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晚钠电流——中医药干预心衰心律失常的新靶点
心律失常是心力衰竭患者主要的死亡原因之一.晚钠电流在慢性心力衰竭患者心肌中异常增高并参与恶性心律失常的发生.现代医学对心衰心律失常的治疗虽然取得了很大的进步,但与此同时也存在着难以克服的使用局限性和患者难以耐受的不良反应.研究表明,中医药可综合干预心脏功能和电生理,发挥抗心律失常作用且安全性较高.一些临床用于治疗心律失常的中药及单体已被证实具有抑制晚钠电流的作用,晚钠电流可成为未来研究中医药干预心衰心律失常的新靶点之一.
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SCN10A在心脏组织中的表达及其在心电生理中的作用
目的:从组织层面探究SCN10A在心肌组织中的分布及其在心脏电生理中的作用.方法:实验动物选择为标准Wistar大鼠和新西兰大耳兔.应用免疫组化的方法,探究SCN10A在心脏组织中的分布.使用兔楔形心肌块模型,将实验动物分为四组,分别为正常对照组、正常+ A-803467组、ATX-Ⅱ组和ATX-Ⅱ+ A-803467组,研究使用A-803467特异性阻断SCN10A,观察其对QT间期、动作电位时程(APD)、跨心室壁复极离散度(TDR)和心律失常事件发生率的影响.结果:免疫组化结果提示,在大鼠心脏组织中可见SCN10A表达.在兔楔形心肌块实验中,ATX-Ⅱ+ A-803467组较ATX-Ⅱ组,其90％内膜动作电位时程(513.83vs.760.09ms,P＜0.05)和90％外膜动作电位时程(550.67vs.809.19ms,P＜0.05)均明显缩短,QT间期明显缩短(703.83vs.1018.71ms,P＜0.05),心律失常发生率也明显下降(0vs.57.1％,P＜0.05).结论:SCN10A在大鼠心脏组织中表达,特异性阻断SCN10A具有缩短动作电位时程、QT间期以及抗心律失常的作用.
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伊伐布雷定延长离体心脏单相动作电位时程及其致心律失常作用
目的：本研究在兔离体心脏模型上观察伊伐布雷定对心房和心室肌单相动作电位时程(MAPD)的影响及其在海葵毒素（ATX-Ⅱ）处理后的致心律失常作用。方法：雌性新西兰兔离体心脏采用Langendorff系统进行灌流，记录左心耳和左心室内外膜动作电位，观察在固定频率起搏刺激周长为350 ms（对应的心率为171次/min）时，伊伐布雷定单独作用以及ATX-Ⅱ（3 nmol/L）作用下伊伐布雷定对心房肌和心室肌复极90%的单相动作电位时程（MAPD90）的影响。此外，观察伊伐布雷定减慢心率至自主心率为（156±10）次/min时，伊伐布雷定单独和ATX-Ⅱ（3 nmol/L）作用下伊伐布雷定的致心律失常作用。结果：伊伐布雷定（3~10μmol/L）单独作用可显著延长心房肌、心室肌内膜和外膜的MAPD90，延长幅度分别为（15.9±2.0）ms、（31.5±4.0）ms和（23.9±3.0）ms（n=6，P<0.01）。ATX-Ⅱ（3 nmol/L）可显著延长心房肌和心室肌MAPD90，延长幅度在心房肌为（36.5±5.0）ms（n=6，P<0.01），而在心室肌内膜和外膜分别为（19.9±3.0）ms和（19.5±4.0）ms（n=6，P<0.01）。在ATX-Ⅱ处理后的心脏，伊伐布雷定（6~10μmol/L）可使心房肌MAPD90显著缩短（14.4±4.0）ms（n=6，P<0.01），且可诱发房性心律失常；但在心室肌伊伐布雷定（3~10μmol/L）显著延长心内膜和心外膜MAPD90，延长幅度分别为（36.2±7.0）ms和（27.5±5.0）ms（n=6，P<0.01）。无论是否经ATX-Ⅱ处理，伊伐布雷定均不增加心室肌MAPD90的逐搏变异性和跨壁离散度，且无室性心律失常发生。结论：伊伐布雷定可延长心房肌和心室肌MAPD。在晚钠电流增大后，伊伐布雷定可诱发房性心律失常，但不引起室性心律失常。
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钠离子通道与慢性心力衰竭
钠离子通道能产生对心肌细胞动作电位发生和传播起重要作用的快钠电流,还能产生影响动作电位时程的晚钠电流(INaL).钠离子通道功能的改变是多种心血管疾病的发病基础,心血管疾病发生后也会产生钠离子通道重构.慢性心力衰竭(HF)是临床常见的心血管病综合征,钠离子通道,特别是INaL与慢性HF的研究已成为近期的热点,本文就钠离子通道与慢性HF的相互关系进行了综述.
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鞣酸对大鼠心室肌场电位时限及兴奋传导速度影响的研究
目的 应用微电极阵(MEA)技术研究鞣酸在生理及病理状态下对大鼠心室肌场电位时限(fAPD)及兴奋传导速度(ECV)的影响.方法 大鼠100只随机分成6组,对照组(n=10)、鞣酸组(10、20、40 μmol/L,每种浓度n=10)、海葵毒素组(ATXⅡ,n=10)、ATXⅡ+鞣酸组(10、20、40 μmol/L,每种浓度n=10)、心力衰竭(心衰)组(n=10)、心衰+鞣酸组(40 μmol/L,n=10).开胸取出心脏后进行langendroff灌流,用柔性电极贴附左心室,分别记录各组场电位及兴奋传导的变化.结果 MEA可敏感记录到各组场电位及兴奋传导的变化.鞣酸10 μmol/L组、20 μmol/L组、40 μmol/L组心室肌fAPD分别缩短至(345.70±10.33) ms、(329.30±12.18) ms、(317.20±11.31) ms,与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05);ECV分别加快至(0.63±0.04) m/s、(0.66±0.03) m/s、(0.70±0.05) m/s,与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05);ATXⅡ组fAPD明显延长(P＜0.05),ECV则无明显变化(P＞0.05).与ATXⅡ组相比,ATXⅡ+鞣酸10 μmol/L组、20 μmol/L组、40 μmol/L组心室肌fAPD分别缩短至(372.20±13.18) ms、(337.50±1Z 28) ms、(317.40±11.49) rs,差异有统计学意义(P＜0.05),ECV分别加快至(0.62±0.03) m/s、(0.66±0.04) m/s、(0.72±0.03) m/s,差异有统计学意义(P＜0.05),其fAPD缩短率明显高于鞣酸组.与对照组相比,心衰组fAPD延长、ECV减慢,差异有统计意义(P＜0.05).与心衰组相比,心衰+鞣酸组fAPD缩短至(441.70±13.81) ms、ECV加快至(0.55±0.06) m/s,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 应用MEA技术可真实、准确地反映心室肌电生理特性.鞣酸在生理及病理状态下均可缩短大鼠心室肌fAPD及加快ECV,显示出其可能具有较好的抗心律失常及治疗心衰等作用.
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晚钠电流在心力衰竭及其相关心律失常中的作用
正常的动作电位依赖于多个离子通道的精确调控,以维持心肌细胞的电生理特性.近来发现生理状态下晚钠电流(INaL)可持续存在于动作电位的复极相,幅度小于峰钠电流的1％,却对动作电位的形态(平台期)及时程(QT间期)有着很大的影响,INaL升高1％～3％即可产生病理性改变.心力衰竭时钠离子通道失活减慢且密度上调,钠离子持续内流致动作电位时程延长,诱发心律失常.该文将就INaL在心力衰竭及相关心律失常中的作用和由此引发的治疗新思路予以综述.
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缺血大鼠心肌细胞晚钠电流的变化规律和阿托伐他汀的作用
目的:观察不同模拟缺血时间下大鼠左室心肌细胞晚钠电流(INaL)的变化规律及阿托伐他汀对该过程的作用.方法:Wistar大鼠共40只,分离左室心肌细胞,分为正常组、缺血组、正常-他汀组和缺血-他汀组.用全细胞膜片钳分别记录4组细胞基线状态下INaL,再灌流3 min后,每2 min记录1次,记录10 min,观察INaL的变化规律.计算I/Imax作为标准化INaL,比较4组INaL标准化值.结果:取-40 mV测试电压下,(1)正常组,基线状态和记录3、5、7、9min4个时间点的INaL分别为1、0.82+0.24、1.00+0.36、0.92±0.32和1.03+0.38,各记录时间点与基线之间均无差别(分别P＞0.05);(2)缺血组,基线状态INaL为1,在模拟缺血3～7 min时,INaL增大,并于3 min时达峰(1.79±0.66);(3)正常-他汀组,基线状态和4个记录时间点的INaL分别为1、0.88±0.28、1.06±0.23、1.03±0.27和0.94±0.19,各记录时间点与基线之间均无差别(分别P＞0.05);(4)缺血-他汀组,与基线状态相比,模拟缺血3 min时的INaL无变化,5 min时较基线值减少0.43±0.31(P=0.035),7 min时较基线值减少0.48±0.37(P=0.044);(5)在模拟缺血3 min时,相比于正常组,缺血组INaL增大(P=0.001);相比于缺血组,缺血-他汀组INaL则减小(P=0.004);正常组和缺血-他汀组的INaL之间并无差别(P＞0.05).结论:模拟缺血早期(10 min内)心室肌细胞INaL呈时间依赖性增大;5 μmol/L阿托伐他汀不改变正常状态下的INaL,却可抑制缺血状态下INaL的异常增大.
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游离心肌细胞晚钠通道爆发型开放模式的电位依赖性
应用膜片箝技术记录豚鼠游离心室肌细胞钠通道电流,发现除极可引起晚钠电流爆发型开放,而复极可终止爆发型活动.爆发型模式的通道电流不仅有浓度依赖性和电位依赖性,其开放时间常数也随箝制电位变正而增大.多步阶梯式除极和斜线除极的实验结果首次表明电位变化愈迅速、除极步数愈多,爆发型出现的机率也就愈高.
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晚钠电流的魅影--从交感性 T 波到Takotsubo 综合征
交感性 T 波是一类与交感应激有关的心脏电生理异常，而 Takotsubo 综合征包含了心电生理异常和心脏机械功能异常两方面。二者有共同的发病机制，包括交感兴奋、晚钠电流（late sodium current，ⅠNaL ）及钙调蛋白介导的心肌细胞电生理异常等。它们可能是同一种疾病不同的临床表现形式。
关键词： 交感性 T 波 Takotsubo 综合征 晚钠电流 -
药物的靶向治疗
抗肿瘤药物的靶向治疗:药物的靶向治疗又称选择性治疗,其不仅能减少药物的不良作用,还能使药物更加集中作用在病变部位而提高疗效.药物的靶向治疗是肿瘤药物治疗理念的一次革命,传统的抗肿瘤药物除了对肿瘤细胞和组织有抑制、破坏和杀伤作用外,对机体正常组织也有同样作用.因此,抗肿瘤药物的有限治疗作用,是以牺牲全身的免疫力和损伤正常组织为代价.而选择性治疗,不仅能保护正常组织避免损伤,还使抗肿瘤药物更集中地杀伤肿瘤细胞和组织,大大提高药物的疗效,改善肿瘤患者的预后.
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晚钠电流抑制剂
越来越多的研究表明,晚钠电流的增强可明显影响心肌细胞动作电位的持续时间,并在早后除极(Early afterdepolarization,EAD)和迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)的产生中起到关键作用,进而触发室性心动过速和心室颤动.
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急性冠脉综合征心律失常
慢性心肌缺血综合征包括稳定型心绞痛、缺血性心肌病、心脏X综合征和无症状性心肌缺血四种临床类型.而急性冠脉综合征(ACS)则包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高性急性心梗,ST段抬高性急性心梗及猝死型冠心病四种临床病征.
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CPUY11018选择性抑制豚鼠心室肌晚钠电流
目的：观察CPUY11018对急性分离的豚鼠心室肌细胞晚钠电流的作用。方法运用全细胞膜片钳技术记录晚钠电流，并观察其在药物作用下的变化。结果 CPUY11018可以浓度依赖性抑制心肌晚钠电流，其 IC50为（0．11±0．02）μmol· L-1。CPUY11018对心肌快钠电流抑制的IC50为（1．06118±0．034）μmol· L-1，明显高于晚钠电流的IC50。结论 CPUY11018可选择性抑制心肌细胞的晚钠电流。
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雷诺嗪对家兔舒张性心力衰竭心室肌细胞晚钠电流的影响
目的 探讨雷诺嗪对家兔舒张性心力衰竭动物模型心室肌细胞晚钠电流的影响.方法 健康家兔24只,随机分为假手术组、模型组、河豚毒素(tetradotoxin,TTX)组和雷诺嗪组,每组6只.4组均采用腹主动脉缩窄法制备兔左心室压力超负荷模型,其中假手术组仅游离腹主动脉而不行缩窄术.模型制作8周后取各组兔心室肌细胞进行试验,记录电流前3 min,TTX组灌流2 μmol/L TTX,雷诺嗪组灌流10 μmol/L雷诺嗪,假手术组和模型组均灌流无钙和钾的细胞外液,应用全细胞膜片钳技术记录1、3、5 Hz刺激频率下各组兔心室肌细胞晚钠电流成分,并进行比较.结果 1、3、5 Hz刺激频率下,模型组晚钠电流成分[(5.45±0.49)、(5.33±0.46)、(5.51±0.50) pA/pF]明显高于假手术组[0、0、0 pA/pF]、TTX组[(3.88±1.05)、(3.78±0.12)、(3.81±1.06)pA/pF]和雷诺嗪组[(4.80±0.33)、(4.76±0.38)、(4.35±0.39)pA/pF](P＜0.05),TTX组和雷诺嗪组高于假手术组(P＜0.05),TTX组与雷诺嗪组比较差异无统计学意义(P＞0.05);模型组和TTX组在1、3、5 Hz刺激频率下的晚钠电流成分比较差异无统计学意义(P＞0.05),雷诺嗪组在5 Hz刺激频率下的晚钠电流成分低于3 Hz和1 Hz时,3 Hz时低于1 Hz时(P＜0.05).结论 雷诺嗪可抑制超负荷家兔心室肌细胞晚钠电流,改善舒张性心力衰竭的功能.
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关附甲素对兔心室肌晚钠电流及兴奋传导速度的影响
目的:应用微电极阵(MEA)技术研究关附甲素(GFA)对兔心室肌晚钠电流(INaL)及兴奋传导速度(ECV)的影响.方法:新西兰大白兔64只,随机分成4组:对照组(8只),GFA组(1、3、10 μmol/L,每种浓度各8只),海葵毒素组(ATXⅡ,8只),ATXⅡ+GFA组(1、3、10 μmol/L,每种浓度各8只).开胸取出心脏后进行langendroff灌流,用柔性电极贴附左心室,记录各项电生理信号的变化.结果:与对照组相比,GFA 1μmol/L组、3 μmol/L组、10 μmol/L组心室肌场电位时限(fAPD)分别缩短至(338.88±10.93)、(327.13±11.57)、(314.25±9.38)ms(P＜0.05),ECV分别减慢至(0.51±0.10)、(0.38±0.11)、(0.25±0.07)m/s(P＜0.05);ATXⅡ组fAPD明显延长(P＜0.05),ECV则无明显变化(P＞0.05).与ATXⅡ组相比,ATXⅡ+GFA 1 μmol/L组、3 μmol/L组、10 μmol/L组心室肌fAPD分别缩短至(349.38±11.67)、(330.88±11.09)、(318.50±11.05)ms(P＜0.05),ECV分别减慢至(0.51±0.10)、(0.41±0.08)、(0.30±0.07)m/s(P＜0.05),其fAPD缩短率明显高于GFA组.结论:GFA具有抑制INaL与减缓ECV的作用,可能为其抗心律失常的主要机制.
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晚钠电流阻滞剂与心律失常治疗
获得性和遗传性晚钠电流增强有致心律失常的作用.高选择性的晚钠电流阻滞剂在治疗浓度时,具有不延长动作电位时程或QT间期,并有效拮抗房性和室性心律失常的作用特色.因此,晚钠电流阻滞剂是新型抗心律失常药物的研发方向之一.
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辛伐他汀在正常及晚钠电流增大时对兔离体左室复极过程的影响
目的 观察辛伐他汀在正常及晚钠电流(INa-L)增大的情况下对离体兔左室心电活动的影响.方法 建立经冠状动脉灌注兔左室楔形组织块标本.实验分为两部分:正常情况组:以自身空白作对照,依次给予10、30、100nmol/L浓度的辛伐他汀;INa-L增大组:使用海葵毒素(ATX-Ⅱ)建立Ia-L增大模型后,依次给予10、30、100 nmol/L浓度的辛伐他汀.记录各组跨壁心电图及动作电位,观察QRS波宽度、QT间期、T波峰值至终点的时程(Tp-e)、Tp-e/QT及动作电位复极90％时程(APD90)在上述分组中的变化,以及是否引发早期后除极(EAD)和尖端扭转型室性心动过速(TdP).结果 ①在正常情况下,辛伐他汀在10、30、100 nmol/L浓度下对QRS波宽度、QT间期、Tp-e间期、Tp-e/QT、APD90均无明显影响(P＞0.05).②INa-L增大后,10 nmol/L辛伐他汀对上述电生理指标无明显影响(P＞0.05),30 nmol/L及100 nmol/L辛伐他汀则显著延长QT间期和APD90(P＜0.01),同时减小Tp-e/QT(P＜0.05).且未见EAD及TdP发生.结论 在正常情况下,辛伐他汀对兔离体左室除极及复极活动无明显影响;INa-L增大后,高于治疗浓度的辛伐他汀可延长复极时程,同时显著减小跨壁复极离散度,从而降低致心律失常风险.
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雷诺嗪对心室肌离子通道及电生理特性影响的研究进展
雷诺嗪为新型抗慢性心绞痛药物,主要通过阻滞心室肌晚钠电流,减缓病理条件下心肌细胞内钙离子超载发挥药理作用.动物试验显示其具有稳定缺血心肌电生理,抑制快速性心律失常的作用,临床实验证明其可降低慢性心绞痛患者的心律失常发生率,不增加恶性心律失常的发生,不影响血压和心率,是一种很有临床应用前景的药物.
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药物引起心脏晚钠电流增大及致QT间期延长作用
多种药物可引起心电图QT间期延长,增加发生心律失常的可能性.研究支持阻断心脏快激活的延迟整流K电流(IKr)是药物的主要作用靶点,但是磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)信号转导通路在药物致QT间期延长中亦起重要的作用.酪氨酸激酶抑制剂如抗肿瘤药物尼洛替尼等可以抑制下游PI3K/ Akt信号转导通路,减小IKr和缓慢激活的延迟整流K电流IKs以及L型Ca电流(ICa-L),但增大晚Na电流(INa-L).INa-L增大通过多重作用调节动作电位时程,从而增加尖端扭转型室性心动过速发生危险.研究还发现长时间(数小时)暴露于典型的IKr阻断剂多非利特、E-4031、d-索他洛尔等,亦可通过PI3K/Akt信号通路增加INa-L,而INa-L的增大又可明显增强IKr阻断剂的致心律失常作用,提示IKr阻断剂作用机制的复杂性.
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晚钠电流与心脏收缩-舒张功能
慢性心力衰竭在发生、发展过程中伴有显著的心电活动和收缩-舒张功能异常.晚钠电流(INa-L)因其失活缓慢的特点,可增加Na+流入细胞和增强心室复极的频率依赖性,影响平台期多种离子通道和离子交换体的活动过程,引起动作电位后除极.通过增强的反向Na+-Ca2+交换活动,进一步引起细胞内Na+和Ca2+平衡紊乱及心脏舒缩活动异常.多种因素调节晚钠通道的功能重构.使用高选择性阻断INa-L的药物如雷诺嗪可减少后除极所诱发的触发活动,减轻衰竭心脏的收缩和舒张功能障碍,可作为辅助心力衰竭治疗的药物.
