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白质消融性白质脑病致病基因EIF2B的突变功能研究
白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)是儿童常见的遗传性白质脑病之一,是目前人类遗传性疾病中首个被确定由于mRNA翻译启动异常所致疾病,是由编码真核细胞翻译启动因子2B(eukaryotic translation initiation factor 2B,eIF2B)的五个亚单位(eIF2B α、β、γ、δ、ε) 的基因(EIF2B1-5)任一突变所致.eIF2B是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子,调控全部mRNA的翻译起始过程.eIF2B突变功能研究尚处于起步阶段.EIF2B突变可能通过不同的途径影响eIF2B的功能.例如,通过影响eIF2B复合体的形成或其与底物的结合从而破坏eIF2B的鸟苷酸转移因子(GEF)活性或引起细胞应激反应异常.EIF2B突变是否影响胶质前体细胞的分化是VWM发病机制的另一个关键问题.
关键词： 白质消融性白质脑病 真核翻译起始因子2B 基因突变 -
真核细胞翻译启动因子2B与白质消融性白质脑病
白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM,OMIM#603896)是儿童期起病的常见遗传性白质脑病之一,其特殊性在于此病是迄今为止已知的唯一由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所导致的人类遗传病[1].对此病发病机制的深入研究将为进一步了解蛋白质翻译启动这一重要而复杂的生理过程以及蛋白质翻泽异常性疾病的共同发生机制提供重要线索.
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磁共振成像在白质消融性白质脑病诊断中的价值
目的 分析磁共振成像(MRI)在白质消融性白质脑病诊断中的价值.方法 对7例经基因突变分析确诊的白质消融性白质脑病患者的临床特征及头颅MRI表现进行分析、总结.结果 7例均出现运动能力倒退,且由于应激而进行性加重；头颅MRI均表现为弥漫性对称性脑白质受累,部分呈脑脊液样信号改变.结论 头颅MRI在白质消融性白质脑病诊断及病程评估中具有重要的价值.
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遗传性白质脑病的诊断思路
遗传性白质脑病(genetic leukoencephalopathy),又称,脑白质营养不良(leukodystrophy),是指一组主要累及中枢神经系统白质的进展性遗传性疾病,其基本特点为中枢白质的髓鞘发育异常或弥漫性变性.虽然我们可以人为地将遗传性脑疾病按照主要受累区域分为灰质脑病和白质脑病,但是事实上这种划分只是为了临床容易应用,并不意味着神经系统病变会这么简单、这样泾渭分明.
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白质消融性白质脑病
白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanish-ing white matter,VWM)又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central nervous system hypomyelination, CACH, OMIM 306896),是一种常染色体隐性遗传的白质脑病,是儿童遗传性白质脑病中常见的类型之一,其患病率尚缺乏统计.
关键词： 白质消融性白质脑病 真核细胞翻译启动因子2B 遗传 -
白质消融性白质脑病的研究现状及进展
白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter, VWM)也称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central hypomylination, CACH),是近年来新认识的常染色体隐性遗传的白质脑病[1].1998年正式命名为"白质消融性白质脑病"后,才作为一种独立的疾病被人们所认识[2].
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先天型白质消融性白质脑病1例及其基因突变分析
目的 探讨先天型白质消融性白质脑病(VWM)的临床及基因特点.方法 回顾性分析1例先天型VWM患儿的临床资料及基因检测结果.结果 患儿,男,3月龄,因间断抽搐2个月就诊,出生体质量1 900g,生后有窒息史;发育落后,不能注视、追视,不能逗笑、抬头,下肢肌张力升高,双眼白内障.头颅CT及MRI可见大脑白质弥漫性异常,与脑脊液信号相同.基因检测结果显示,EIF2B5基因存在错义突变(c.1016G＞ A)和移码突变(c.1809 delC),为复合杂合突变,其父母均为杂合子.结论 VWM是遗传性白质脑病之一,先天型极为罕见,诊断需根据临床表现及EIF2B基因分析.移码突变位点c.1809delC国际上尚未见报道.
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白质消融性白质脑病2例报告并文献复习
目的：探讨白质消融性白质脑病（VWM）的临床表现及基因表型。方法回顾性分析经基因检测确诊的2例VWM患儿的临床资料，并复习相关文献。结果2例患儿发病年龄分别为8个月、2岁，既往精神运动发育均正常；在急性发热后出现精神反应差，认知、运动功能进行性倒退；脑脊液检查未见异常；头颅磁共振提示两侧大脑半球脑白质对称性异常信号；基因检测1例为EIF 2 B 5复合杂合变异；另1例EIF 2 B 2复合杂合变异，其中c.911_913 del缺失变异导致第305号氨基酸缺失（p.305 del），属于新突变，短期内死亡。结论 VWM早期精神、运动发育基本正常，发热后出现进行性神经系统功能倒退，预后差。EIF2B突变可确诊。
关键词： 白质消融性白质脑病 真核细胞翻译启动因子2B 发热 -
白质消融性白质脑病患儿12例临床与遗传学研究
目的 对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识.方法 选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF2B1～5基因突变筛查;对新发现的EIF2B5基因突变,在HEK 293细胞中进行突变蛋白表达水平分析.结果 2006至2008年在北京大学第一医院儿科临床诊断VWM患儿12例,其中男8例,女4例.发病前智力、运动发育正常或轻度落后;起病年龄为1岁6个月至6岁8个月,均亚急性起病,起病症状多为运动功能障碍.随访至2009年6月,病程为9个月至7年.均为病情进展性加重病程,其中7例伴发作性病情加重.头颅MRI检查均提示对称性大脑白质液化特征.共发现EIF2B5,EIF2B3和EIF2B2的16种突变,其中包括9种新突变:7种错义突变为EIF2B5:c.185A>T(p.D62V),c.1004G>C(p.C335S),c.1126A>G(p.N376D);EIF2B3:c.140G>A(p.G47E),c.1037T>C(p.I346T);EIF2B2:c.254T>A(p.V85E),c.922 G>A(p.V308M);1种无义突变为EIF2B5:c.805C>T(R269X);1种缺失突变为EIF2B5:c.1827-1838del(p.S610-D613del).其中EIF2B3突变占所有突变的18.8%(3/16).蛋白表达水平分析发现EIF2B5基因的p.R296X和 p.S610-D613del突变导致eIF2Bε的蛋白表达水平显著降低.结论 12例患儿均符合VWM早期儿童型诊断,发现了9种EIF2B1～5的新突变,提示中国VWM患儿具有独特突变谱.新发现的EIF2B5 p.R296X和 p.S610-D613del突变可导致蛋白功能严重受损.
关键词： 白质消融性白质脑病 真核细胞翻译启动因子2B EIF2B突变 儿童 -
未折叠蛋白反应通路持续过度激活在白质消融性白质脑病发病中的作用
目的 探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激(ERS)的不耐受,检测未折叠蛋白反应(UPR)通路的变化,为了解白质消融性白质脑病(VWM)的发病机制提供线索.方法 本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶(UPR-PERK)通路各分子指标的变化.结果 1.EIF2B3突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降.2.EIF2B3突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活.3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2(P-eIF2α)、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白(CHOP)和生长抑制DNA损伤基因34(GADD34)的水平不同程度高于野生组.4.ERS刺激24h后,凋亡相关的UPR分子(CHOP和GADD34)和抑制蛋白翻译的P-eIF2α在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达.结论 EIF2B3突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关.减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用.
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中国白质消融性白质脑病患儿EIF2B1-5基因型特点
目的 对临床确诊为白质消融性白质脑病(VWM)的33例患儿进行遗传学分析,探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略.方法 以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象,对其EIF2B1-5基因外显子及外显子与内含子交界区进行基因测序及拷贝数异常检测;采用等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)方法验证患者中的常见突变EIF2B3c.1037T＞C(p.Ile346Thr)是否为创始者突变.结果 1.本组33例患儿基因突变阳性29例,阳性率与国外报道一致(88％比90％).2.共发现EIF2B1-5突变32种,其中23种为国外未报道的新突变,以错义突变为主.3.患者突变谱与国外报道不同:29例基因突变阳性患儿中EIF2B5突变占38％(11/29例),EIF2B3突变占31％(9/29例),EIF2B4突变占17％(5/29例),EIF2B2突变占10％(3/29例),EIF2B1突变占3％(1/29例),其中EIF2B3突变患者所占比率明显高于国外报道(4％).4.等位基因特异性PCR显示包含EIF2B3基因c.1037T＞C突变位点的单倍体上下游各2 200 bp范围内有相同的单核苷酸多态性(SNPs).结论 EIF2B3突变的患儿在中国VWM患儿中所占比例明显高于白种人群(31％比4％),提示中国患儿有自己独特的突变构成谱.EIF2B3的c.1037T＞C为中国患者的创始者突变.
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中国早期儿童型白质消融性白质脑病患儿17例自然病程随访及其基因型-表型分析
目的 通过观察和分析17例中国早期儿童型白质消融性白质脑病(VWM)患儿的自然病程发展,了解其主要神经系统表型的进展特点,初步进行基因型-表型分析.方法 选择2006年9月-2010年10月北京大学第一医院临床诊断的17例VWM中国患儿为研究对象,提取其外周血白细胞DNA,PCR扩增致病基因真核细胞翻译启动因子2B(EIF2B1～5)的外显子及外显子与内含子交界区进行分子诊断.对其神经系统障碍的进展进行随访分析.结果 1.基本情况:17例患儿中男12例,女5例.13例起病前发育正常.2.起病特点:起病年龄平均2.7岁(0.4～6.4岁),70%(12/17例)为感染或头部外伤后急性起病,30%(5/17例)无诱因亚急性起病,均以运动障碍起病.3.病程特点:末次随访平均病程4.30 a(0.30～8.70 a),均呈进行性加重,3例死亡.64%(11/17例)病程中伴发作性加重.已获得独走技能的患儿早于起病后0.17 a不能独走,发病2.00 a后均不能独走.发病4.50 a后患儿均丧失行走能力,早丧失行走能力的年龄为起病后0.42 a,丧失行走能力的平均年龄为5.2岁(2.0～11.0岁),起病年龄越小,丧失行走能力的年龄越早.认知功能障碍进展缓慢.6例(35%)伴惊厥.重型患儿中女童明显少于男童.4.基因型-表型关系:重型患儿中eIF2Bγ突变者多于eIF2Bε突变者,相同基因型(eIF2Bγ:I346T)患儿表型存在明显差异.结论 早期儿童型VWM中国患儿运动功能退化进展为突出,进展速度快.目前尚缺乏明确的基因型-表型相关性.
