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ALK融合蛋白在肺癌转移灶细针穿刺涂片标本中的研究
目的 探讨基于免疫细胞化学技术检测肺癌细针穿刺细胞学传统涂片标本中ALK融合蛋白表达的可行性.方法 收集61例肺癌患者的转移淋巴结细针穿刺传统涂片标本,应用免疫细胞化学(ICC)方法,用罗氏Ventana全自动免疫组化仪检测ALK融合蛋白的表达情况,并与相应的荧光原位杂交(FISH)检测结果进行比较.结果 61例细针穿刺传统涂片中,ICC检测ALK融合蛋白阳性表达率为9.9％ (6/61),肺腺癌ALK融合蛋白阳性表达率为10.9％ (6/55),其他鳞状细胞癌等均阴性(0/6),与相应FISH检测结果比较,符合率为93.8％(15/16)(Kappa=0.871),敏感性为85.7％(6/7),特异性为100％(9/9).结论 对于无法手术或者活检的晚期肺癌患者,细胞学细针穿刺传统涂片标本的ICC检测可以作为肺癌EML4-ALK融合基因FISH检测前的常规筛查手段.
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两种免疫组化法在肺腺癌EML4-ALK检测中的比较
目的 探讨VENTANA全自动免疫组化法(VENTANAIHC)与手工免疫组化法(手工IHC)检测肺腺癌中间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的差异性.方法 采用VENTANAIHC和手工IHC分别检测120例肺腺癌肿瘤组织中ALK基因突变,并用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法进行验证.结果 采用VENTANA IHC、手工IHC和RT-PCR检测,120例中EML4-ALK阳性例数分别为14例(11.7％)、19例(15.8％)和15例(11.6％),与RT-CPR相比,VENTANAIHC检测的敏感性和特异性分别为93.3％和100％,二者之间总符合率为99.1％;手工IHC的敏感性和特异性分别为82.4％和95.1％,二者之间总符合率为93.3％.结论 VENTANA IHC和手工IHC检测EML4-ALK的结果与RT-PCR具有一致性,都可以作为肺腺癌患者EML4-ALK的检测方法,但VENTANAIHC的一致性高于手工IHC.
关键词： 肺腺癌 EML4-ALK 免疫组化 VENTANA IHC -
非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因检测技术研究进展
棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（ echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphomakinase， EML4-ALK）融合基因是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）之后的又一非小细胞肺癌驱动基因。 EML4-ALK基因检测对临床治疗至关重要。目前，EML4-ALK基因的检测方法包括免疫组化、免疫荧光原位杂交、基于PCR扩增方法等。近年来，国内外学者对血清蛋白质组学在肿瘤检测、诊断、疗效预测方面做了大量有益的探索。该文综述了EML4-ALK的检测方法以及ALK血清蛋白质组学等方面的研究进展。
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非小细胞肺癌EML4-ALK靶向药物耐药机制及逆转耐药的研究进展
非小细胞肺癌是危害人类生命常见的恶性肿瘤之一,棘皮动物微管蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因是新发现的非小细胞肺癌驱动基因,是非小细胞肺癌治疗的新靶点.EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的发生率约为4％ ～5％,并且在不伴有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变或K-Ras突变的腺癌患者中的表达率约为42.80％.目前临床上用于治疗ALK阳性肺癌的药物为克唑替尼,同其他酪胺酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)相似,使用一段时间后也出现耐药.本文旨在介绍EML4-ALK融合基因结构特点、检测方法、ALK靶向药物的耐药机制以及逆转耐药的策略.
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EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变在肺腺癌中的表达
目的 探讨肺腺癌EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变的发生率及临床病理特征.方法 采用FISH和ARMS方法对安徽省铜陵市人民医院2008～2011年手术切除和经皮肺穿刺活检病理确诊的肺腺癌60例石蜡包埋组织分别进行EML4-ALK融合基因和EGFR基因突变检测,并分析与临床病理特征的相关性.结果 肺腺癌病理组织中EML4-ALK融合基因阳性表达率为8.33％,EGFR基因突变率61.67％,女性患者突变率76.92％(20/26)较男性患者突变率50.0％(17/34)高,P=0.034;吸烟＜400年支突变率74.29％(26/35)较吸烟≥400支突变率44.0％(11/25)高,P=0.017;≥60岁患者突变率42.86％(12/28)较＜60岁患者突变率78.13％(25/32)低,P=0.005,差异均有统计学意义.EML4-ALK和EGFR在肺腺癌患者中表达的相关性分析,显示二者之间呈负相关(R=-0.134,p=0.308),差异无统计学意义.结论 EML4-ALK在肺腺癌中低表达,EGFR基因突变高表达,两者呈负相关.
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克唑替尼治疗ALK重排阳性非小细胞肺癌效果及安全性的Meta分析
目的 系统评估克唑替尼治疗ALK重排阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果和安全性.方法 通过系统检索PubMed、EMbase、Cochrane library、CNKI、CBM、VIP、万方等数据库,日期截至2015年12月.筛选应用克唑替尼治疗ALK重排阳性晚期NSCLC的临床研究,收集治疗效果及不良反应方面的临床数据,运用Meta分析系统评估克唑替尼的疗效及安全性.结果 终共纳入5篇临床研究,包括812例晚期NSCLC患者.Meta分析结果表明:克唑替尼组的疗效明显优于对照组,克唑替尼治疗后的总体客观反应率为67.9％,完全缓解OR值为3.89(95％CI:1.09～13.85;P=0.04),部分缓解OR值为3.62(95％CI:1.97～6.65;P＜ 0.0001).克唑替尼组与对照组相比,在骨髓抑制(OR =0.55;95％CI:0.37～0.80;P=0.002)、视觉障碍(OR =7.84;95％ CI:1.90～32.30;P=0.004)、脱发(OR=0.10;95％CI:0.02～0.59;P=0.01)等不良反应方面差异有统计学意义.结论 与化疗相比,克唑替尼用于治疗ALK重排阳性NSCLC具有良好的效果.
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非小细胞肺癌中 EML4-ALK 融合基因的检测及分析
目的：检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者中 EML4-ALK 基因的表达率并分析其与患者的临床病理学特征的关系。方法用荧光 PCR 法检测我院98例 NSCLC 患者肿瘤组织中 EML4-ALK 基因的表达。结果98例 NSCLC 患者中检测出6例有 EML4-ALK 基因的表达,表达率为6.12%。6例阳性患者中,4例为女性,2例为男性；不吸烟者4例,吸烟者2例；年龄<50岁者5例,≥50岁者1例；5例为腺癌患者,1例为腺鳞癌患者；5例为中分化患者,1例为低分化患者,高分化患者中未发现阳性。结论 EML4-ALK 融合基因代表了 NSCLC 的一个新的分子亚型,表达 EML4-ALK 融合基因的NSCLC 具有其独特的临床病理学特点。
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ALK/ROS1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的新研究进展
目的 综述ALK/ROS1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的新研究进展.方法 通过查阅文献,对治疗晚期NSCLC患者的ALK/ROS1抑制剂进行总结.结果 克唑替尼被报道在NSCLC病人中抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1重排高度有效和耐受性良好,但在初始治疗后的9～12个月出现了耐药问题,随后又有一些新的ALK抑制剂被研发出来.结论 耐药基因的发现及新ALK/ROS1抑制剂的研发具有重要意义和广阔前景.
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非小细胞肺癌分子分型及检测的临床路径探讨
根据遗传改变的不同,已从非小细胞肺癌中细分出EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK融合型等分子亚型,并实施针对性分子靶向治疗.但是,非小细胞肺癌中这些遗传改变受多种因素的影响,对不同背景的病例采取佳的分子分型检测路径,可提高分型筛选的效率.本文提出了两种依据患者背景的检测策略.
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间变性淋巴瘤激酶基因在上皮性卵巢癌上的初步研究
目的:探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因在卵巢癌组织中的表达.方法:选取61例卵巢上皮性癌组织和10例良性卵巢上皮性肿瘤组织、10例正常卵巢组织,应用免疫组织化学方法检测ALK蛋白,ALK阳性者用FISH进行进一步的确认.结果:卵巢良性上皮性肿瘤组织及正常卵巢组织不表达ALK蛋白,ALK基因在卵巢癌组织中的表达阳性率为1.64％.在61例卵巢上皮性癌中,只发现1例年龄超过50岁、临床Ⅰ期和无腹膜转移的ALK蛋白阳性,经FISH确认为EML4-ALK基因阳性.结论:ALK基因可能在卵巢癌的发生发展过程中发挥着协同作用,提示EML4.-ALK有可能成为卵巢癌的一种亚型,作为新的靶向治疗指标.
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EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌
非小细胞肺癌是危害人类生命常见的恶性肿瘤之一,分子靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌具前景的研究领域,如何选择合适的患者一直是靶向治疗的关键.EML4-ALK融合基因是新近发现主要表达于非小细胞肺腺癌中,可能与非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药相关的新靶点,本文就其发现过程以及研究现状进行综述.
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克里唑蒂尼:晚期EML4-ALK阳性非小细胞肺癌患者的潜在标准治疗
EML4-ALK为棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因,自在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首次被发现以来受到越来越多的关注,EML4-ALK常见于从不/轻度吸烟的肺腺癌患者,EML4-ALK阳性NSCLC代表了NSCLC患者一个独特的亚型.所有EML4-ALK变体(variant)均具有生物学功能,其表达产物为嵌合酪氨酸激酶,可持续性促进细胞增殖,导致肿瘤的发生和转移.以EML4-ALK为靶点的ALK抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)治疗该亚型晚期NSCLC效果较佳.未来的挑战是寻找佳的EML4-ALK检测方法,能简单、快速、灵敏和准确地鉴定出EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者,以促使克里唑蒂尼早日成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗.本研究对EML4-ALK在NSCLC患者中的突变情况、EML4-ALK的检测方法及克里唑蒂尼在治疗NSCLC中的潜在价值与临床应用进展作一综述.
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Crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床转化研究
棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like 4,EMLA)间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因(EML4-ALK)是近年来新发现的癌变驱动基因,该融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者有其独特的临床特征,可能与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)耐药相关.针对EML4-ALK基因突变的新靶向药物-ALK抑制剂crizotinib,现已经进入Ⅲ期临床试验.Ⅰ期及Ⅱ期临床试验均证实,crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,能够改善肿瘤患者症状,患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)延长,总体有效率(overall response rate,ORR)提高.且crizotinib的毒性作用较小,与传统化疗相比,患者耐受性较好.与其他TKI一样,crizotinib也存在获得性耐药现象,其耐药机制有待进一步研究.本文就crizotinib从基础研究向治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者临床应用的转化过程作一回顾.
关键词： crizotinib 非小细胞肺癌 EML4-ALK 靶向治疗 -
非小细胞肺癌中EML4-ALK融合基因的生物学特性及其治疗
在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中已发现棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因.在不吸烟的NSCLC患者中大多可检测出EML4-ALK,其具有独特的病理学特征.EML4-ALK在体内外均有致癌性.ALK抑制剂(crizotinib)在EML4-ALK阳性的NSCLC患者中已取得较好的治疗效果.本综述重点阐述NSCLC中EML4-ALK的生物学特性、临床特征和治疗.
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EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌
棘皮动物微管结合蛋白4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)形成的融合基因,被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)新的分子靶点.EML 4-ALK融合基因的发生率为3％～11％,该融合基因在年轻、腺癌、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者中发生率较高,表达阳性者可以受益于ALK抑制剂(如克唑替尼)的治疗.本文重点阐述NSCLC中EML4-ALK融合基因的生物学特性、检测方法、临床特征和治疗方式.
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EML4-ALK在非小细胞肺癌中的研究进展
EML4-ALK是肺癌诱发基因之一,属于融合基因,2007年由日本学者首次报道.在非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%～8%.EML4-ALK融合基因存在多种不同结构的变异体,其中3种变异体占大多数,其他变异体相对较少.目前尚无标准的、快速简便的检测EML4-ALK的方法,使其临床应用推广受到限制,有待进一步研究.新近的临床研究发现,EML4-ALK阳性率和患者是否吸烟高度相关,也与年龄、腺癌以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和KRAS基因是否突变等因素相关.其中不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者EML4-ALK阳性率高达9.4%,而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%,两者存在显著性差异.EML4-ALK表达阳性与EGFR、KRAS突变呈负相关.在NSCLC患者中EML4-ALK表达和EGFR、KRAS突变很少同时存在.EML4-ALK 的抑制剂TAE684和PF02341066等目前已进入Ⅲ期临床试验,前期研究取得了较好的疗效.EML4-ALK现已成为NSCLC治疗的新靶点,EML4-ALK抑制剂为肺癌的个体化治疗提供了新的可选择方案,也可作为不能耐受化疗的患者的治疗药物.
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ALK阳性非小细胞肺癌的治疗进展
目前靶向治疗是针对某些特定分子亚组非小细胞肺癌的有效治疗方法.EML4-ALK是非小细胞肺癌患者中检测到的一种致瘤性融合基因,它的发现促进了临床上对非小细胞肺癌新治疗方法的发展.克唑替尼是一种针对ALK阳性非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂.尽管它在应用中表现出显著的有效性与安全性,但是在治疗过程中仍发生了基因突变而导致其产生耐药性.进一步深入研究这些基因突变对肿瘤治疗方案的选择至关重要.成功地筛选出ALK突变的患者和进一步研发新型靶向药物可更好地促进ALK抑制剂的疗效.
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非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因的检测及临床应用进展
分子靶向治疗是目前具前景的研究领域,而融合基因分子靶点检测是分子靶向治疗的前提.EML4-ALK融合基因是新近发现主要表达于非小细胞肺腺癌中,可能与非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药相关,文章就其发现过程以及临床应用进行综述.
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非小细胞肺癌EML4-ALK、EGFR的检测及临床病理特征的相关性研究
目的 探讨非小细胞肺癌(NSCLC)中抗表皮生长因子受体(EGFR)融合基因和棘皮动物微管查关蛋白样-4与间变性淋巴激酶融合基因(EML4-ALK)基因临床病理特征的相关性.方法 应用即时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测NSCLC中EML4-ALK、EGFR,并对其临床病理特征进行相关性分析.结果 160例NSCLC中60例(37.5％)存在EGFR基因突变,腺癌高于非腺癌;不吸烟患者高于吸烟患者;女性患者高于男性患者;差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).160例NSCLC中有7例EML4-ALK基因表达阳性,阳性表达率为4.4％(7/160)明显小于EGFR突变率,这7例阳性患者均为腺癌,其中6例主要细胞形态为腺泡样结构,5例伴有不同程度的细胞内或细胞外黏液.腺癌阳性率高于非腺癌;非吸烟患者高于吸烟患者;女性患者高于男性患者,但差异均无统计学意义(均P＞ 0.05).结论 NSCLC患者中,EGFR及EML4-ALK阳性患者在临床病理上有一些相同或相似的特征,即女性、非吸烟、腺癌患者中较为多见,但也有一些不同的特征:EML4-ALK阳性患者中,腺癌中多伴有黏液产生的腺泡样结构,不同时合并EGFR突变.
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原发性肺印戒细胞癌6例临床病理分析
目的 探讨原发性肺印戒细胞癌(signet-ring cell carcinoma,SRCC)的临床病理特征及生物学特征.方法 回顾性分析6例肺SRCC的临床病理资料,采用FISH技术检测其中2例肿瘤组织EML4-ALK基因融合情况,并复习相关文献.结果 镜下见瘤细胞胞质内富含黏液,胞核偏于一侧呈印戒状.免疫表型:瘤细胞弥漫性表达TTF1和CK7,2例局部表达p63.2例瘤组织EML4-ALK融合基因阳性.患者容易发生淋巴结和远处转移.结论 原发性肺SRCC有特异性组织学特点、免疫表型和基因改变,提示其可能为腺癌的一种亚型,与其他腺癌相比预后差.
