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星形胶质细胞瘤IDH1突变对TAZ蛋白表达的影响
目的 研究星形胶质细胞瘤异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)突变对TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)蛋白的影响,并探讨相关机制.方法 采用稳定转染突变型IDH1-132H (132H)及野生型IDH1-132R (WT)的胶质母细胞瘤(U87MG)细胞,通过Western blot法检测细胞内TAZ蛋白表达;免疫组化法检测14例IDH1突变阴性和7例IDH1突变阳性的人脑胶质母细胞瘤组织样本中TAZ蛋白及其胞质结合蛋白14-3-3e的表达差异;qRT-PCR观察两组细胞TAZ在mRNA水平有无差异;Western blot方法检测Hippo信号通路核心激酶LATS1及磷酸化TAZ蛋白的表达,以及14-3-3e蛋白的表达.结果 Western blot结果表明IDH1突变的星形胶质细胞瘤中TAZ蛋白表达降低;人体胶质细胞瘤组织的免疫组织化学结果与Western blot一致,证实了IDH1突变的星形胶质细胞瘤中TAZ胞浆结合蛋白14-3-3e表达升高;qRT-PCR发现IDH1突变细胞TAZ mRNA水平相比野生型细胞表达明显降低;IDH1突变细胞中,LATS1以及TAZ磷酸化水平升高且细胞14-3-3e蛋白表达升高.结论 星形胶质细胞瘤IDH1突变导致TAZ mRNA及蛋白水平表达降低,并通过活化Hippo信号通路影响TAZ蛋白的磷酸化水平从而影响TAZ表达.
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Hippo通路调控细胞增殖与凋亡的研究进展
经过科学家20多年的研究发现,Hippo信号通路对促进组织生长、调节器官大小起着重要的作用.该通路广泛存在于生命体中,且通过转录因子TAZ/YAP来发挥其重要的生物学功能,而TAZ/YAP又受到应力信号及G-蛋白偶联受体调节因子(GPCRs)的调节.近来有研究表明,在胚胎干细胞(ESCs)中Hippo通路也起到了关键性作用.作者将对TAZ/YAP的具体调控机制作一综述.
关键词： Hippo信号通路 TAZ/YAP G-蛋白偶联受体调节因子 胚胎干细胞 综述 -
Yes相关蛋白在肿瘤中作用的研究进展
Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)是Hippo-YAP信号通路的主要参与者,而后者是一个可调控细胞增殖、细胞凋亡的信号途径.YAP在人类胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中均显著表达,并且存在Hippo-YAP信号通路的失调.由此可见,YAP与人类多种恶性肿瘤的形成是息息相关的.作者主要对YAP在肿瘤中的作用的研究进展进行综述.
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HTR4介导Hippo信号通路在糖尿病心肌病性心力衰竭中的作用及莫沙比利干预效果研究
目的 探讨莫沙比利对糖尿病心肌病性心力衰竭(DCM-HF)大鼠模型HTR4介导Hippo信号通路的影响.方法 将100只SPF级SD大鼠随机分为5组,每组各20只;对照组正常饲养,其余各组采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素的方案制备DCM-HF大鼠模型,高剂量组、中剂量组和低剂量组分别在模型制备的基础上予以莫沙比利4mg/kg、2mg/kg、1mg/mg,溶于无菌蒸馏水,灌胃给药.采用超声心动图测定大鼠的心肌功能;并取大鼠心脏,采用HE染色观察病理特征,采用WB实验测定HTR4、LATS2、YAP1的蛋白表达水平.结果 本组模型制备成功率66.3％.与对照组比较,其他各组心肌功能均有降低;与模型组比较,高剂量组、中剂量组、低剂量组心肌功能均有升高,且高剂量组高于中剂量组,中剂量组高于低剂量组;组间差异均有统计学意义(P<0.05).与对照组比较,其他各组HTR4、LATS2表达均有降低,YAP1表达升高;与模型组比较,高剂量组、中剂量组、低剂量组HTR4、LATS2表达均有升高,YAP1表达降低,且高剂量组变化幅度高于中剂量组,中剂量组变化幅度高于低剂量组;组间差异均有统计学意义(P<0.05).结论 莫沙比利能够促进OCM-HF大鼠模型Hippo信号通路的表达,从而缓解高血糖引起的心肌损伤.
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Hippo信号通路中TAZ、P-TAZ、Mst1/2与P-Mst1/2在口腔鳞状细胞癌中的表达及意义
[目的]检测Hippo信号通路相关蛋白TAZ、磷酸化TAZ、Mst1/2、磷酸化Mst1/2在口腔鳞状细胞癌组织中的表达,探讨其对口腔鳞状细胞癌术后肿瘤复发的影响.[方法]收集51例口腔鳞癌患者临床病理资料及癌组织标本,用免疫组化法检测口腔鳞癌组织中的TAZ蛋白和P-TAZ蛋白、Mst1/2蛋白和P-Mst1/2蛋白的表达情况,样本率的比较采用x2检验,对可能影响口腔鳞癌治疗后复发的因素采用Cox比例风险回归分析,绘制TAZ、Mst1/2蛋白的表达情况与口腔鳞癌治疗后的生存曲线.TAZ与Mst1/2相关性研究采用Spearman秩相关分析.[结果] TAZ在口腔鳞癌组织中阳性表达主要位于细胞核与细胞质中,P-TAZ、Mst1/2、P-Mst1/2阳性表达位于细胞质中.TAZ阳性表达与肿瘤大小、肿瘤组织分化程度、淋巴结有无转移有关(x2分别为4.488,5.888,4.638,P＜0.05);Mst1/2阳性表达与肿瘤的大小、肿瘤组织分化程度有关(x2分别为4.961,10.232,P＜0.05).肿瘤的大小是影响口腔鳞癌患者术后复发的危险因素(P＜0.05).TAZ与Mst1/2表达呈负相关(r=-0.480,P＜0.05).[结论]Hippo信号通路参与口腔鳞癌的发生、发展.TAZ、P-TAZ、Mst1/2、P-Mst1/2蛋白与口腔鳞癌的预后情况相关.
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心肌肥大相关蛋白YAP在大鼠糖尿病心肌病中的表达
目的:观察Hippo信号通路效应蛋白YAP在糖尿病大鼠心肌肥大中的改变,分析可能的作用机制.方法:健康雄性SD大鼠随机分为2组,每组6只.正常对照组:大鼠正常饮水饮食喂养12周;糖尿病心肌病组:大鼠腹腔注射STZ(55 mg/kg)复制糖尿病模型,以血糖≥16.7 mmol/L,持续1周确定造模成功,继续饲养12周.测定大鼠空腹血糖水平和体质量;心室内插管检测左心室动力学变化,称量心脏质量计算心体比;荧光定量PCR检测心肌肥大相关基因心房钠尿肽和脑利钠肽mRNA表达,Western blot法检测YAP和p-YAP蛋白表达改变.结果:与正常对照组相比,糖尿病组大鼠心体比增加,左心室舒张末压增高,左心室发展压、左心室内压大上升和下降速率及左心室做功均降低;心肌肥大相关基因心房钠尿肽和脑利钠肽mRNA表达增加;YAP蛋白表达增加,p-YAP/YAP比值降低(P＜0.05～P ＜0.01).结论:糖尿病可诱导心肌肥大,其机制可能与增加Hippo信号通路效应蛋白YAP的表达,降低其磷酸化水平有关.
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Hippo信号通路在恶性肿瘤及干细胞中的作用
Hippo信号通路是新近发现的对调节器官发育和维持组织稳定性具有关键作用的信号通路,该通路由上游调节分子、核心分子、主要效应分子Yki 3部分组成.研究发现该信号通路主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡来实现调节器官发育和维持组织稳定性的作用.近年来越来越多的证据表明Hippo信号通路调控紊乱与多种恶性肿瘤发生发展有密切关系,对肿瘤的诊断、治疗及预后评估有潜在的临床意义.近其在干细胞中的重要作用更是引起人们的广泛关注.
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YAP1基因在脓毒血症大鼠中表达的实验研究
目的:探索HIPPO信号通路中的Yes相关蛋白1(YAP1)基因在脓毒血症大鼠中的表达情况.方法:18只SD大鼠随机分为正常组、假手术组、脓毒血症组,每组6只,通过盲肠结扎穿孔术构建大鼠脓毒血症模型;采用免疫组化、实时定量逆转录聚合酶联反应(qRT-PCR)、Western Blot技术检测YAP1基因的表达情况.结果:建模48 h后,与正常组和假手术组相比,脓毒血症组大鼠肝脏组织中YAP1基因及蛋白表达水平增加(P＜0.05).结论:HIP-PO信号通路可能参与脓毒血症发生发展的过程.
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Hippo信号通路相关蛋白YAP,Mst1,Lats1/2在口腔鳞癌中的表达及临床意义
目的:研究Hippo信号通路中的相关蛋白:YAP,Mst1,Lats1/2在口腔鳞状上皮细胞癌组织中的表达及其与患者病理特征及临床资料的相关性.方法:收集新疆医科大学第一附属医院口腔鳞状细胞癌病人组织标本51例,并通过电话随访病人术后生存情况.采用免疫组化的方法对收集到的组织进行染色,检测YAP,Mst1,Lats1/2在口腔鳞状上皮癌组织中的表达,并与临床资料进行统计分析.结果:YAP,Lats1/2,Mst1在肿瘤中的表达与肿瘤的大小和分化程度相关(P＜0.05);YAP,Lats1/2与是否有淋巴结转移相关(P＜0.05),而Mst1与淋巴结转移不相关,YAP,Lats1/2,Mst1与性别年龄,民族及肿瘤的远处转移不相关.结论:Hippo信号通路相关蛋白对肿瘤对大小,分化程度和淋巴结转移有一定的影响.
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Hippo信号通路与肾病
Hippo信号通路是近年来备受关注的一条调节器官生长和组织大小的重要信号通路,其已被证实在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用.目前Hippo信号通路与肾病的相关性研究仍处于起步阶段.在急性肾损伤(acute renal injury,AKI)方面,Hippo信号通路可能参与小管上皮细胞的凋亡、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)以及AKI进展至慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)等多个环节.此外,Hippo信号通路还参与多种慢性肾脏病,包括局灶节段性肾小球硬化症、糖尿病肾病、多囊肾等的发生和疾病进展.
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YAP蛋白在不同恶性程度的胃癌组织中的表达及其死亡率的影响
目的 探讨YAP蛋白在临床不同分期、恶性程度不同的胃癌组织中的表达差异,及其同胃癌死亡率的影响.方法 选择2013年8月至2015年1月湖北省江汉大学附属医院胃癌临床Ⅰ期组织块17例、Ⅱ期胃癌组织35例、Ⅲ期胃癌组织42例和Ⅳ期31例,以及相应的癌旁组织作为对照,采用免疫组化(IHC)和Western blot方法分别检测YAP蛋白表达水平,分析其与胃癌死亡率的相关性.结果 胃癌组织中YAP表达水平显著高于癌旁组织(P=0.002 1),差异有统计学意义(P＜0.05).YAP在不同分期的胃癌病人中表达也具有差异性,且恶性程度越高的胃癌组织中,YAP表达量越多;YAP表达水平与临床Ⅲ期(P=0.020)和临床Ⅳ期(P=0.007)患者死亡率有显著性相关,YAP高表达的胃癌病人生存率显著低于YAP低表达的胃癌病人.结论 胃癌的恶性程度与YAP的表达呈正相关,异常高表达YAP的胃癌病人一般伴随不良预后和高死亡率.
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Hippo 信号通路与肿瘤、炎症关系的研究进展
Hippo 信号通路是1995年在对果蝇研究中发现的高度保守的生长控制信号通路，具有调控器官体积大小与平衡细胞增殖凋亡的作用［1-2］。目前，Hippo 信号通路已被证实参与多个器官肿瘤的发生。炎症是机体内一种复杂的防御性反应，是机体为消除各种外源性或内源性损伤因子、清除和吸收坏死组织和细胞、修复损伤的过程。炎症作为机体的防御反应，存在对人体有益的一面，但当误诊、治疗不当等原因引起炎症刺激持续存在时，炎症微环境可导致细胞增殖、突变，并终诱发肿瘤。缺血-再灌注损伤（IRI）是器官移植必须面对的挑战，目前研究发现 IRI 可以促使器官移植术后肿瘤复发，而级联的炎症反应正是 IRI的重要环节。随着对 Hippo 信号通路的研究的不断深入，其与炎症的关系也逐步被揭示。本文就 Hippo 信号通路与肿瘤、炎症关系的研究进展作一综述。
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PDZ结合域转录共激活因子在结肠癌组织中的表达及其临床意义
目的 探讨结肠癌组织中PDZ结合域转录共激活因子(TAZ蛋白)的表达及其与患者临床病理特征及预后的关系.方法 采用免疫组织化学法检测56例结肠癌及对应癌旁组织中TAZ蛋白表达情况,比较不同病理特征患者TAZ的阳性表达率,并分析其表达与结肠癌患者生存预后的关系.结果 TAZ蛋白表达主要定位于细胞核,其在结肠癌组织中的阳性率明显高于对应癌旁组织[73.2％(41/56)比12.5％(7/56),P=0.000].TAZ蛋白在结肠癌组织中的表达与肿瘤大小(P=0.009)、浸润深度(P=0.026)、淋巴结转移(P=0.034)和TNM分期(P=0.002)有关.TAZ阴性表达患者5年生存率明显高于阳性表达患者(66.7％比22.9％,P=0.0017).多因素回归分析显示,TAZ蛋白阳性表达是影响患者预后的独立因素[HR(95％CI):3.532(1.266～9.858),P=0.016].结论 TAZ蛋白在结肠癌组织中的表达异常升高,且与结肠癌患者不良预后相关.
关键词： 结肠肿瘤 PDZ结合域转录共激活因子 Hippo信号通路 临床病理因素 预后 -
Hippo通路在常染色体显性多囊肾病中的作用
目的 探讨Hippo通路分子在常染色体显性多囊肾病(ADPKD)发病机制中的作用,寻找可能的药物治疗靶点.方法 采用免疫荧光染色、Western印迹和实时定量PCR技术检测Han:SPRD大鼠杂合型和ADPKD患者肾组织Hippo通路分子分布、表达量以及磷酸化水平的差异.小干扰RNA特异性抑制囊肿衬里上皮细胞(WT9-12) YAP (Yes kinaseassociated protein)、TAZ(transcriptional coactivator with PDZ binding motif)和LATS1(large tumor suppressor kinase1)的表达后观察对细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响.结果 与野生型大鼠相比,Han:SPRD杂合型大鼠囊肿衬里上皮细胞LATS1表达降低;YAP表达量及去磷酸化活化水平增加;TAZ表达与分布无明显改变.ADPKD患者肾组织中,Hippo通路分子MST1/2(macrophage stimulating1/2)、LATS1 mRNA表达显著低于正常对照(P＜0.05),而YAP mRNA表达水平显著高于正常对照(P＜0.05).抑制WT9-12细胞LATS1表达,能促进细胞增殖和分裂;下调YAP表达阻滞细胞于分裂间期,抑制增殖;下调TAZ表达对细胞增殖和周期无显著影响.结论 ADPKD中Hippo通路效应因子YAP去磷酸化活性增强可能是导致疾病发生、发展的重要原因之一.体外实验证实下调YAP表达可抑制肾囊肿衬里上皮细胞分裂增殖,提示YAP的表达和活性是潜在的多囊肾病治疗靶点.
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Hippo通路下游信号分子YAP在皮肤疾病中的研究进展
Yes相关蛋白(YAP)是Hippo信号通路的转录共激活因子,在调节器官大小及组织恶变中起着重要作用.当Hippo信号通路受到抑制时可促使YAP活化,引起细胞增殖,抑制细胞凋亡,并使细胞密度、细胞分布发生变化.近来研究表明,在鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤等皮肤肿瘤及瘢痕增生中,YAP起着重要作用.本文将对YAP在皮肤疾病中的研究进展进行综述.
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槐耳清膏对人结肠癌HCT116干细胞增殖及迁移的影响
[目的]观察槐耳清膏对人结肠癌HCT116干细胞增殖及迁移的影响,探讨其可能的相关分子机制.[方法]采用无血清培养基培养刺激人结肠癌HCT116原代细胞向干细胞转化的方法来获取人结肠癌HCT116干细胞.不同质量浓度(0、0.5、8、64 g·L-1)槐耳清膏作用HCT116干细胞72 h后,采用CCK-8法、Transwell侵袭实验、流式细胞术及蛋白免疫印迹(Western blot)法分别检测HCT116干细胞增殖、侵袭能力的变化及上皮—间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)标志蛋白E-cadherin和Hippo信号通路核心蛋白Yes相关蛋白(YAP)的表达情况.[结果]槐耳清膏可明显升高HCT116干细胞增殖抑制率,减少迁移细胞数,上调EMT过程中E-cadherin蛋白表达率,并且能够下调Hippo信号通路YAP蛋白的表达水平,且具有剂量依赖性.[结论]槐耳清膏可抑制结肠癌干细胞增殖和侵袭能力,其作用机制可能与抑制EMT进展和降低Hippo信号通路中核心蛋白YAP的表达有关.
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Hippo信号通路参与心肌缺血后适应的保护作用
目的 研究Hippo信号通路是否参与心肌缺血后适应及其参与机制.方法 将转染了MST1-siRNA和阴性对照NC-siRNA的乳鼠心肌细胞分别建立缺氧/复氧(H/R)和缺氧后适应(HPostC)模型;采用流式细胞术检测细胞凋亡率,MTT比色法检测细胞活性,碧云天MDA试剂盒检测细胞MDA含量,后比较转染MST1-siRNA细胞与转染NC-siRNA细胞中后适应改善程度的差异,以(HPostC-H/R)/H/R的值表示;使用western blot检测MST1和YAP的蛋白表达及磷酸化水平;利用免疫共沉淀法检测Bcl-xL与MST1和Bax之间的相互作用.结果 转染MST1-siRNA细胞与转染NC-siRNA细胞相比,后适应组抗细胞凋亡的作用减弱[(54.96±1.52)％vs.(82.13±3.02)％,P<0.05],增强细胞活性的作用减弱[(22.32±4.42)％vs.(61.53±6.69)％,P<0.05],减少脂质氧化产物MDA的作用减弱[(32.06±6.44)％vs.(53.11±9.43)％,P<0.05];与H/R相比,HPostC降低MST和YAP磷酸化水平,削弱MST1与Bcl-xL之间的相互作用,抑制Bcl-xL与Bax的解离(P<0.05).结论 Hippo信号通路参与缺血后适应保护作用,其机制是降低YAP磷酸化水平,并且削弱MST1与Bcl-xL之间的相互作用,抑制Bcl-xL与Bax解离,从而发挥抗细胞凋亡作用.
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YAP/TAZ在肿瘤中的研究进展
Hippo信号通路在调节器官的生长发育过程中起到重要的作用,它与器官发育的大小和肿瘤的形成有关.Hippo通路是从肿瘤抑制子Hippo至原癌蛋白YAP/TAZ激酶级联反应的信号传递途径.YAP/TAZ是Hippo通路下游的主要效应分子,也是生物调节功能上的两个相关转录调节因子.YAP/TAZ的失调会引起相关基因的表达改变,影响细胞的增殖、分化以及凋亡,从而影响器官的大小以及肿瘤的形成.肿瘤中的YAP/TAZ活性增强,他们已成为肿瘤的标志物和抗肿瘤药物靶点.本文综述YAP/TAZ在肿瘤中的生物学作用,这将为肿瘤的防治提供新的思路与策略.
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Hippo信号通路在肝癌中的研究进展
Hippo信号通路的主要功能是维护并调控机体的内环境稳态和组织器官的体积,对细胞接触性抑制的调节起到重要的作用.Hippo信号失控可能会导致肿瘤的发生.Hippo信号通路中的YAP因子是主要的控制因素,研究发现YAP因子在提高表达水平及增强活性后,有可能参与到肝癌的生长发育.本综述主要讨论它与肝癌之间的密切关系,并提示有目的的调控Hippo信号通路对肝癌治疗及预防具有重要作用.
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Hippo信号通路与肿瘤发生的研究进展
Hippo信号通路是近年来研究发现的能够协调细胞增殖、细胞死亡和细胞分化,调控组织生长的一个高度保守的生长控制信号通路,其核心成分是Yap/Taz等转录调控因子.该信号通路的组成原件包括Mst1/2、Sal、Last1/2和Mob1,这些蛋白具有肿瘤抑制功能,Yap/Taz具有致瘤作用.因此该信号通路与控制器官大小,癌症的发生有着密切的关系.本文主要介绍Hippo信号通路在器官大小控制和癌症发生中的作用.
