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细胞因子基因多态性与移植物抗宿主病关系研究进展
移植物抗宿主病(graft versus-host disease,GVHD)是异基因造血干细胞移植后常见的严重并发症[1,2].急性GVHD(aGVHD)在HLA相合同胞异基因造血干细胞移植后的发生率是30%-80%,而在无关供者的移植中可达70%-80%[3]揭示GVHD的发生机制,进而指导预防GVHD的发生已成为临床及免疫学家关注的重点.
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移植免疫耐受研究进展
皮肤移植是覆盖烧伤创面的重要手段,成功的皮肤移植对烧伤感染、休克的预防及创面愈合、愈后生活质量都至关重要.但自体皮源在烧伤后往往不足且自体皮的获取本身对机体就是一种损伤,因此异基因(异体、异种)皮肤移植仍是烧伤创面覆盖的重要措施之一.要达到理想的移植效果,免疫耐受是终目标.在移植免疫领域,中枢和外周耐受诱导正齐步同行,目前研究热点主要集中于胸腺(中枢)途径和Treg细胞、树突状细胞(外周)途径等方面.本文从此三方面就移植免疫耐受研究进展作一系统回顾.
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异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的效果
目的 探讨异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗恶性血液病的效果.方法 10例恶性血液病病人进行Allo-HSCT治疗,供者中9例为HLA完全相合的同胞,1例为HLA半相合的同胞.预处理方案包括:马利兰-环磷酰胺、马法兰-足叶乙甙-阿糖胞苷-环磷酰胺、氟达拉滨-阿糖胞苷-马法兰-环磷酰胺、卡莫司汀-足叶乙甙-阿糖胞苷-环磷酰胺.结果 全部病人均获得造血重建,中性粒细胞≥0.5×109/L、血小板＞20×109/L的中位时间分别是14.5、18.3 d;5例发生急性移植物抗宿主病(GVHD),6例发生慢性GVHD,4例血型不合者均于移植后3个月内血型转为供者型.10例病人28 d时DNA图谱均转为供者型.随访4～23个月尚无复发及死亡病例.结论 Allo-HSCT虽然会发生GVHD等严重并发症,但仍然是治疗恶性血液病的有效的方法.HLA半相合同胞Allo-HSCT的开展解决了供者来源少的难题.
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急性白血病患者异基因造血干细胞移植术后复发危险因素分析
目的 探讨急性白血病(AL)患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后复发危险因素.方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心自2003年12月至2013年12月行allo-HSCT的157例AL患者的临床资料,应用Cox回归法分析受者年龄、性别、疾病类型、初诊白细胞计数、诱导疗程数、人类白细胞抗原(HLA)配型、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、移植物来源、巨细胞病毒(CMV)感染与移植后复发的关系.结果 157例患者中32例在移植后24个月内复发.单因素分析结果示:初诊白细胞计数(P=0.023)、诱导疗程数(P=0.074)、移植物来源(P=0.044)、cGVHD(P=0.033)是allo-HSCT后复发的影响因素.多因素Cox回归分析结果示:诱导疗程数(P=0.027)、cGVHD(P=0.011)是allo-HSCT后复发的独立影响因素.结论 诱导疗程数多、未发生cGVHD是allo-HSCT后复发的危险因素.
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异基因造血干细胞移植治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症
目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的临床效果及安全性.方法 回顾性分析4例接受allo-HSCT的患者资料,其中3例为难治性PNH,1例为PNH-再生障碍性贫血综合征,均为HLA 6/6相合亲缘供者.预处理均采用白消安(BU)/环磷酰胺(CY)+抗人T淋巴细胞兔球蛋白(ATG-F)方案,急性移植物抗宿主病(GVHD)预防采用环孢素A(CsA)+甲氨蝶呤(MTX),并复习相关文献.结果 移植后4例患者经DNA短串联重复序列多态性分析证明均为完全供者植入,中性粒细胞＞ 0.5×109/L的平均时间为15d(11～18d),血小板计数＞ 20×109/L的平均时间为19 d(14～28 d).移植后15～30 d CD55、CD59恢复正常.2例发生Ⅱ度急性GVHD,1例发生慢性GVHD,未发生移植排斥.中位随访时间14个月(7～42个月),患者均无病生存.结论 allo-HSCT是根治难治性PNH的有效方法.
关键词： 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 造血干细胞移植 异基因 -
氟达拉滨替代环磷酰胺的清髓性预处理化疗联合异基因造血干细胞移植治疗急性白血病的对照研究
目的 探讨氟达拉滨替代改良BuCy方案中环磷酰胺的预处理方案在异基因造血干细胞移植中的安全性及有效性.方法 对45例急性白血病患者进行异基因造血干细胞移植,其中23例采用改良BuCy预处理化疗,22例采用BuFlu方案(氟达拉滨每天40 mg/m2,用5d,来替代改良BuCy方案中的环磷酰胺)进行预处理化疗.移植均采用外周血造血干细胞移植.移植后观察比较两组预处理方案相关不良反应、植入、移植物抗宿主病(GVHD)、感染发生和长期随访下的无病生存情况.结果 除改良BuCy组1例患者死于预处理后脑出血,其余患者均获得成功植入.两组患者预处理不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)；BuFlu组患者病毒感染较改良BuCy组高(P=0.009),而Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD发生率较低[26.1％(6/23)比4.5％(1/22),P=0.046].中位随访41个月,改良BuCy组非复发死亡4例(17.4％),BuFlu组非复发死亡2例(9.1％)(P=0.665).两组复发率分别为30.3％(7/23)和40.9％(9/22)(P=0.474)；5年总生存率分别为(55.1±l 1.9)％和(61.4±10.8)％(P=0.659),无事件生存率分别为(44.5±12.1)％和(22.1±12.3)％(P=0.747).结论 氟达拉滨替代改良BuCy方案中环磷酰胺的预处理化疗耐受性较好,严重GVHD发生率低,总生存率无明显差异.应用时应注意移植中感染及复发的风险.
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异基因造血干细胞移植治疗复发难治性淋巴瘤的临床研究
目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗复发难治性淋巴瘤的疗效和安全性.方法 北京军区总医院血液科2007年1月至2012年1月应用allo-HSCT共治疗7例复发难治性淋巴瘤患者,其中男4例,女3例,年龄18～ 48岁,平均年龄33.7岁.原发病为非霍奇金淋巴瘤6例,其中弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)2例,T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)1例,皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL-N)1例,肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)1例,伯基特淋巴瘤(BL)1例；霍奇金淋巴瘤1例,为混合细胞型.首次复发4例,2次及以上复发2例,原发难治1例；自体移植后复发2例(均为2次及以上复发者)；移植时有3例缓解,4例未取得缓解.供受者HLA全相合3例,HLA不全相合4例,采用骨髓加外周血干细胞联合移植,预处理均采用氟达拉滨替代环磷酰胺(Cy)的改良白消安(Bu)+Cy方案,移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用经典环孢素(CsA)和甲氨蝶呤(MTX),移植后观察患者并发症和无病生存等情况.结果 6例患者能较好耐受预处理方案,均获造血重建,植入证据检测证实100％为完全供者造血,1例预处理后死亡.全部患者中位随访29.6个月(1～70个月).共5例发生急性GVHD,4例发生慢性GVHD;死亡2例(因感染死亡1例、复发死亡1例),其余5例患者无病生存,无病生存率为71.4％,长无病生存时间已达70个月.结论 allo-HSCT治疗复发难治性淋巴瘤安全有效,可作为挽救治疗的关键技术,可在临床广泛开展.
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异基因造血干细胞移植后迟发性出血性膀胱炎与移植供受体性别差异、抗胸腺细胞球蛋白应用及急性移植物抗宿主病有关
目的 研究异基因造血干细胞移植过程中发生迟发性出血性膀胱炎(LOHC)的相关危险因素.方法 收集2000年1月至2010年12月共92例接受异基因造血干细胞移植的急性白血病患者(急性髓系白血病41例和急性淋巴细胞白血病51例)资料,回顾性分析与LOHC发生可能相关的危险因素.结果 所有患者中,43例进行人白细胞抗原(HLA)相合亲缘移植,49例进行无关供者移植,其中25例在移植后中位时间第35天(第20天至第65天)发生出血性膀胱炎(HC).单因素分析结果提示以下因素与HC相关:无关供体移植、供受体性别不同(女供男)、含白消安的预处理方案、含吗替麦考酚酯的急性移植物抗宿主病(aGVHD)预防方案、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的应用、aGVHD的发生等；多因素分析结果仅提示三种独立因素可以提高HC的发生率,即供受体性别差异(P=0.001)、ATG的应用(P＜ 0.001)、aGVHD的发生(P=0.007).综合此三项因素,将所有患者划分为具有不同HC发病风险的4组,HC发生率随着危险因素数目的增多依次提高,分别为(7.7±4.6)％、(22.9±7.1)％、(48.2±10.5)％、100.0％.结论 移植供受体性别的差异、ATG的应用以及aGVHD的发生三项因素为预测LOHC的独立预后因子,结合这些指标能够指导HC的危险预后分层.
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疾病综合预后指数与异基因造血干细胞移植预后关系的研究
目的 探讨结合恶性血液病病种、生物学特征和移植前疾病缓解状态的综合评分与异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)预后的关系.方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院移植中心2007年1月至2012年2月间进行allo-HSCT的恶性血液病148例,按照疾病预后和移植前疾病缓解状态综合评分分为低危组(17例)、中危组(100例)、高危组(31例)三组,分别比较总体生存率、无事件生存率、复发率和移植相关死亡率.结果 低、中、高危组患者总体生存率分别为76.5％、66.0％、41.9％(P=0.002),无事件生存率分别为70.6％、57.0％、32.3％(P=0.001),复发率分别为5.9％、27.1％、41.9％(P＜0.001),移植相关死亡率分别为23.5％、17.2％、29.0％(P=0.190).多因素分析显示疾病综合预后指数与总体生存率、无事件生存率及复发率均相关(P=0.005,P=0.001,P＜0.001),与移植相关死亡率无关(P=0.666),同时疾病综合预后指数是影响allo-HSCT复发率的独立预后指标.结论 结合恶性血液病预后及移植前疾病缓解状态的综合评分与allo-HSCT复发率密切相关.
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伊达比星加强预处理异基因造血干细胞移植治疗难治性急性髓系白血病的临床研究
目的 探讨预处理方案中加伊达比星增强预处理的异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗难治性急性髓系白血病的疗效和安全性.方法 选择北京军区总医院血液科2010年8月至2012年12月在预处理方案中增加伊达比星的allo-HSCT治疗的27例难治性急性髓系白血病患者,其中男13例,女14例,年龄2～53岁,平均年龄24.6岁；FAB分型包括M1型1例,M2型10例,M3型1例,M4型1例,M5型11例,M6型3例；移植时复发未缓解18例,复发后取得2次或者3次缓解9例；22例采用骨髓加外周血干细胞联合移植,5例仅采用外周血干细胞移植；预处理方案为在以氟达拉滨替代环磷酰胺的改良白消安+环磷酰胺方案基础上,加用伊达比星(15 mg/m2,连续用3d),移植后观察患者不良反应、并发症和无病生存等情况.结果 全部患者均获重建造血,能较好耐受此预处理方案,无因预处理相关不良反应而早期死亡者,未发生心脏毒性事件,移植后粒细胞植活平均时间为15d(11 ～23d),植入证据示均为完全供者造血.随访至2013年5月,中位随访时间12个月(5～33个月),13例发生急性GVHD,11例发生慢性GVHD,因急性GVHD死亡2例,发生严重感染的13例中死亡1例,复发的7例中死亡5例；共死亡8例,其余19例患者生存.全组患者治疗相关死亡率、复发相关死亡率和总体生存率分别为11.1％(3/27)、18.5％(5/27)和70.4％(19/27).结论 allo-HSCT预处理方案中加入伊达比星的增强方案安全可行,患者耐受良好,可降低难治性白血病的复发率,提高长期生存率,移植后并发症并未增加.
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鞘内注射利妥昔单抗治疗异基因造血干细胞移植后中枢神经系统淋巴细胞增殖性疾病
目的 评估鞘内注射利妥昔单抗治疗EB病毒(EBV)相关性中枢神经系统(CNS)移植后淋巴细胞增殖性疾病(CNS-PTLD)的疗效及安全性.方法 将2008年8月至2012年5月以静脉注射利妥昔单抗为基础治疗无效的4例CNS-PTLD患者纳入评估,采用剂量递增法鞘内注射利妥昔单抗.结果 对4例在初始静脉注射利妥昔单抗为基础治疗7～11d后疾病进展的患者加用鞘内注射利妥昔单抗治疗,经3～6次治疗后,4例患者均获得缓解.4例患者共接受21次鞘内注射利妥昔单抗,其中2例患者分别在第3次(30 mg利妥昔单抗)和第4次(40 mg利妥昔单抗)鞘内注射后出现短暂头痛、双下肢麻木,这些表现在24h内能自行缓解.结论 采用剂量递增方式鞘内注射利妥昔单抗治疗静脉注射利妥昔单抗为基础治疗无效的CNS-PTLD是安全有效的.
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白细胞介素7受体α干预小鼠异基因骨髓移植后急性移植物抗宿主病的初步研究
目的 建立小鼠异基因骨髓移植后急性移植物抗宿主病(aGVHD)模型,探讨外源性白细胞介素7(IL-7)受体α(IL-7R α)干预小鼠aGVHD的疗效及可能机制.方法 以BALB/C(H-2d)雌性小鼠为受鼠,将受鼠分为单纯照射组、照射移植组、IL-7Rα干预组3组,每组10只,均接受9 Gy 60Co进行全身照射,取C57BL/6(H-2b)供鼠骨髓细胞1×107个和脾细胞2×107个经尾静脉输注给受鼠,观察受鼠的体征、造血功能恢复及生存时间的变化,并进行病理学、嵌合体及细胞因子水平的检测.结果 单纯照射组小鼠照射后逐渐死亡；照射移植组和IL-7Rα干预组小鼠移植后出现了典型的aGVHD症状,IL-7Rα干预组体征较照射移植组轻,生存时间较长,IL-7R α干预组外周血白细胞计数+14、+21、+28天造血功能恢复情况与照射移植组比较[(4.53±0.21)×109/L、(3.63±0.06)×109/L、(4.31±0.04) ×109/L与(1.81±0.05)×109/L、(1.32±0.04)×109/L、(1.76±0.04)×109/L],差异有统计学意义(t值分别为0.237、0.108、0.359,均P＜0.05)；肝、脾、皮肤组织的病理学结果显示,IL-7Rα干预组较照射移植组轻；嵌合体植入成功；移植后+7天血浆IL-7水平显著增高,随时间变化IL-7Rα干预组+14、+21天IL-7浓度与照射移植组比较[(194.32±1.02)、(131.63±1.54) pg/ml与(330.24±8.08)、(184.09±2.05)Pg/ml],差异有统计学意义(t值分别为1.590、1.285,均P＜0.05).结论 建立了稳定的aGVHD小鼠模型；在aGVHD发生早期血浆IL-7水平显著增高；外源性IL-7R α可降低血浆IL-7水平,从而减轻异基因骨髓移植后aGVHD的发生.
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异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病20例临床疗效观察
目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗恶性血液病的疗效,观察造血重建、移植物抗宿主病(GVHD)发生、移植相关并发症及疾病的转归.方法 回顾性分析allo-HSCT治疗恶性血液病患者20例,男15例,女5例,中位年龄39岁(8～59岁).供者于移植前3d采用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)行干细胞动员；预处理方案:人类白细胞抗原(HLA)亲缘全相合移植患者采用改良Bu/Cy方案；HLA亲缘不全相合者采用改良Bu/Cy+ATG方案；急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)和多发性骨髓瘤(MM)患者采用Flu+Bu/Cy方案.GVHD预防方案:麦考酚酸酯+环孢素+短疗程甲氨蝶呤.结果 20例患者均成功获得造血重建,中性粒细胞计数＞0.5×109/L的中位时间为13d(12～17d),血小板＞20×109/L的中位时间为16d(12～23d),且供者CD34+细胞采集量＞2.5×106/kg(受者体质量)或单个核细胞采集量＞5.0×108/kg(受者体质量)所移植的患者造血重建较快.12例供受者血型不合,移植后未出现严重溶血反应；11例(55％)发生急性GVHD(aGVHD),包括Ⅰ度4例,Ⅱ度4例,Ⅲ度2例,Ⅳ度1例,均经治疗后好转.移植后所有患者均达到完全缓解(CR),中位随访6个月(2～14个月),1例白血病患者移植后5个月复发死亡,1例移植后4个月因自行停用环孢素发生自身免疫性溶血、慢性GVHD(cGVHD)、多器官衰竭死亡,其余患者仍处于CR状态.结论 allo-HSCT是治疗恶性血液病的有效方法.造血重建与采集物中造血干细胞的数量密切相关.ABO血型不合不是移植的障碍.复发、GVHD、感染是移植后死亡的重要原因.
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染色体核型分析在异基因造血干细胞移植中的应用
目的:研究常规细胞遗传学在白血病造血干细胞移植方面的价值.方法:应用常规细胞遗传学方法定期检测白血病患者异基因造血干细胞移植前后常染色体、性染色体情况.结果:4例移植成功患者其中异性别3例性染色体表现为供者性染色体,原有异常消失;术后复发患者原有异常重现.结论:染色体可以作为异基因造血干细胞移植成功与否的标志和评价疗效的指标.
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非清髓性外周血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病
目的:观察非清髓造血干细胞移植对慢粒慢性期(CML-CP)、慢粒加速期(CML-AP)的疗效.方法:用福达华(F)30mg/m2×6 d,白消安(B)4mg·kg-1·d-1×2 d,环磷酰胺(CTS)600mg/d×2 d,±Ara-C对7例HLA全相合者进行预处理,并对其造血恢复等指标动态观察.结果:7例患者造血顺利恢复,ANC>05×109/L平均为13 d,BPC>20×109/L平均为11d.+30天时经短串重复系列(STR-PCR)检测,7例植活患者中4例为完全嵌合状态(CDC),3例为混合嵌合体.+90天时又有1例患者转为CDC.中位随访6(1-13)个月,7例患者均无病生存.结论:非清髓性造血干细胞移植是慢粒慢性期、加速期的有效治疗手段,对于年龄较大患者亦有良好耐受性.
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ABO血型不合的外周血干细胞移植及输血
目的:对ABO血型不合异基因外周血干细胞移植造血功能重建及移植后早期成分输血的选择进行探讨.方法:首先对供受者ABO血型及血清凝集效价进行鉴定.单采单个核细胞时控制红细胞污染量在10 mL以下,移植后检测受者血型转变、血清凝集素的动态变化和干细胞植活情况.结果:ABO血型不合移植与ABO血型相同移植后干细胞植活时间相同,移植时及移植后早期成分输血无1例发生溶血现象.结论:ABO血型不合不影响造血干细胞植活时间,移植后根据受者血型转变情况及凝集素动态变化选择移植后早期成分输血,可避免溶血性输血反应且不影响干细胞植活及血型转变时间.
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异基因造血干细胞移植治疗难治性急性白血病
目的:观察异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)对未缓解期白血病患者的疗效.方法:4例难治性白血病,其中3例耐药复发,1例继发性白血病,经常规化疗2个～10个疗程未能达到缓解.供、受者HIA配型不全相合1例,其余3例完全相合.预处理方案:Bu/Mall例,Bu/Cy3例(其中2例ALL加用ACNU).CVHD预防:CsA+短程MTX,2例加用MMF,1例HLA不全相合者加用ATC和MMF.输入的单个核细胞数(8.05～13.65)×108/kg.结果:4例造血细胞均成功植入,ANC＞0.5×109/L的中位时间为12d,血小板＞50×109/L的中位时间为22.5 d;基因型完全转换成供者型的中位时间为15 d;3例供、受者红细胞血型不合者分别于35 d、38 d、26 d转变成供者血型.4例移植后均获CR,骨髓象完全缓解的中位时间为20.5 d.除1例因CVHD死亡外,其余3例迄今均无白血病生存.结论:Allo-HSCT对于难治性白血病是有效的治疗选择.
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同期同胞HLA全相合与亲缘间单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病对比观察
目的 比较同胞HLA全相合与亲缘间单倍体相合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在恶性血液病治疗中的造血重建情况、移植相关并发症及临床疗效.方法 18例恶性血液病患者中,HLA同胞全相合9例、亲缘间单倍体相合9例,回顾性分析两组造血重建情况、移植相关并发症及临床疗效情况.结果 两组在造血重建、预处理相关毒性、急慢性移植物抗宿主病(GVHD)及临床疗效经改良预处理方案后无明显差异,但在移植过程中及术后、血制品的输注量、CMV感染率及真菌感染率发生方面,单倍体相合移植组明显高于同胞全相合组.结论 经改良预处理方案后同胞HLA全相合与亲缘间单倍体相合allo-HSCT在恶性血液病治疗方而临床疗效相近,亲缘间单倍体相合移植为恶性血液病治疗开辟了又一新途径,从根本上解决了供者来源问题.
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异基因造血干细胞移植中供受体乙肝病毒感染的意义
目的 分析白血病患者移植前供、受者感染乙型肝炎病毒(HBV)对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)临床结果的影响.方法 对该院1996年5月至2005年2月间进行的31例合并HBV感染的HSCT患者临床资料进行回顾性分析.结果 31例受者均达到造血干细胞植活,乙型肝炎指标供者阳性、受者阴性8例,其中1例26个月死于肝硬化,2例在免疫抑制剂停用后,发展为慢性活动性肝炎;乙型肝炎指标供者阴性、受者阳性20例,其中2例乙型肝炎指标转阴,5例获得HBsAb(+),4例移植后HBcAb转阴及HBeAb转阴,仅HBsAb(+),1例转为"HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)";乙型肝炎指标供者、受者均阳性3例,1例患者并发肝静脉闭塞病(VOD),1例获得一过性HbsAg(+),1例获得HbsAb(+).结论 HBV感染对干细胞植活时间无明显影响;供、受者感染乙肝病毒不是HSCT的绝对禁忌证;HBsAg(+)及HBV滴度是影响移植后乙型肝炎复发的重要因素;HBsAg(+)的患者可作为HbsAb(+)受者的供者,但对HbsAb(-)受者则应慎重;拉米夫定及乙肝免疫球蛋白联合应用较乙肝疫苗单独使用更能有效地控制HBsAg(+)的供受者在移植后的乙型肝炎疾病的进展;HSCT有可能通过过继免疫治疗乙型肝炎.
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非清髓性异基因外周造血干细胞移植治疗加速期慢性粒细胞白血病
目的:探讨非清髓性异基因外周造血干细胞移植对慢性粒细胞白血病加速期的治疗效果,以扩大其适用范围.方法:对2例慢性粒细胞白血病加速期患者进行了相关的非清髓性的异基因外周造血干细胞移植术,采用包括氟达拉滨、阿糖胞苷、OKT3、环磷酰胺、马利兰为主的预处理方案.结果:2例患者均移植成功,1例已健康生存9个月,另1例发生了慢性GVHD及间质性肺炎,终于移植后近1 a时死于并发症.结论:非清髓性异基因外周造血干细胞移植是一种可行的治疗慢性粒细胞加速期患者的有效方法.
