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克拉屈滨诱导人骨髓瘤细胞RPMI8226凋亡的机制研究
本研究探讨克拉屈滨(2-CdA)诱导人多发性骨髓瘤细胞RPMI 8226凋亡及其作用机制.应用MTT检测不同浓度克拉屈滨作用不同时间后的细胞增殖抑制率;透射电子显微镜观察药物干预后细胞的超微结构变化,而细胞凋亡率及细胞周期分布则应用流式细胞术检测.半定量RT-PCR和Western-blot分别检测BCL-2、MCL-1和caspase-3 mRNA和蛋白的表达量变化情况.结果表明:一定浓度范围内克拉屈滨能够抑制骨髓瘤细胞增殖并呈时间-浓度依赖性;在透射电镜下可观察到凋亡小体等典型凋亡表现;流式细胞术检测显示克拉屈滨诱导RPMI8226细胞凋亡并将细胞阻滞于G2/M期.Westem检测结果与PCR结果一致,BCL-2和MCL-1表达量下降,而caspase-3变化不明显.结论:克拉屈滨可抑制骨髓瘤RPMI 8226细胞增殖并诱导其凋亡,其机制可能与激活线粒体和死亡受体凋亡途径有关,细胞周期阻滞在其中也起到重要作用.
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克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗高危/难治性儿童急性髓细胞白血病及侵袭性NK/T细胞淋巴瘤
目的 探讨应用克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗高危/难治性儿童急性髓细胞白血病(AML)及侵袭性NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的有效性及安全性.方法 选择2015年12月至2017年7月,于首都儿科研究所附属儿童医院血液科治疗的2例高危/难治性AML患儿及1例侵袭性NKTCL患儿为研究对象.对于高危/难治性AML患儿,采用克拉屈滨+阿糖胞苷+米托蒽醌+重组人粒细胞集落刺激因子(CLAG-M)方案治疗,即d 2～6静脉滴注克拉屈滨5 mg/(m2·d),d 2～6静脉滴注阿糖胞苷2 g/(m2·d),d 2～4静脉滴注米托蒽醌10 mg/(m2·d),d 1～6皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子3～5 μg/(kg·d).对于侵袭性NKTCL患儿,采用克拉屈滨+阿糖胞苷方案治疗,即d 1～5静脉滴注克拉屈滨5 mg/(m2·d),d 1～5静脉滴注阿糖胞苷500 mg/(m2·d).回顾性分析3例患儿的临床病例资料,对其临床表现、诊断、治疗及预后进行总结.本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求,征得受试儿监护人知情同意,并于治疗前与其签署临床治疗知情同意书.结果 ①患儿1为女性,16岁,临床诊断为高危/难治性AML M5.患儿1接受CLAG-M方案诱导治疗1个疗程后,达到完全缓解,骨髓细胞形态学检查未见白血病细胞,流式细胞术检测结果显示,骨髓微小残留病变(MRD)为1.37％,MLL-AF9融合基因定量检测结果为0.但是,该例患儿在后续巩固治疗中,因骨髓抑制(血小板减少)导致的颅内出血而死亡.②患儿2为女性,6岁,临床诊断为高危/难治性AML M2.患儿2接受CLAG-M方案诱导治疗1个疗程后,达到完全缓解,骨髓细胞形态学检查未见白血病细胞,流式细胞术检测结果显示,骨髓MRD为0.81％;接受CLAG-M方案治疗第2个疗程后,骨髓MRD＜0.001％.随后,患儿2接受单倍体异基因造血干细胞移植,迄今移植后无事件生存时间已达2年.③患儿3为男性,4岁,因“皮肤破损5月余”在本院接受住院治疗,临床诊断为侵袭性NKTCL.患儿3接受克拉屈滨+阿糖胞苷治疗1个疗程7d后,未再出现新皮疹;20 d后,皮肤出血、溃烂明显减轻,鼻翼、躯干及四肢破损皮肤约80％结痂,鼻翼处皮肤破损范围约缩小50％;40 d后,50％～60％躯干、四肢破损皮肤愈合,达到部分缓解.患儿3终带瘤进行同胞全相合造血干细胞移植后1个月,骨髓细胞形态学复查结果为完全缓解,骨髓MRD＜0.001％.移植后2个月,患儿3侵袭性NKTCL复发,对其进行供者淋巴细胞输注治疗1次,肿瘤负荷未再增多.迄今,患儿3移植后带瘤生存时间已达1年.④3例患儿在治疗过程中,均出现Ⅳ度骨髓抑制及不同程度感染,经对症及抗感染治疗后,上述症状均被控制.结论 CLAG-M方案、克拉屈滨+阿糖胞苷方案治疗部分高危/难治性儿童AML及侵袭性NKTCL有效,是此类患儿进行造血干细胞移植前的有效桥接手段.防治感染是这2种方案治疗高危/难治性AML及侵袭性NKTCL患儿成败的关键.由于本研究仅为回顾性病例研究,应用克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗高危/难治性儿童AML及侵袭性NKTCL的疗效,仍有待大样本量的多中心、随机对照研究进一步证实.
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克拉屈滨治疗儿童难治性朗格罕细胞组织细胞增生症并发肝损伤1例并文献复习
目的 讨论并鉴别克拉屈滨引起的少见的不良反应—药物性肝损伤(DILI),提高克拉屈滨治疗儿童难治性朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)的临床用药安全性.方法 回顾性分析1例1岁5月男性难治性LCH,经LCH-Ⅲ诱导方案、Japan LCH-SG 96 B诱导方案两次诱导后治疗反应差,评估病情再活动,转入更为强烈的LCH-S-2005方案:克拉屈滨9 mg/(m2·d)联合阿糖胞苷1g/(m2·d)治疗,一个疗程共5d,并复习相关文献.结果 该病例在用药后出现严重肝脏毒性,表现为肝大、显著高胆红素血症、肝酶不高,CT影像改变肝大,密度减低,门静脉周围见条状低密度影,临床表现类似肝窦闭塞综合征(SOS).该病例同时发生了4级血液学毒性后死于肺部感染.结论 临床医师需注意克拉屈滨引起药物性肝损伤的问题,而且可能在原来存在肝脏基础疾病的患者中更易出现.克拉屈滨治疗前肝功能的充分评估、治疗过程中肝功能的密切监测、血药浓度监测、及时的病理学诊断、剂量的个体化调整等,是今后克拉屈滨应用过程中需要重视和关注的要点.
关键词： 克拉屈滨 药物性肝损伤 朗格罕细胞组织细胞增生症 儿童 -
克拉屈滨治疗难治性朗格汉斯细胞组织细胞增生症一例并文献复习
目的 探讨儿童难治、复发朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的挽救治疗方法.方法 分析2012年6月北京大学第一医院儿科血液肿瘤病房收治的1例序贯应用数种化疗方案后多次复发的LCH患儿在应用克拉屈滨后病情得到控制的病例,并进行相关文献复习.结果 患儿男,生后3个月开始发病,评估为多系统(皮肤、多发骨骼、肺、肝脏等)伴危险器官受累,先后给予LCH-Ⅲ-Group Ⅰ、JLSG-96、DAL-HX90多种化疗方案,缓解后复发3次以上,直至6岁时给予克拉屈滨治疗,剂量为10 mg/(m2·d),连续应用4d,每28天为一疗程,第3～5个疗程联合应用阿糖胞苷[1g/(m2·d)],总疗程5个月,治疗1个疗程后病情缓解,治疗结束后病情完全控制,停药观察8个月病情仍稳定.以“克拉屈滨”“朗格汉斯细胞组织细胞增生症”和“难治性”为关键词,对中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台及生物医学文献检索数据库(PubMed)收录的论文进行检索,11篇文献研究显示克拉屈滨联合或不联合阿糖胞苷治疗难治性LCH,有效率为44％ ～ 100％,良好反应率22％～ 86％,剂量多为5～13 mg/(m2·d).克拉屈滨单药应用的不良反应主要为血液学毒性和感染,联合应用阿糖胞苷则毒副作用更加明显.结论 常规化疗药物对部分难治、复发LCH患儿的疗效有限时,可考虑应用克拉屈滨作为挽救治疗.
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克拉屈滨的合成工艺改进及其主要杂质研究
目的:改进克拉屈滨的合成工艺,控制生成的主要杂质,提高收率与质量,获得良好的生产工艺.方法:以2-氯-6氨基嘌呤和2-脱氧-D-核糖为原料,对6步反应条件进行优化与改进,合成克拉屈滨,对克拉屈滨的主要杂质进行鉴别,研究其产生原因与控制方法.结果:产品质量及收率得到提高,质量符合USP35标准,收率达到30.2％,主要杂质的结构经MS,1HNMR,13CNMR确证为嘌呤二聚体核苷类似物.结论:优化后工艺收率高,产品质量好,操作简便,适合工业化生产.
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克拉屈滨治疗复发毛细胞白血病1例并文献复习
目的：通过1例经克拉屈滨治疗的复发毛细胞白血病的病例分析，进一步了解毛细胞白血病的治疗策略和方法。方法观察2012年4月我院收治的1例经克拉屈滨治疗的毛细胞白血病复发患者的治疗过程，分析毛细胞白血病的临床特点、治疗方法、治疗效果及不良反应，并复习有关文献。结果此例患者经1个疗程克拉屈滨治疗，3个月后达到部分缓解，随访5个月持续部分缓解。结论克拉屈滨是治疗毛细胞白血病的有效方法，不良反应小，耐受性好，适合在中国毛细胞白血病患者中应用。
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1例克拉屈滨方案治疗老年性毛细胞白血病的护理
毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)是一种少见类型的白血病,其发病率只有白血病的2%~3%[1],克拉屈滨治疗毛细胞白血病(HCL)和Walden-Strom氏巨球蛋白血病的效果显著,作为2'-脱氧核苷类代表性药物已列为一线药[2],本例应用后,效果较好.现汇报如下:
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多发性硬化症新型药物克拉屈滨的研究进展
克拉屈滨是一种脱氧核苷类似物，能选择性作用于淋巴细胞。其磷酸化产物能干扰 DNA代谢，抑制免疫反应，从而治疗多发性硬化症。其短期有效性和安全性已经得到了临床试验（如克拉屈滨多发性硬化症口服试验）的支持，结合其独特的治疗间歇期等优势，克拉屈滨展现出可观的前景。但因长期淋巴抑制等作用，克拉屈滨带来细胞毒性等不良反应仍需要后期的深入研究。
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克拉屈滨治疗难治复发朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例并文献复习
目的：观察克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的疗效,探讨克拉屈滨治疗 LCH 的机制和适应证范围。方法选取 LCH 使用克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗患儿1例,收集临床资料和转归,进行分析。结果经4个疗程克拉屈滨联合阿糖胞苷治疗,LCH 患儿临床症状好转,无疾病活动表现。药物不良反应主要是骨髓抑制,每疗程均发生Ⅲ~Ⅳ级血液系统不良反应。结论克拉屈滨在儿童复发及难治性 LCH 中,是极具潜力的治疗药物之一,对难治复发患者缓解率高,不良反应及远期疗效尚有待观察。但从该药物的作用机制及目前临床经验分析,具有良好前景。
关键词： 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 儿童 治疗 克拉屈滨 中枢性尿崩症 -
毛细胞白血病合并甲状腺癌一例报道及文献复习
毛细胞白血病(hair cell leukemia,HCL)是一种少见的特殊类型的B淋巴细胞增殖性疾病,其发病率国外约占白血病的2％,国内约占0.58％.该病起病隐匿,目前病因不明,其特征是骨髓、外周血、组织中出现不规则细胞突起的单个核细胞.男性多于女性,多在40岁以上发病.现报道我院1例毛细胞白血病合并甲状腺癌的诊治情况,并结合文献复习.
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克拉屈滨治疗毛细胞白血病24例临床分析
目的 探讨克拉屈滨治疗毛细胞白血病(HCL)的疗效.方法 回顾性分析2006年11月至2017年10月应用克拉屈滨治疗的24例HCL患者的临床资料,对其疗效和不良反应进行分析.结果 ①24例患者中,男22例,女2例,诊断时中位年龄49.5(33～ 76)岁;脾大20例(轻度脾大4例,中度脾大4例,巨脾12例),淋巴结肿大3例,已行脾切除术者1例;全血细胞减少5例,2系减少15例,1系减少4例;流式细胞术检测骨髓中位HCL细胞比例为21.79％(0.69％～ 68.96％);一代或二代测序技术检测BRAF突变阳性率75.00％(15/20).②24例患者中,20例接受克拉屈滨单药治疗(单疗程19例,2个疗程1例),4例接受克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗(单疗程3例,2个疗程1例).克拉屈滨治疗后6～12个月进行疗效评估,除外5例随访时间＜6个月者,19例患者中完全缓解(CR)者9例,不确定的完全缓解(CRu)者9例,PR患者1例,CR/CRu率为94.7％,总体反应率为100.0％.③24例患者均于克拉屈滨治疗后发生2～4级血液学不良反应,主要为3～4级中性粒细胞减少(66.67％)和3～4级血小板减少(29.2％),所有不良反应经对症处理可控或自行恢复.④中位随访15(3～ 133)个月,无患者发生疾病进展、复发及死亡,中位总生存和无进展生存时间均为未达到.结论 克拉屈滨治疗HCL反应率高,不良反应可控,预后好.
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单疗程克拉屈滨治疗多毛细胞白血病一例
患者,男,53岁,因"头昏2个月余"于2008年9月16日收入我科.查体:重度贫血貌,全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑.心、肺未见异常,腹部平软,肝、脾肋缘下未及,双下肢无水肿.中枢神经系统未见异常.血常规:WBC 1.6×109/L,淋巴细胞占0.66,HGB 55 g/L,PLT 55×109/L.骨髓象:粒系及红系增生减低,成熟淋巴细胞比例增高,淋巴细胞边缘不整,成毛刺状,占0.312.提示:多毛细胞白血病(HCL).骨髓异常淋巴细胞免疫分型:CD11c+细胞98.6%,CD25+细胞97.0%,CD103+细胞99.0%,CD20+细胞99.0%,CD22+细胞98.6%,CD19+细胞97.3%,而CD5、CD10均为阴性表达.
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克拉屈滨治疗儿童难治性高危朗格汉斯细胞组织细胞增生症:13例报告并文献复习
目的 观察改良克拉屈滨联合阿糖胞苷(2-CdA+Ara-C)方案(CIP-LCH-2012方案)治疗儿童难治性高危朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的疗效及不良反应.方法 回顾性分析CIP-LCH-202方案治疗13例多系统LCH(MS-LCH)患儿(年龄＜18岁),根据2009年国际组织细胞协会LCH诊疗及评估指南进行疗效评价与疾病状态评估;根据2009年美国卫生及公共服务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所公布的常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0版)进行药物不良反应评估.结果 13例患儿中10例达到无活动性疾病(NAD)状态;3例在CIP-LCH-2012方案治疗前出现肝硬化,其中2例治疗1个疗程后放弃治疗,1例化疗后骨髓抑制期合并严重感染,死于感染性休克.所有13例患儿均出现3级血液及淋巴系统不良反应;10例患者出现1级肝胆系统及胃肠道不良反应;另3例在治疗前存在肝硬化患儿出现2～3级肝胆系统及胃肠道不良反应,1例死亡.结论 CIP-LCH-2012方案对儿童难治性高危LCH患者疗效明确,其药物不良反应主要表现为明显的骨髓抑制,多可耐受;可考虑作为MS-LCH一线治疗失败后的挽救性治疗及MS-LCH伴有危险器官受累的一线治疗方案.对于治疗前存在严重脏器功能受损,尤其是肝硬化及严重骨髓受累时,应慎用该方案或考虑调整剂量.
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克拉屈滨治疗18例复治惰性B细胞淋巴瘤的临床分析
目的:探讨克拉屈滨用于复治惰性B细胞淋巴瘤的有效率及安全性.方法:回顾性分析2009年12月至2011年4月本院淋巴肿瘤科使用克拉屈滨治疗的18例惰性B细胞淋巴瘤患者的疗效及安全性.结果:18例患者中中位发病年龄54.5岁,临床分期为Ⅲ～Ⅳ期占88.3%,10例患者使用过2种或2种以上化疗方案,使用克拉屈滨之前的平均化疗周期数11.6个,中位数为8个周期 (2～57个).13例患者完成2个周期或以上克拉屈滨联合环磷酰胺 (CC) 方案化疗,5例患者仅使用1个周期化疗,总有效率27.8%,完全缓解率 (CR) 16.7%.骨髓抑制为主要不良反应,3～4级粒细胞减少症发生率为33.3%.结论:克拉屈滨对复发惰性B细胞淋巴瘤显示出一定的有效率,安全性良好.
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国产克拉屈滨治疗毛细胞白血病4例临床观察
毛细胞白血病是一种罕见的白血病,约占成人细胞白血病的2％,年发生率＜ 1/10万[1].嘌呤核苷类似物(喷司他丁、克拉屈滨)等药物大大改善了毛细胞白血病的预后,完全缓解(CR)率可达90％以上且缓解时间长.目前国内尚无克拉屈滨在毛细胞白血病中应用较大病例数报告,仅有使用非正常途径克拉屈滨的个案报告.在此我们使用国产克拉屈滨(2010年上市)治疗4例毛细胞白血病.报道如下.
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难治性儿童朗格汉斯组织细胞增生症的治疗进展
难治性朗格汉斯组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是指具有多脏器浸润尤其是具有危险器官(骨髓、肝、脾)浸润和初治治疗失败的LCH病例,预后极差,及时有效的治疗是患者存活的关键.目前有单药克拉屈滨(2-chlorodeoxyadenosine,2-CdA)、2-CdA联合大剂量阿糖胞苷、消炎痛、造血干细胞移植、靶向治疗等多种二线治疗方案.该文就近年儿童难治性LCH的相关治疗方案进展进行综述.
关键词： 难治性朗格汉斯组织细胞增生症 治疗 克拉屈滨 吲哚美辛 儿童 -
克拉屈滨的合成
2-脱氧核糖经甲基化、羟基保护和氯代反应得到1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-顺-呋喃核糖,与2-氯-6-氨基嘌呤缩合后脱保护即可制得抗白血病药克拉屈滨,总收率21%.
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克拉屈滨联合化疗对于复发/难治急性髓细胞白血病的疗效观察
目的：观察克拉屈滨联合中剂量阿糖胞苷（Ara-C）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（CLAG方案）对于复发/难治性急性髓细胞白血病（AML）的疗效、安全性及毒副作用。方法回顾性分析2013年9月—2015年8月在苏州大学附属第一医院使用克拉屈滨联合治疗的26例复发/难治性AML的疗效及安全性。治疗方案；26例难治复发AML患者均使用CLAG方案；克拉屈滨5 mg/m2，静脉滴注，第1～5天；Ara-C 2 g/m2，静脉滴注，q12 h，第1～5天；G-CSF 300μg，皮下注射，第0～5天。结果完全缓解（CR）率34.6%（9/26），部分缓解（PR）率11.5%（3/26），总有效率（OR）46.1%（12/26）。主要毒副作用为骨髓抑制，其中粒细胞缺乏性感染为88.5%（23/26），而胃肠道反应和肝肾功能受损均为轻度。无化疗相关死亡。结论克拉屈滨联合化疗对于复发/难治性AML有一定疗效；安全性良好，毒副作用轻微。
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改良CLAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的效果观察
目的:观察改良CLAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的疗效及毒副作用.方法:13例复发、难治AML患者采用改良CLAG方案治疗,克拉屈滨10mg·d-1,d1～d3;阿糖胞苷1～2 g·m-2·d-1,d1～d5,根据患者白细胞及骨髓增生程度决定G-CSF的使用,观察疗效和毒副作用.结果:13例患者中获得完全缓解8例(61.5％),部分缓解1例(7.7％),未缓解4例(30.8％),总有效率69.2％.毒副作用主要是骨髓抑制,表现为白细胞减少、贫血、血小板减少,其次是胃肠道反应、肝功能受损和皮疹,程度较轻,无化疗相关死亡.结论:改良CLAG方案治疗难治、复发AML缓解率较高,毒副作用轻,可用于行异基因造血干细胞移植的桥接治疗.
关键词： 复发难治性急性髓系白血病 克拉屈滨 阿糖胞苷 -
克拉屈滨治疗毛细胞白血病伴腰椎浸润临床疗效观察
目的：观察毛细胞白血病（HCL）临床表现及骨髓、外周血形态特点及克拉屈滨对HCL疗效。方法2例患者应用克拉屈滨0.09mg/（kg?d），7d一个疗程治疗。结果2例患者均获完全缓解（CR），随访至今中位随访时间为24个月,2例患者均无病生存至今。结论克拉屈滨治疗毛细胞白血病疗效显著且安全性好。
