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2016年欧洲甲状腺学会/欧洲 Graves 眼病专家组Graves眼病管理指南解读
2016年3月，欧洲甲状腺学会/欧洲Graves眼病专家组( EUGOGO)发布了Graves眼病管理指南。与2008年版的专家共识相比，新指南采用GRADE推荐及证据级别系统，纳入新近临床随机对照试验的研究结果，对轻度突眼的硒制剂治疗、中重度活动性突眼的一线、二线治疗选择、中重度非活动性突眼的手术治疗等问题进行了详细阐述，给出明确的推荐条目共17条。新指南同时提及，重症Graves眼病、激素治疗无效的Graves眼病仍是目前为棘手的问题，而临床试验中一些新药的疗效尚待验证。
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Graves眼病的治疗:系统综述及meta分析
Graves眼病,或更正确地称为甲状腺相关性眼病,是Graves病患者常见的临床表现.约20%～25%的患者在诊断时有明显的Graves眼病,更多患者则是通过眶部超声、CT或MRI发现眼部病变.
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Graves眼病的临诊应对
Graves眼病是Graves病常见的甲状腺外表现，是一种器官特异性自身免疫病。估计每100000人群中每年有16名女性、3名男性发病。其中有3%~5%的Graves眼病患者病情严重，可危及视力，需要积极处理。对临床医师而言，正确评估该病的活动性及严重度对判断该病是否需要干预及采取何种干预措施非常有帮助。该病的干预措施主要包括控制甲亢，缓解局部症状，而对处于活动期的中重度眼病患者采取免疫抑制和治疗，处于非活动期的患者考虑予以康复手术。
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中小剂量甲泼尼龙联合甲氨蝶呤与硒酵母对 Graves眼病的疗效观察
观察Graves眼病( GO)患者使用中小剂量甲泼尼龙联合甲氨蝶呤的治疗效果，并评价在此基础上加用硒酵母是否可能获益。结果显示中小剂量甲泼尼龙联合甲氨蝶呤对中重度GO患者治疗有效，加用硒酵母并不能进一步改善病情。
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Graves病及其相关眼病的甲状腺局部注射药物研究进展
Graves病又称弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(甲亢);甲状腺相关眼病又称甲亢眼病,是自身免疫性甲状腺疾病的眼部表现.在口服药物治疗甲亢及其相关眼病的基础上,使用槠皮质激素、免疫抑制剂、生长抑索类似物和无水乙醇等药物,采用经皮甲状腺局部注射治疗的方法,具有尽快控制症状、缩短服药时间、预防甲亢复发、避免全身不良反应的优点.本文就近年来在甲状腺局部注射药物方面的研究进行综述.
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甲状腺相关性眼病患者外周血CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面程序性死亡蛋白1表达的改变及其意义
目的 观察甲状腺相关性眼病(TAO)患者外周血单个核细胞(PBMC)中CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面程序性死亡蛋白1(PD-1)的表达水平,探索这两者变化在TAO发病机制及疾病诊断中的意义.方法 收集21例TAO患者、21例Graves病(GD)无眼病患者及20例健康对照者资料,采用流式细胞术检测所有受试者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比及其表面PD-1的表达率,比较组间差异,分析其与患者病程、甲状腺功能、甲状腺相关抗体及TAO疾病活动性和严重程度之间的关系.结果 (1) TAO患者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比分别为(35.9±14.5)％、(22.2±8.4)％,GD患者分别为(33.1±13.0)％、(18.6±9.2)％,均高于健康对照者[(17.4±7.4)％、(7.7±4.8)％,P＜0.01].(2) TAO及GD患者PBMC中CD4+T细胞表面PD-1表达率分别为(8.3±6.4)％、(28.0±26.6)％,均低于健康对照者[(52.2±28.6)％,P＜0.01.P＜0.05],且TAO患者低于GD患者(P＜0.05);TAO患者PBMC中CD8+T细胞表面PD-1表达率低于健康对照者r(12.7±13.4)％vs(38.2±24.2)％,P＜0.01].(3) TAO患者PBMC中CD8+T细胞百分比与病程呈正相关(r=0.478,P＜0.05).(4) TAO患者活动期组与非活动期组、轻度组与中重度组间CD4+、CD8+T细胞百分比及其表面PD-1表达率差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 TAO患者PBMC中CD4+、CD8+T细胞百分比及细胞表面PD-1表达存在异常,可能参与TAO的自身免疫过程.
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胰岛素样生长因子1受体在甲状腺相关性眼病眼眶脂肪细胞增殖和分化中的作用
目的 观察胰岛素样生长因子1 (IGF-1)受体(IGF-1R)在甲状腺相关性眼病(TAO)眼眶脂肪组织中的表达及分布情况,探讨IGF-1对眼眶前脂肪细胞增殖和分化的影响.方法 收集2014年9月至2015年1月期间入住第二军医大学长征医院的TAO组患者(n=6)和对照组患者(n=5)的眼眶脂肪组织,用蛋白质印迹法、实时定量PCR及免疫组化法检测两组患者眼眶脂肪组织中IGF-1R的表达及分布情况.分别提取两组患者的眼眶前脂肪细胞,用CCK-8法检测不同浓度(0、1、5、10、20 nmol/L) IGF-1对细胞增殖能力的影响.体外分化细胞后用油红O染色法及蛋白质印迹法观察两组细胞的分化情况和IGF-1R的表达变化;实时定量PCR检测不同浓度(0、1、5、10、20 nmol/L) IGF-1对TAO组细胞分化水平的影响.结果 TAO组患者眼眶脂肪组织中IGF-1R蛋白及mRNA的表达均高于对照组(P＜0.01).不同浓度IGF-1均可以促进眼眶前脂肪细胞的增殖,且在1～20 nmol/L IGF-1作用下在TAO组细胞的增殖能力均高于对照组(P＜0.05,P＜0.01).TAO组前脂肪细胞分化前、后细胞中IGF-1R的表达水平均明显高于对照组.相较于未加IGF-1组,1～20 nmol/L IGF-1均促进TAO组前脂肪细胞中PPARγ mRNA的表达(P＜0.01);油红O染色检测结果显示随着IGF-1浓度的升高,脂滴合成逐渐增加(P＜0.05,P＜0.01).结论 IGF-1R在TAO患者脂肪组织及前脂肪细胞中的表达较高,IGF-1可以促进TAO眼眶前脂肪细胞的增殖和分化.
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生长抑素类似物对Graves眼病治疗作用的Meta分析
目的:研究生长抑素类似物能否有效治疗Graves眼病,并比较其与糖皮质激素的疗效.方法:检索MEDLINE及中国生物医学文献数据库收录的1990年1月1日至2002年6月30日发表的有关生长抑素类似物治疗Graves眼病的对照研究,并辅以手工检索.结果:共纳入5项随机对照试验.3项研究表明生长抑素类似物可以有效治疗Graves眼病,2项研究表明其可以减轻突眼程度,2项研究表明生长抑素类似物与糖皮质激素的治疗效果相当,它们的合并效应(合并OR值、合并均数差、合并OR值)分别为0.07[0.02,0.23]、-1.47[-2.10,-0.84]、0.95[0.25,3.59].结论:生长抑素类似物治疗Graves眼病有效,能减轻突眼的程度,其疗效与糖皮质激素的作用相当.
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可溶性CD40L促进甲状腺相关性眼病患者眼眶成纤维细胞增殖和透明质酸合成酶表达
目的 探讨可溶性CD40L(sCD40L)对甲状腺相关性眼病(TAO)患者眼眶成纤维细胞(OFs)增殖和3种透明质酸合成酶(HAS) mRNA表达水平的影响,初步探讨sCD40L在TAO发病中的作用.方法 取5例TAO患者和3例正常对照标本原代培养OFs,采用MTS比色法检测终质量浓度6.25、12.5、25、50、100、200 ng/mL的sCD40L作用48 h后对不同来源OFs增殖的影响;实时荧光定量PCR技术检测终质量浓度12.5、25、50、100 ng/mL及作用3、6、12、24 h后的sCD40L对不同来源OFs的3种HAS基因(HAS1～3)表达水平的影响.结果 25 ng/mL及以上浓度的sCD40L作用48 h后对TAO患者OFs有促增殖作用(P＜0.05);而50 ng/mL及以上浓度的sCD40L作用48 h后才能对正常对照OFs有促增殖作用(P＜0.05),且作用较弱.TAO患者OFs中HAS3 mRNA的合成在sCD40L的刺激下增加,并且呈现出浓度和时间依赖的趋势.结论 sCD40L能够促进TAO患者OFs的生长以及HAS3基因的表达,提示sCD40L在TAO的病理过程中起一定作用.
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99锝-亚甲基二膦酸盐联合甲泼尼龙治疗甲状腺相关眼病疗效分析
目的 观察99锝-亚甲基二膦酸盐注射液(99Tc-MDP,商品名:云克)联合甲泼尼龙琥珀酸钠粉针治疗甲状腺相关眼病(TAO)的疗效.方法 将病程都在1年以内的42例TAO患者随机分为2组:实验组应用99Tc-MDP联合甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗,口服泼尼松片40 mg/d.1个月后停药；对照组应用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗,口服泼尼松片40mg/d,4个月后停药.评价治疗前后两组患者的突眼度及TAO眼病活动性,并进行组间比较.结果 两组TAO的临床症状均有改善,其中在突眼度方面,实验组有效率为90.9％(20/22),对照组有效率为65％(13/20),两组差异有统计学意义(P＜0.05).而两组TAO眼病活动性治疗效果比较,差异无统计学意义(P＞0.05).实验组未出现与99Tc-MDP有关的不良反应.结论 99Tc-MDP联合甲泼尼龙治疗甲状腺相关眼病在突眼度的改善方面具有较好的疗效,无明显不良反应,同时缩短了糖皮质激素的使用疗程.
关键词： 99锝-亚甲基二膦酸盐 甲泼尼龙 Graves眼病 -
平目汤含药血清对人Graves眼病眼眶脂肪细胞增殖及凋亡的影响
目的:研究平目汤含药血清对前脂肪细胞及成熟脂肪细胞的作用,探讨其治疗Graves眼病的机制.方法:采用组织块法将人Graves眼病眼眶前脂肪细胞原代培养并传代,选用间接免疫荧光技术鉴定;用平目汤药液灌胃SD大鼠制备平目汤含药血清,并配成低(5％)、中(10％)、高(20％)三个剂量组;油红O染色观察前脂肪细胞的诱导分化作用;MTr法检测平目汤对前脂肪细胞增殖的影响;流式细胞术检测平目汤对成熟脂肪细胞凋亡率的影响.结果:①通过组织块法成功培养出梭形细胞,间接免疫荧光检测为前脂肪细胞.②成功诱导前脂肪细胞分化,油红O染色证实为成熟脂肪细胞.③平目汤各组均可显著抑制前脂肪细胞的分化,与空白对照组及地塞米松组比较差异明显.④平目汤各组均可下调前脂肪细胞增殖活性,以平目汤中剂量组、干预96 h效果佳,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05).⑤平目汤各组成熟脂肪细胞凋亡率明显高于空白对照组(P＜0.05),以平目汤中剂量组效果佳.结论:平目汤含药血清可抑制人Graves眼病眼眶前脂肪细胞增殖、促进眼眶成熟脂肪细胞凋亡、减少眼眶脂肪细胞的数量,从而减少眼眶脂肪容积、改善Graves突眼症状.
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环磷酰胺联合甲泼尼龙静脉冲击治疗中、重度Graves眼病的疗效
目的 探讨环磷酰胺联合甲泼尼龙静脉冲击治疗中、重度Graves眼病的有效性和安全性.方法 将66例中、重度Graves眼病患者随机分为甲泼尼龙冲击组30例和环磷酰胺联合甲泼尼龙冲击组36例.比较治疗前后2组患者的眼征评分、眼部彩超检查结果和不良反应.结果 2组患者治疗后CAS评分、眼睑水肿、结膜充血、突眼、视力、复视、球后面积及球后体积等指标均较治疗前有显著改善(P＜0.05).环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗组不良反应发生率显著低于单纯甲泼尼龙治疗组(P＜0.05).结论 环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗中重度Graves眼病安全有效.
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单纤维肌电图在甲亢伴眼肌型重症肌无力和Graves眼病鉴别诊断中的价值
目的 探讨单纤维EMG(SFEMG)技术在甲亢伴眼肌型重症肌无力(OMG)与Graves眼病鉴别诊断中的价值.方法 对32例甲亢伴OMG、35例Graves眼病患者进行眼轮匝肌SFEMG测定,分析两组间SFEMG改变的特点.结果 在2组患者中,平均颤抖(jitter)值分别为(96.2 ± 23.7)、(42.8 ± 12.6)μs, jitter＞55 μs的百分比M50分别为92%、5%,阻滞所占百分比 M50分别为25%、0,纤维密度分别为(1.9 ± 0.4)、(1.7 ± 0.5).两组比较,甲亢伴 OMG患者各 SFEMG参数均明显高于 Graves眼病患者组(分别 t＝15.56,Z＝9.26,Z＝7.35,均P＜0.01).结论 甲亢伴OMG患者的眼轮匝肌SFEMG均表现为jitter明显增宽,可伴有阻滞,与Graves眼病患者明显不同.眼轮匝肌SFEMG测定有助于甲亢伴OMG和Graves眼病的鉴别诊断.
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Graves病患者血清细胞间粘附分子-1水平的观察
目的:探讨Graves病(GD)患者血清细胞间粘附分子-l(sICAM-1)的变化特点及其临床意义.方法:采用超敏ELISA法检测60例GD初诊患者(25例伴Graves突眼,GO)、35例GD缓解患者和30名健康对照者血清ICAM-l水平.结果:(1)GD初诊伴和不伴突眼者sICAM-1浓度分别为(331.15± 42.23)pg/m1和(266.13±27.10)pg/ml,GD缓解组sICAM-l检测值为(179.94±25.04)pg/ml,对照组为(141.045±2.839)pg/m1.(2)GD初发(伴或不伴突眼)组sICAM-l水平显著高于缓解组和对照组;GD缓解组sICAM-l与正常对照比较差异无显著性;GD初发组的突眼患者sICAM-l虽高于无突眼者,但二者比较无明显统计学差异.(3)GD患者血清sICAM-1与游离T3(FT3)、游离T4(FT4)及促甲状腺激素(TSH)、甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平明显正相关,但与TSH浓度无显著相关关系.结论:GD患者体内存在着sICAM-1的明显异常,并且sICAM-1水平与甲状腺功能状态和(或)GD自身免疫状态密切相关.
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经鼻内镜眼眶减压术治疗Graves眼病的Meta分析
目的:系统评价经鼻内镜眼眶减压术治疗Graves眼病的有效性和安全性.方法:检索Medline、Cochrane图书馆临床对照试验资料库中有关经鼻内镜眼眶减压术的随机对照试验或自身对照试验,时限均从建库至2013年5月,并对所获文献的参考文献进行回溯性检索和引文检索.由2位研究者按纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后,采用RevMan 5.1.0软件进行Meta分析.结果:终纳入5个自身对照试验,共156例患者.Meta分析结果显示经鼻内镜眼眶内下壁减压术后眼眶突出程度均较术前明显降低,但视力及复视发生率无明显改变.敏感性分析显示本研究结果较稳定.结论:经鼻内镜眼眶减压术可以显著改善Graves眼病的视功能,且引起术后新发复视危险较小.但此结论需进一步由高质量大样本长期随机对照的临床试验来验证.
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糖皮质激素静脉冲击疗法与常规口服治疗在Graves眼病中应用的Meta分析
目的:评价糖皮质激素静脉冲击疗法与常规口服治疗应用于Graves眼病的临床有效性及安全性.方法:以计算机及手工检索国内外比较糖皮质激素静脉冲击疗法及常规口服治疗在Graves眼病患者中应用的随机对照研究(RCT),按照Cochrane系统评价方法,筛选文献、评价纳入文献质量,使用Revman5.2软件进行系统统计分析.结果:共检索到相关文献54篇,评价后纳入5项研究,共265例患者,其中糖皮质激素静脉冲击疗法组134例,常规口服治疗组131例.Meta分析研究结果显示:①临床效果:糖皮质激素静脉冲击治疗组较常规口服治疗组可有效改善患者临床活动度评分(WMD=0.82,95％CI:0.61～1.03,P＜0.001)、突眼度(WMD=0.62,95％CI:0.11～1.12,P=0.02)、眼裂宽度(WMD=0.72,95％CI:0.14～1.30,P=0.01),但两组在改善复视方面无明显统计学差异(OR=1.51,95％CI:0.77～2.95,P=0.23).②安全性:静脉冲击疗法组较口服治疗组有较低的不良事件发生率(OR=0.16,95％CI:0.08～0.30,P＜0.001).结论:与常规口服治疗组比较,静脉冲击疗法对Graves眼病具有更好的治疗效果,且安全性高.
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左归丸对甲强龙脉冲治疗Graves眼病骨代谢水平的影响
目的 探讨经方左归丸对甲强龙脉冲治疗Graves眼病(GO)骨代谢指标:1型前胶原N-端前肽(P1 NP)、β-1型胶原羧基端肽(β-CTX)、25羟维生素D(25OHD)和碱性磷酸酶(ALP)的影响.方法 选取符合条件的GO肾阴亏虚患者60例,其中治疗组32例,对照组28例,治疗组给予脉冲治疗联合左归丸,对照组给予脉冲治疗联合安慰剂,观察治疗前后2组证候积分、骨生化标记物的变化.结果 治疗组治疗后证候评分较前明显好转(P<0.05),其中腰膝酸软、潮热盗汗改善明显优于对照组(P<0.05),疗效优于对照组(P<0.01).血β-CTX、ALP水平明显降低,其中β-CTX水平与对照组比有显著性差异(P<0.05).2组治疗后CAS积分、充血、水肿、疼痛症状都有明显改善(P<0.01),但组间比,P>0.05.结论 中药左归丸可以改善肾阴虚证候,抑制破骨细胞活性,纠正高骨转换,对预防糖皮质激素导致的骨质疏松有一定疗效.
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甲基泼尼松龙不同方案治疗Graves眼病52例疗效观察
目的:评价不同方案甲基泼尼松龙(甲泼尼龙)治疗Graves眼病的疗效.方法:Graves眼病52例分3组.A组:甲泼尼龙500mg/d静滴连续3天;B组:甲泼尼龙第1天500mg,第2～8天80mg/d,第9～15天40mg/d静滴.结束后A、B两组均口服泼尼松继续治疗0.5mg·kg-1·d-1;C组:为对照组,泼尼松口服0.5mg·kg-1·d-1.2个月后比较疗效.结果:A组、B组总有效率及减轻软组织炎症和对照组相比有统计学意义(P＜0.01);B组改善复视、眼球活动障碍、突眼度较对照组有统计学意义(P＜0.05).结论:对于中重度Graves眼病患者先进行大剂量甲强龙冲击1次后中剂量静脉点滴14天,再给予泼尼松口服,不仅能明显减轻眼眶软组织炎症,还能有效改善眼外肌功能和突眼度.
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大剂量甲基强的松龙冲击治疗Graves眼病对血糖的影响
目的 研究甲基强的松龙(甲强龙)冲击治疗Graves眼病对血糖的影响,以了解应用大剂量糖皮质激素治疗Graves眼病时是否需要进行血糖监测和相应的干预治疗.方法 选择83例诊断明确的Graves眼病患者,给予甲强龙1.0 g静脉滴注,共3天,冲击治疗前后测定空腹血糖(FBG)、饭后2 h血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血钾、心电图(EKG)、血压,询问消化道症状.结果 接受甲强龙冲击治疗的83例患者中76例无糖尿病史,冲击后有37%(28/76)患者血糖增加,第1天冲击治疗后FBG升高的幅度大(43%),第2、3天升高幅度减少,PBG无明显变化;7例有糖尿病史者6例血糖于冲击后增加明显;大部分患者血糖增加都是一过性的,于冲击治疗1周后均回到基线水平;而心电图、血压、血钾治疗前后无明显变化.结论 甲强龙冲击治疗Graves眼病对非糖尿病者(FBG＜6.1 mmol/L,PBG＜7.8 mmol/L)不必进行血糖监测,仅对合并糖尿病者要严密监测血糖,必要时用胰岛素严格控制血糖.
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测定血清IL-6和TNF-α在Graves眼病中的价值
目的:研究白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在Graves眼病(GO)发病机制中的作用.方法:采用放射免疫分析法测定GO患者、无眼病的Graves病(GD)患者和正常人的血清IL-6和TNF-α浓度.结果:GO患者血清IL-6和TNF-α水平分别为(314.7±151.8)pg/ml和(787.4±1103.5)pg/ml明显高于GD患者的水平(174.7±50.3)pg/ml和(597.9±4000)pg/ml(P＜0.01,P＜0.05).GD患者和正常对照组之间血清IL-6和TNF-α水平均无明显差异(P＞0.05).GO病人血清IL-6和TNF-α浓度呈正相关(r=0.45,P＜0.01).结论:IL-6和TNF-α在GO发病机制中可能是一重要因素.
