外,从而在小肠、血脑屏障和血脑脊液屏障中发挥屏障作用.本文叙述了转运子的组织选择性分布及其在药物消除过程中的作用研究进展.
关键词： 药物处置 多药耐药相关蛋白 有机阴离子转运多聚肽 有机阴离子转运子 -
有机阴离子转运蛋白在外源化学物毒性中的作用
机体接触各种潜在毒性有机阴离子,包括内源性物质如激素、神经递质和细胞代谢产物;外源性化学物质如多种药物、农药和动植物毒素等.快速有效地清除其中的毒性物质是机体好的防御方式.有机阴离子转运蛋白介导的跨上皮主动转运通常是其中的限速过程.因此,研究有机阴离子转运蛋白的种类、分布及其转运与表达调控机制具有重要的毒理学意义.
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HBV受体及进入抑制剂的研究进展
钠离子／牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）是HBV感染的受体。HBV受体的发现为抗HBV新药研发提供了新靶标。阐述了HBV感染研究中遇到的瓶颈、NCTP的发现意义及其表达调节，通过近2年来的研究，发现许多药物可以阻断NTCP的受体功能，进而高效阻断HBV感染，认为HBV进入抑制剂已成为抗HBV新药研发的主流，并且有可能成为未来根治慢性乙型肝炎的策略之一。
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SLCO1B1c.388A＞G多态性对于中国缺血性卒中患者阿托伐他汀降脂和抗动脉粥样硬化作用的影响
目的 探讨溶质载体有机阴离子转运体家族1B1(solute carrier organic anion transporterfamily member l B1,SLCO1 B1)基因c.388A＞G多态性对中国缺血性卒中患者阿托伐他汀降脂和抗动脉粥样硬化作用的影响.方法 前瞻性纳入基线低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)＞ 1.8 mmol/L的缺血性卒中患者,口服阿托伐他汀(20 mg/d)治疗12个月,分别在治疗前后检测血脂和双侧颈动脉内膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT).比较SLCO1 B1基因c.388A＞G基因型组之间CIMT的差异.结果 共纳入71例缺血性卒中患者,其中AA基因型5例,AG基因型31例,GG基因型35例;A等位基因频率为28.9％,G等位基因频率为71.1％.所有患者治疗后总胆固醇、三酰甘油和LDL-C均较治疗前显著降低,而高密度脂蛋白胆固醇显著升高(P均＜0.001),但CIMT无显著改变(P=0.475).GG基因型组LDL-C＜ 1.8 mmol/L或LDL-C下降≥50％的患者比例显著高于AG+AA基因型组(74.29％对44.44％;x2=6.540,P=0.011).结论 SLCO1B1基因c.388A＞G多态性会影响阿托伐他汀的降脂效果,GG基因型组的降脂效果优于AG+AA基因型组;SLCO1 B1基因c.388A＞G多态性对阿托伐他汀抗动脉粥样硬化疗效无影响,但可能与随访时间过短有关.
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SLCO1B1/ABCB1基因多态性与抗结核药物性肝损伤的相关性分析
目的 探讨肝脏药物转运体(solute carrier organic anion transporter family member 1 B1,SLC01 B1)和多药耐药性蛋白(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)基因多态性与汉族人群抗结核药物性肝损伤的关系.方法 采用1∶1配对的病例对照研究设计,选择抗结核治疗致肝损伤者171例为病例组,无肝损伤者171例为对照组.应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术,检测171对肺结核病患者SLC01B1基因388A/G位点和ABCB1基因1236C/T位点多态性情况.采用SPSS 13.0统计软件进行单因素分析.结果 SLCO1B1基因388A/G位点的A、G等位基因频率在病例组为22.8％和77.2％,在对照组分别为25.7％和74.3％；ABCB1基因1236C/T位点的C、T等位基因频率在病例组和对照组相同,均为28.4％和71.6％.单因素分析结果表明,SLC01 B1和ABCB1基因的多态性分布在病例组与对照组间差异均无统计学意义(均有P＞0.05),与肝细胞型肝损伤的发生无统计学关系(P＞0.05).结论 SLCO1B1-388A/G和ABCB1-1236C/T基因多态性可能与抗结核药物性肝损伤、肝细胞型肝损伤的发生无相关性.
关键词： 结核 基因 有机阴离子转运子 多药耐药相关蛋白质类 -
毛果芸香碱致慢性癫癎大鼠脑内药物转运体表达的变化
目的研究有机阴离子转运多肽亚型2(Oatp2)及P-糖蛋白(P-gp)在氯化锂-毛果芸香碱诱导的慢性癫癎大鼠脑组织中的表达.方法采用氯化锂-毛果芸香碱诱发Wistar大鼠慢性癫癎模型,免疫组织化学法检测其脑内Oatp2、P-gp的分布及表达情况.结果 Oatp2及P-gp免疫反应阳性物质主要定位于脉络丛上皮细胞膜及脑血管内皮细胞膜,神经细胞膜也可见染色;癎性大鼠脑内Oatp2的表达低于正常大鼠(P＜0.05);而P-gp的表达高于正常大鼠(P＜0.05).结论慢性癫癎大鼠脑内同时存在药物转运体Oatp2及P-gp的表达,两者表达变化相反.在癫癎病理过程中,Oatp2可能具有与P-gp不同的作用.
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肾脏损伤时有机阴离子转运子表达变化及其意义
有机阴离子转运子(OAT)在机体清除各种内、外源性有机阴离子的过程中发挥极其重要的作用.在肾脏,OAT参与排泄许多外源性有机阴离子,如药物、环境中的化学物质、生物毒素以及许多内源性有机阴离子包括多种尿毒症毒素等.近年研究发现,各种肾脏疾病条件下OAT表达发生变化,并由此而产生相应病理生理效应.本文讨论了OAT在近端肾小管上皮细胞的生物学特征、肾脏病变状态下的表达变化及其病理生理学意义.
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缺血再灌注损伤后大鼠肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白的表达及其功能
目的 探讨大鼠肾脏缺血再灌注损伤(IRI)后肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白(OAT)1和3表达及功能变化.方法 建立大鼠IRI模型,于术后第1、2、4、6天取血及肾组织标本.常规测定Scr浓度及观察肾脏组织形态.分别用免疫组织化学和Western印迹检测肾脏组织OAT1和3蛋白表达.毛细血管电泳仪检测肾脏对氨基马尿酸(PAH)排泄率.钼蓝分光光度法测定基侧膜钠-钾-ATP酶(Na+-K+-ATP酶)活性.另设假手术组作对照.结果 模型组大鼠术后第1天肾小管上皮细胞坏死脱落,管腔内可见大量管型,刷状缘消失,基底膜裸露;Scr显著升高.与假手术组比较,模型组大鼠肾组织匀浆及肾小管上皮细胞OAT1和OAT3表达增强;PAH排泄率降低[(0.53±0.15)比(4.00±0.67)ml/min,P＜0.01];肾小管上皮细胞基侧膜Na+-K+-ATP酶活性降低[(9.33±1.37)比(15.07±0.15)μmol Pi·(mg蛋白)-1·h-1,P＜0.01].损伤后第2天及第4天,损伤的肾小管逐渐修复,OAT1和3表达逐渐降低,PAH排泄率和Na+-K+-ATP酶活性逐渐增加;至第6天时肾小管基本恢复正常.结论 急性肾缺血再灌注导致大鼠肾小管上皮细胞可逆性损伤,损伤初期肾小管OAT1和OAT3表达增强,转运有机阴离子功能下降,PAH排泄减少.Na+-K+-ATP酶活性低下是OAT功能降低的主要机制之一.
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高尿酸血症大鼠肾小管上皮细胞OAT3表达的变化
目的 研究高尿酸血症状态下Wistar大鼠肾小管上皮细胞有机阴离子转运体3(OAT3)表达水平的变化.方法 20只雄性Wistar大鼠随机分为对照组和高尿酸血症组,高尿酸血症组饲以高酵母饲料并给予腺嘌呤100 mg/(kg·d)灌胃,定期监测大鼠血尿酸、肌酐、尿素氮水平,应用免疫组织化学技术检测大鼠肾脏近端小管上皮细胞OAT3的表达水平.结果 实验第14天,高尿酸血症组大鼠血尿酸水平显著高于对照组(t′=-15.00,P<0.01);高尿酸血症组OAT3的吸光度值较对照组明显降低(t=3.299,P<0.01),灰度值较对照组明显升高(t=-3.337,P<0.01).结论 高尿酸血症大鼠肾小管上皮细胞中OAT3 蛋白表达水平显著降低,OAT3可作为研发治疗高尿酸血症药物作用靶点.
