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010 肺癌易感性与外源性化学物代谢酶基因多态性的关系
探索外源性化学物代谢酶的基因多态性与个体肺癌易感性的关系是近年肺癌病因学研究的热点之一.本文对Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶(CYP450、GSTs、NATs、mEH)基因多态性与个体肺癌易感性关系的研究进行综述.
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沥青和焦炉工血清谷胱甘肽S-转移酶和结合唾液酸的测定
煤焦沥青和焦炉逸散物均为复杂的多环芳烃化合物,进入体内可转化为自由基,使脂质过氧化作用增强,引起细胞膜损伤.血清结合唾液酸(LSA)是细胞膜的重要组成部分,其测定结果可以反映受试者细胞受损情况.
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代谢酶基因多态性与结直肠癌易感性关系的病例对照研究
目的以自然随访人群为研究对象,研究Ⅰ、Ⅱ相代谢酶基因多态性与结直肠癌(CRC)易感性的关系.方法采用聚合酶链反应(PCR)-限制性片段长度多态性(RFLP)、等位基因特异性PCR(AS-PCR)和多重PCR分析技术,检测140例CRC患者和343名健康对照细胞色素P450氧化酶CYP1A1 6235T/C、CYP1A2 734C/A、CYP2E1-1259G/C和-1019C/T各位点多态性,谷胱甘肽转移酶GSTMu(GSTM1)和GST Theta(GSTT1)缺陷型,以及N-乙酰基转移酶基因NAT1和NAT2各等位基因型分布频率,分析其对CRC易感性的影响.结果等位基因CYP1A1 6235C、CYP1A2734A、CYP2E1-1259C、CYP2E1-1019T、GSTM1缺陷型、GSTT1缺陷型、NAT1*10和NAT2 Mx(x=1,2,3)的分布频率在病例组依次为31.65%、63.77%、23 02%、32.61%、57.25%、17.39%、26 45%和39.21%,对照组依次为39.85%、66 62%、20.27%、28.61%、55.46%、20.35%、25.22%和39.36%,所有基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律.单基因、多基因联合分层分析表明,CYP1A1 6235CC突变纯合型可显著降低CRC风险(OR=0.79,95%CI:0.63～0.99);在携带CYP1A2 734A等位基因个体,CYP1A1 6235C等位基因也可显著降低CRC风险(OR=0.53,95%CI:0.34～0.83);在GSTT1缺陷型个体,GSTM1缺陷型可使机体罹患CRC的风险显著升高(OR=4.41,95%CI:1.21～16.10).结论CYP1A1 6235C等位基因、GSTM1和T1缺陷基因型可影响机体对CRC的遗传易感性,前者是CRC的保护因素,后两者可使机体罹患CRC的风险增高.
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梅花钻对乙醇引起小鼠肝损伤的保护作用
目的:研究梅花钻对乙醇引起肝损伤的保护作用.方法:将昆明种小鼠分为正常对照组、乙醇模型组、梅花钻(33.40,16.70,8.35 g·kg-1)剂量组,观察各组小鼠血清的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和肝匀浆中的丙二醛(MDA)、甘油三酯(TG)的含量,评价梅花钻对肝损伤的保护作用.结果:梅花钻高、中剂量组与乙醇模型组比较,ALT,AST,GST,MDA,TG降低(P＜0.05或P＜0.01),SOD明显升高(P＜0.01).结论:梅花钻对小鼠乙醇引起的肝损伤有保护作用.
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针刺足三里对对乙酰氨基酚在大鼠体内代谢过程中相关酶学的影响
目的:研究针刺足三里对对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)在大鼠体内代谢过程中相关酶学活性的影响,以探讨其影响药物代谢的作用机制.方法:70只SD大鼠按随机数字表法分为APAPL组和AcupL组、APAPM组和AcupM组、APAPH组和AcupH组、正常对熙组,7组大鼠给药或针刺后采集标本测定APAP代谢过程中相关酶学的活性.结果:与APAPM组和APAPH组比较,AcupM组和AcupH组血清谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性显著提高,而肝脏GST活性明显减弱.与APAPM组和APAPH组比较,AcupM组和AcupH组肝脏线拉体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性明显降低.但针刺足三里对肝药酶Cyt.P450、Cyt.b5和NADPH-Cyt.P450还原酶活性的影响作用均不明显.结论:针刺足三里不通过抑制肝药酶而减慢APAP的代谢与消除,但随APAP给药剂量的增加,其会加重APAP对肝脏GST和能量代谢相关酶的抑制作用,减慢APAP的代谢与消除.
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三七对大鼠肝组织内CYP和GST基因表达的影响
目的:研究三七对大鼠肝组织内细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)和谷胱甘肽转移酶(glutathione s-transferase,GST)基因表达的影响.方法:雄性SD大鼠,三七2,4 g·kg~(-1),每日1次连续灌胃14 d,用逆转录-实时定量PCR法检测肝组织内的CYP1A1,CYP1A2,CYP2B1,CYP2E1,CYP3A1,CYP4A1基因和GST-ml,GST-pi基因的表达情况.结果:三七不影响肝组织内CYP1A1,CYP1A2,CYP2E1,CYP3A1,GSTml和GST-pi基因的表达,2,4 g·kg~(-1)的三七可明显抑制CYP2B1基因(0.48倍,P<0.05和0.61倍,P<0.05)和CYP4A1基因(0.69倍和0.51倍)的表达.结论:三七可选择性地抑制大鼠肝组织内CYP2B1和CYP4A1的基因表达,这可能是三七的作用机制之一.三七对CYP1A1,CYP1A2,CYP2E1和CYP3A1的基因表达没有影响,提示三七与以上主要药物代谢酶代谢的药物合用时在肝内不会产生代谢性药物相互作用.
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中药有效成分对药物代谢酶的影响
目的:综述近年来中药有效成分对药物代谢酶的影响的研究进展.方法:查阅近年来国内外报道中药有效成分对药物代谢酶的影响的文献,进行分析、总结.结果:黄酮及黄酮衍生物、呋喃香豆素化合物、贯叶连翘和丹参的有效成分等均可抑制或诱导药物代谢酶细胞色素P450、尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽S-转移酶,从而影响多种常用药物在体内、外的代谢.结论:我们将中药与其他药物合用时要注意其代谢性相互作用.
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芪竹方联合FOLFOX4方案治疗化疗失败的晚期胃癌患者22例临床观察
目的 观察芪竹方联合FOLFOX4方案治疗一线化疗失败的晚期胃癌患者的有效性及安全性.方法 将44例一线化疗失败的晚期胃癌患者随机分为治疗组和对照组各22例.治疗组给予芪竹方口服,每日1剂,同时联合FOLFOX4方案化疗;对照组单纯给予FOLFOX4方案化疗.治疗直至病情进展,或出现不能耐受的毒性,或患者拒绝接受化疗.比较两组患者临床证候改善情况、生存质量、肿瘤反应情况、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、不良反应以及P-糖蛋白(Pg-p)、谷胱甘肽S-转移酶(GST-π)、拓扑异构酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)表达情况.结果 治疗组临床证候改善情况、PFS、OS均明显优于对照组(P＜0.05或P＜0.01).治疗组治疗后Pg-p、GST-π、Topo-Ⅱ的表达例数均无明显变化(P＞0.05);对照组治疗后Pgp、Topo-Ⅱ无明显变化(P＞0.05),但GST-π表达例数明显高于治疗前(P＜0.05). 结论 芪竹方联合FOLFOX4治疗一线化疗失败的晚期胃癌有增效减毒作用,稳定GST-π的表达可能为其增效原因之一.
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谷胱甘肽S-转移酶π对维吾尔族非小细胞肺癌化疗耐药性的影响
目的 探讨维吾尔族非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织中谷胱甘肽S-转移酶π(GST-π)的表达对铂类为基础的标准化疗方案化疗耐药性的影响.方法 收集2009年1月至2012年6月新疆医科大学附属肿瘤医院就诊的维吾尔族Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者94例,免疫组化检测化疗前肿瘤组织标本GST-π的表达.患者给予2～4周期铂类为基础的标准方案化疗,然后对化疗后患者的反应率(RR)、总生存期(OS)及肿瘤进展时间(TTP)进行评价.结果 免疫组化显示维吾尔族NSCLC患者肿瘤组织GST-π的阳性率为57.4％(54/94).GST-π阳性患者与GST-π阴性患者比较,吸烟史与病理类型的差异有统计学意义(均P＜0.05).GST-π阳性患者化疗后RR、OS及TTP分别为3.7％(2/54)、(203.25±103.65)d、(112.86±67.35)d,GST-π阴性患者分别为12.5％(5/40)、(463.23±204.25)d、(197.56±103.25)d,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 GST-π表达差异可能是维吾尔族NSCLC患者对铂类为基础的标准化疗方案化疗耐药性差别的重要因素.
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德国小蠊谷胱甘肽S-转移酶在不同发育阶段活性变化及其在野外种群中的水平
目的 研究谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)在德国小蠊不同发育阶段(若虫到成虫)与北京地区不同野外种群中的活性水平.方法 分别采用分光光度法与药膜法测定德国小蠊GSTs活性与其抗性水平.结果 德国小蠊GSTs比活力在若虫期随龄期增加而逐渐升高,在4周龄达到高;随后逐渐降低,在羽化时酶活力降至低,在成虫期略有升高.德国小蠊敏感品系成虫GSTs比活力为2.70 nmol/(min· mg),Km值与Vmax分别为2.26 mmol/L和0.33 nmol/(min·mg);9个区(县)野外种群GSTs比活力为2.76～8.69 nmol/(min·mg),Km值和VVmax分别为0.65～2.37 mmol/L和0.33～0.54 mol/(min· mg).与敏感品系比较,野外种群成虫GSTs比活力和Vmax均较高,Km值较低,且对2种常用杀虫剂表现出不同程度的抗性(对高效氯氰菊酯为1.50～8.37倍;对残杀威为1.04～3.34倍).结论 GSTs活性随德国小蠊发育阶段不同(若虫到成虫)而变化,并可能参与德国小蠊野外种群的抗性形成.
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德国小蠊谷胱甘肽S-转移酶和乙酰胆碱酯酶活力与抗药性的关系
目的 了解德国小蠊的谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)和乙酰胆碱酯酶(ACHE)与抗药性的关系,为探讨德国小蠊抗性机制及建立抗性生化检测方法提供理论依据.方法 采用药膜法测定德国小蠊对4种常用杀虫剂的抗性水平,采用分光光度法测定酶活性.结果 德国小蠊对DDVP、残杀威、溴氰菊酯和高效氯氰菊酯抗性系数分别为1.08、2.35、7.47和10.92.对德国小蠊抗性和敏感品系GSTs、AChE活力比较结果表明,抗性品系GSTs活力相对于敏感品系明显升高,差异有统计学意义(P<0.01),抗性品系AChE活力相对于敏感品系明显下降,差异亦有统计学意义(P<0.01).结论 德国小蠊抗性品系除对DDVP和残杀威有较弱抗性外,对高效氯氰菊酯产生了高度抗性,对溴氰菊酯产生了一定程度的抗性;对GSTs、AChE活力研究结果表明GSTs的活性增高,使杀虫剂代谢加速,导致杀虫剂对德国小蠊的敏感性下降;AChE作为有机磷和氨基甲酸酯类杀虫药物的靶标酶,其活力下降导致德国小蠊敏感性下降.表明杀虫剂的代谢酶和靶标酶活力的改变,与德国小蠊对有机磷、氨基甲酸酯和菊酯类杀虫剂产生的抗性密切相关.
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不同龄期和性别德国小蠊羧酸酯酶、谷胱甘肽S-转移酶、乙酰胆碱酯酶活性研究
目的 研究德国小蠊羧酸酯酶、谷胱甘肽S-转移酶、乙酰胆碱酯酶在1、3、5龄若虫、雌雄成虫间的活性变化规律.方法 采用分光光度计离体测定酶的活性,应用DPS软件进行统计分析.结果 对于羧酸酯酶和乙酰胆碱酯酶,1龄若虫的活性高,其活性分别为(0.3741±0.0077)μmol/(mg pro·min)和(61.7586±9.2400)nmol/(mg pro·min).对于若虫,随着龄期的增加,其活性逐渐降低,差异有统计学意义;对于成虫,雄成虫羧酸酯酶活性大于雌成虫,差异也有统计学意义,但对于乙酰胆碱酯酶,差异无统计学意义.而谷胱甘肽S-转移酶的活性在不同龄期及雌雄成虫之间差异不明显.结论 德国小蠊1、3、5龄若虫、雌雄成虫体内羧酸酯酶、乙酰胆碱酯酶活性在不同龄期之间差异显著,谷胱甘肽S-转移酶在各个龄期及雌雄成虫之间几乎没有差异.
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溴氰菊酯和辛硫磷亚致死剂量对德国小蠊酶活性的影响
目的 研究溴氰菊酯和辛硫磷哑致死剂量处理后德国小蠊羧酸酯酶、谷胱甘肽S-转移酶、乙酰胆碱酯酶的活性变化规律.方法 采用分光光度计离体测定酶的活性,应用DPS软件进行统计分析.结果 辛硫磷亚致死剂量处理德国小蠊后24 h,羧酸酯酶活性降到低,与处理前相比降低了79.33%,24 h后其活性逐渐恢复,168 h达到处理前的37.100;溴氰菊酯亚致死剂量处理后,羧酸酯酶活性略有下降;经溴氰菊酯和辛硫磷亚致死剂量处理后,谷胱甘肽S-转移酶的活性略有下降,72 h后其活性分别为处理前的74.97%和79.77%;经溴氰菊酯哑致死剂量处理后,乙酰胆碱酯酶活性24 h略有升高,随后逐渐下降,经辛硫磷处理后其活性略有降低.结论 经溴氰菊酯和辛硫磷亚致死剂量处理后德国小蠊体内酶活性在不同的时间与处理前存在差异.
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谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病遗传易感性的meta分析
目的:深入分析GST基因缺失与儿童ALL遗传易感性的关系.方法:基于纳入和排除标准计算机检索PubMed、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库.检索时间截止至2015年8月,检索过程中无语言限制.采用STATA 12.0软件计算OR及其95％ CI,敏感性分析验证结论的稳健性,漏斗图检测发表偏倚.结果:本研究共纳入27项病例和对照研究,包括3736例患者和5549例对照.Meta分析结果显示,GSTM1和GSTT1缺失基因型与儿童ALL之间的总OR值分别为1.41(95％ CI:1.21～1.65)和1.26(95％ CI:1.05～1.50),均较对照组显著降低,差异具有统计学意义(P=0.000,P=0.012).在亚组分析中,黑种人群、亚洲人群、PB组(来自普通人的对照)、HB组(来自医院的对照)、“≥100病例数”组和“＜100病例数”组携带GSTM1基因突变的儿童发生ALL的风险显著增高.而对于GSTT1,其多态性仅与亚洲人群、PB组和“≥100病例数”组的发病风险有相关性.结论:GSTM1和GSTT1缺失基因型可能是儿童ALL的易感因素,但该结论有待进一步证实.
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多药耐药基因蛋白在贲门癌组织中的表达及其临床价值
目的:研究耐药基因P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S-转移酶(GST-π)、拓朴异构酶Ⅱ(Topo-Ⅱ)和肺耐药相关蛋白(LRP)在贲门癌组织中表达及其临床意义.方法:采用免疫组化SP法检测P-gp,GST-π,Topo-Ⅱ和LRP在69例贲门癌组织中的表达状况.结果:P-gp,GST-π,Topo-Ⅱ和LRP在贲门癌组织中阳性表达分别为49.2%,75.4%,68.1%和58%,均高于正常组织(0,30%,20%和0,P＜0.01).随分化程度由高到低,P-gp阳性表达率分别为40%,42.4%,61.5%,差异无显著意义(P＞0.05),GST-π表达率分别为40%,75.8%和88.5%,差异有显著意义(P＜0.05),Topo-Ⅱ表达率分别为33.3%,69.7%和80.7%,差异有显著意义(P＜0.01),LRP表达率分别为50%,54.5%和65.3%,差异无显著意义(P＞0.05).临床分期Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期中,P-gp阳性表达率分别为28.6%和58.3%,差异有显著意义(P＜0.05),GST-π表达率分别为57.1%和83.2%,差异有显著意义(P＜0.05),Topo-Ⅱ表达率分别为57.1%和72.9%,差异无显著意义(P＞0.05),LRP表达率分别为38%和66.6%,差异有显著意义(P＜0.05).在有无淋巴结转移分组中,P-gp阳性表达率分别为67.5%和24.1%,差异有显著意义(P＜0.01),GST-π表达率分别为87.5%和58.6%,差异有显著意义(P＜0.05),Topo-Ⅱ表达率分别为65%和72.4%,差异无显著意义(P＞0.05),LRP表达率分别为70%和41.4%,差异有显著意义(P＜0.05).四种耐药基因在贲门癌组织中存在共同表达.结论:贲门癌存在多个耐药基因的共同表达,联合检测有助于对化疗药物敏感性作前瞻性预测和化疗方案的优化组合.
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卵巢癌组织中多药耐药基因蛋白表达及其临床价值
目的:研究多个耐药基因P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S-转移酶(GST-π)、DNA拓扑异构酶-Ⅱ(Topo-Ⅱ)在卵巢癌组织中表达,探讨其在卵巢癌化学治疗耐药中的作用及与临床病理学特征间的关系.方法:应用免疫组化SP法对37例卵巢癌、10例卵巢良性肿瘤和8例正常卵巢组织中P-gp、GST-π和Topo-Ⅱ表达状况进行测定.结果:P-gp、GST-π和Topo-Ⅱ在卵巢癌组织中阳性表达均高于良性肿瘤和正常组织对照组,P<0.05.P-gp表达与卵巢癌组织类型、分化程度、临床分期均无关,P>0.05.GST-π表达与肿瘤分化程度显著相关,P<0.01；与卵巢癌组织类型无关,P>0.05.Ⅲ、Ⅳ期组织中GST-π阳性表达率显著高于Ⅰ、Ⅱ期(91.3% vs 57.1%),P<0.05.Topo-Ⅱ表达仅与肿瘤分化程度有关,P<0.05,而与组织类型和临床分期均无关,P>0.05.三者在卵巢癌组织中存在共同表达.结论:卵巢癌存在原发性耐药并涉及多个耐药基因的共同表达.联合检测对前瞻性预测化疗药物敏感性和判断化疗疗效具有指导意义.
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酶学检查在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌(ovarian cancer,OC)是妇科常见的恶性肿瘤,具有独特的的生物学行为,即使病变已达晚期,其肿瘤细胞仍多局限于腹腔内.OC发生或转移时无典型临床表现,确诊时60%～70%已属晚期,死亡率极高,其远期生存率仅30%～40%,早晚期肿瘤的预后差异显著.近年来随着生物化学、免疫学和分子生物学技术的迅速发展,肿瘤标志物在OC诊疗中应用日趋广泛,现就酶学检查在OC研究中的应用概述如下.
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三氧化二砷逆转人乳腺癌MCF-7/ADM细胞耐药的机制研究
目的探讨三氧化二砷(As2O3)对人乳腺癌MCF-7/ADM细胞耐药性的逆转作用及其相关机制 .方法采用MTT 法检测As2O3的细胞毒性及非细胞毒性剂量,对MCF-7/ADM细胞药敏性的影响 .以荧光分光光度计测定细胞内药物浓度的改变,明确As2O3对MCF-7/ADM的逆转作用 .同时,于逆转前后分别采用生化方法测定谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)酶活性,RT-PCR方法检测GST-π mRNA表达水平的改变. 结果 As2O3的非细胞毒性剂量为0.2 μmol/L,低毒剂量为0.8 μmol/L.0.2 μmol/L As2 O3可增加MCF-7/ADM细胞内阿霉素(ADM)浓度,使细胞MCF-7/ADM的IC50由原来的53.74 μmol/L降低至25.0 μmol/L,其逆转倍数为2.1倍.在0.2 μmol/L 、0.8 μmol/L As2 O3作用前后,GSTs酶活性有显著性改变,由29.68±0.29 (U/ml)分别降低为19.29±2.1 0(U/ml)、12.66±2.78(U/ml),P< 0.05,而GST-π mRNA的表达水平也呈不同程度的下调. 结论 As2O3可部分逆转人乳腺癌MCF-7/ADM细胞对ADM的耐药性,其逆转机制可能与细胞内GS T-π的改变有关.
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GSTM1、GSTT1基因多态性与亚洲男性特发性不育症易感性相关性Meta分析
目的:探讨人群谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与亚洲男性特发性不育易感性的关系.方法:检索pubmed,sciencedirect,springer,China biological medicine(CBM)、中国知网、万方、维普数据库从建库到2016年5月的文献,对所纳入的病例-对照研究,运用RevMan4.2软件进行Meta分析.结果:共纳入14篇病例对照研究,关于GSTM1基因缺失型与不育症关系的研究总共纳入病例组3404人、对照组2308人,关于GSTT1基因缺失型与不育症关系的研究总共纳入病例组3143人、对照组2017人.Meta分析显示:(1)亚洲人群中GSTM1缺失基因型与原发性男性不育症易感性相关性有统计学意义(OR=1.30,95％ CI=1.01 ～1.66,P＜0.05);亚组分析,东亚人群(OR=1.08,95％ CI=0.94 ～ 1.23,P=0.26 ＞0.05)、南亚人群(OR=1.06,95％ CI =0.52 ～2.18,P=0.87 ＞0.05)的GSTM1缺失基因型均与原发性男性不育症易感性相关性无统计学意义;而西亚人群(OR =2.01,95％ CI=1.64 ～2.67,P=0.0001 ＜0.05)的GSTM1缺失基因型与原发性男性不育症易感性有显著统计学意义;2、亚洲人群中GSTT1缺失基因型与原发性男性不育症易感性相关性无统计学意义(0R=1.20,95％ CI=0.93 ～1.54,P＞0.05).亚分组分析:东亚人群(OR=1.13,95％ CI=0.89～1.44,P=0.33 ＞0.05)和西亚人群(OR=1.65,95％ CI=0.98～2.77,P=0.06＞0.05)中GSTT1缺失基因型均与原发性男性不育症易感性相关性无统计学意义.结论:亚洲人群中GSTM1缺失基因型可能增加原发性男性不育症易感性;亚洲人群中GSTT1缺失基因型与原发男性不育症未见相关性.
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多药耐药相关基因在胃癌的表达
检测从未接受过化疗的胃癌病人胃癌组织及癌旁组织的酸性谷胱甘肽S-转移酶（GST-π）基因、多药耐药相关蛋白(MRP)基因、肺耐药蛋白（LRP）基因和多药耐药基因1(MDR1)。 使用半定量逆转录聚合链酶反应（RT-PCR）方法。结果显示，在胃癌组织中，GST-π、MRP、LRP和MDR1表达阳性率分别为36.00%、12.00%、10.00%和10.00%，均显著高于癌旁组织中的表达，表达的总阳性率达46.00%。说明上述4种基因在未化疗过的胃癌组织中均有不同程度的高表达；但它们之间无共表达。近半数的胃癌病人可能存在固有性耐药。
