首页 > 文献资料
-
他汀类药物的临床应用
目前降脂药物分为他汀类、胆酸螯合剂、烟酸、贝特类和胆固醇吸收抑制剂.这些药物均降LDL-C.在这些药物中,他汀类不良反应较少,对LDL-C的治疗有较好的预期疗效,因而常作为一线药物.他汀类药物通过抑制HMG CoA还原酶降低肝脏中胆固醇的合成.他汀类降低总胆固醇和LDL-C有很好疗效,通常能升高HDL-C,长期的安全性和疗效已确立.标志性的斯堪的纳维亚辛伐他汀生存试验(4S)表明辛伐他汀在二级预防中降低总死亡率和冠脉事件.此后在高危的男性患者进行了成功的普伐他汀一级预防试验.在LDL-C值接近美国国家平均值的患者中进行了成功的常见事件一级预防.令人感兴趣的是除了消退动脉粥样斑块外,他汀类药物有许多作用,如改善内皮功能、稳定血小板或降低纤维蛋白原(与甘油三酯水平明显相关),或抑制与动脉粥样硬化有关的炎性反应.虽然它们的临床意义已众所周知难以确定,这些"非降脂"益处尤其被当作他汀类的额外治疗作用.主要的相反观点认为真正起作用的是他汀类的降脂作用,尤其对LDL-C的作用.
-
选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2013版)
血脂异常与心血管疾病密切相关.过去10余年中,国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预临床试验.这些研究结果有力证实,降低胆固醇水平显著降低心血管病患者及其高危人群的心血管事件发生率,因而降胆固醇达标被视为防治心血管疾病的核心策略.确凿证据表明,他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位,合理应用此类药物显著降低心血管疾病的发病率与死亡率.临床实践中,许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值,另有一些患者不能耐受他汀治疗,已成为提高血脂达标率的重要羁绊.此外,为使胆固醇达标,应用大剂量他汀的安全性也正引起越来越多的关注.他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右,但相关不良事件(特别是肝酶升高、肌病以及对糖代谢的影响)的风险与他汀剂量相关,大剂量他汀不良事件发生风险显著增加.选择性胆固醇吸收抑制剂的问世,为更有效降低胆固醇提供了新手段.
-
胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识
血脂异常是重要的心血管疾病危险因素之一.过去10余年中,国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验,这些研究结果有力论证了应用他汀治疗在冠心病及相关疾病、疾病二级预防中的重要意义.
-
正确认识规范达标——解读《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2011版)》
胡大一动脉粥样硬化性疾病已经成为全球人口第一位死亡原因,冠心病与脑卒中等心血管疾病是动脉粥样硬化的主要临床表现.在我国,心脑血管疾病发病率和病死率快速增长,高血压和血脂异常是造成近年来我国心血管病发病和死亡增加的两大主要危险因素,而人群胆固醇水平大幅提高是我国冠心病发病率和病死率增加的主要因素.
-
胆固醇吸收抑制剂——依折麦布
依折麦布是一种新型调酯药物,它与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收.口服吸收迅速,不影响脂溶性维生素、甘油三酯(TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌醇等的吸收,不增加胆汁酸的分泌,耐受性好.与临床上广泛应用的他汀类、非诺贝特等在药代动力学上无显著的相互作用.可单独应用,也可和他汀类药物或贝特类药物合用.
-
胆固醇吸收抑制剂的临床应用
新型胆固醇吸收抑制剂依哲麦布(ezetimihe,EZ)可显著降低患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,不良反应较少.EZ与他汀类药物联合应用,有良好的药物协同效应,可避免大剂量他汀潜在的不良反应.如果患者在单用佳剂量他汀类治疗的情况下没有达标,那么EZ联合他汀类可以是一种合理的治疗.
-
胆固醇吸收抑制剂在血脂管理中的临床价值
降胆固醇治疗是动脉粥样硬化防治的重要措施之一,临床研究表明在生活方式调整的基础上用他汀类药物可防止动脉粥样硬化的发生和发展.为了达到理想的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值和减少他汀类药物的副反应,胆固醇吸收抑制剂和他汀类药物的联合使用有可能在动脉粥样硬化的防治中具有一定的地位.
-
依折麦布关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成研究
目的 依折麦布是目前唯一上市的胆固醇吸收抑制剂,本文对其关键中间体手性苄位羟基侧链的不对称合成方法进行研究.方法 以Sharpless不对称环氧化反应为核心,通过两次区域选择性开环策略,以(E)-3-(4-氟苯基)丙基-2-烯-1-醇为起始原料,经5步反应制备得到该关键中间体.结果与结论 新工艺路线与现有合成方法相比,操作简便、原料价廉易得、更适用于放大生产.中间体的绝对构型及光学纯度经HPLC及ECD确证和检验,验证了新工艺手性控制的高选择性.
-
依折麦布的合成工艺改进
目的 改进依折麦布的合成工艺.方法 以4-羟基苯甲醛为起始原料,经苄基保护、缩合得到中间体N-(4-氟苯基)4.苄氧基苯亚甲胺(4);以氟苯为起始原料,经傅克酰化、还原、酯化反应得到中间体6-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮(9);中间体4与中间体9经环合、氧化、还原、脱保护、拆分共10步反应得到依折麦布.结果与结论 目标化合物依折麦布的结构经MS、1 H-NMR谱确证,反应总收率达6.2％(以4-羟基苯甲醛计),化学纯度大于99.5％.
-
依折麦布联合辛伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效和安全性研究
目的 探讨依折麦布联合辛伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效和安全性.方法 选择2007年3月-2008年9月我院诊治的原发性高胆固醇血症患者311例,随机分为3组,A(依折麦布)组、B(辛伐他汀)组和C(联合用药)组.分别使用10 mg/d依折麦布、不同剂量辛伐他汀、10 mg/d依折麦布与不同剂量辛伐他汀联合治疗12周,检测3组患者治疗前后血浆甘油三脂(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C),低密度脂蛋白(LDL-C).载脂蛋白B(Apo-B)情况,并分析比较治疗效果及安全性.结果 治疗后C组TC、HDL-C、LDL-C和Apo-B与治疗前比较,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).平均变化量与A组、B组比较,差异有统计学意义(P＜0.01).联合用药的调节程度与辛伐他汀的剂量无关(P＞0.05),依折麦布与小剂量(10 mg/d)的辛伐他汀联用降低LDL-C的作用优于大剂量单独辛伐他汀(P＜0.01).C组总有效率为69.8%,明显高于A组和B组(P＜0.01).不良反应的发生率3组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 依折麦布联合辛伐他汀具有较好的调节胆固醇代谢的作用,效果显著优于单独使用,其安全性较好.
-
高胆固醇血症的双相调节与ezetimibe
目前仍有较多高危患者经他汀类单药治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不能达到预期的标准,而且以他汀类与其它降脂药物联用常因不良反应增加而受到限制.新型胆固醇吸收抑制剂ezetimibe,与小肠粘膜刷状缘的结构蛋白具极高的亲和力,通过抑制小肠壁对食物及胆汁中的胆固醇吸收而发挥作用.本品口服给药吸收迅速,半衰期长达24小时,且不良反应与安慰剂组相仿.本品与他汀类联合给药具协同效应,且不增加横纹肌溶解等不良反应.据此对高胆固醇血症患者联用上述两类不同作用机制药物的疗效及安全性可予确认.
-
以胆固醇假说为核心的降脂药物研究进展
高血脂症是一种常见的代谢性疾病,是引起心脑血管疾病的重要危险因素.胆固醇假说进一步认为LDL-C是导致动脉粥样硬化心血管疾病的主要原因,降低LDL-C水平即可降低心血管事件的发生率.本文综述他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂及枯草溶菌素转化酶9抑制剂等以胆固醇假说为核心的降脂药物的研究进展,旨在为降脂药物的临床应用提供理论指导.
-
依折麦布的合成
对氟苯甲醛经Wittig反应和水解反应得到(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3),与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(4)缩合、N-[4-(苄氧基)苯亚甲基]-4-氟苯胺(6)加成后,在N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁铵三水合物的作用下环合,经Shi氧化得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲基]-2-氮杂环丁酮(10),再经二苯联硒开环、钯炭催化氢化得到胆固醇吸收抑制剂依折麦布,总收率约7％,(S)-羟基de值大于99％.
-
3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备
依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.
-
依折麦布的合成优化
(4S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]丁酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(3)与N-(4-氟苯基)-4-苯甲酰氧基苯亚甲胺(5)经亚胺加成反应得(4S)-3-[(2R,3S)-[3-(4-氟苯基)氨基-2-[[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己环-2-基]乙基]-3-(4-苯甲酰氧基)苯基]丙酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(6).该反应中化合物5采用苯甲酰基保护酚羟基,易于脱保护且不影响后续反应;反应温度由文献的-10～0℃降至-60～-50℃,使非对映异构体含量由约25％降至9％,结晶后含量0.7％,收率由约40％提高至60％.然后化合物6经环合反应和脱保护,“一锅法”合成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(7),化合物7再经羟基保护和手性催化还原制得依折麦布,总收率39.1％(以3计).
-
依折麦布合成工艺改进
对氟苯甲酰丁酸(2)经乙二硫醇保护羰基得4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酸(3),与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮经缩合反应得(S)-3-[4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(5),经路易斯酸催化的不对称Mannich反应得(S)-3-[(R)-[2-[(S)-(4-氟苯胺基)[4-(三甲基硅氧基)苯基]甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]]丁酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(7),再经成环、脱保护、手性催化还原得依折麦布(1),总收率49％(以2计).本研究采用乙二硫醇作为羰基保护试剂,增加中间体3、5和7的结晶性能,提高中间体的纯化效果,使终产物只需经一次重结晶便可达到纯度要求(99.9％);还优化了手性还原步骤的反应温度和加料顺序,提高了手性选择性,将成品中RRS、SSR和RSR-构型异构体杂质均控制在≤0.05％,光学纯度达99.9％以上.
-
Ezetimibe的合成
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得ezetimibe.前一中间体可以氟苯为原料,与戊二酸酐经付-克反应得到的5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,与特戊酰氯缩合得到混合酸酐,再与(4S)-4-苯基-2-噁唑烷酮缩合得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,经(3αR)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷[(R)-MeCBS]/BH3·S(CH3)2催化还原制得.总收率24%.
-
单环β-内酰胺类衍生物的合成及其胆固醇吸收抑制活性
设计和合成出新的单环β-内酰胺类化合物并研究其降血脂活性.以戊二酸酐为原料,经过单甲酯化、酰化、Staudinger烯酮-亚胺环加成、水解,然后分别与硝酸酯和呋咱氮氧化物连接得到目标化合物,利用大鼠进行体内试验,初步测定了目标化合物的胆固醇吸收抑制活性.合成了未见文献报道的13个化合物,其结构经磁共振氢谱、质谱、红外光谱和元素分析等数据确证,初步的胆固醇吸收抑制实验表明:所合成的化合物除2c外都具有一定程度的胆固醇吸收抑制活性,其中化合物2g的胆固醇吸收抑制活性强.
关键词： 单环β-内酰胺类化合物 胆固醇吸收抑制剂 合成 调血脂活性 -
胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识
血脂异常是重要的心血管疾病危险因素之一.过去十余年中,国内外先后完成了一系列降脂试验,研究结果有力论证了应用他汀治疗在冠心病及相关疾病一、二级预防中的重要意义.研究显示,无论是冠心病及其等危症,还是具有多重危险因素的高危患者,合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率.降脂达标已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略,他汀类药物则也视为血脂异常药物治疗的基石.然而在临床实践中,许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下,另有一些患者则由于种种原因不能耐受他汀治疗.降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常的防治提供了一种新手段.为促进并规范此类药物的合理应用,中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织国内专家制定并颁布此共识.
-
新型胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe的研究进展
Ezetimibe是一种新型选择性肠胆固醇吸收抑制剂,通过抑制肠上皮细胞的胆固醇吸收蛋白NPC1L1减少胆固醇、植物固醇的吸收以及胆汁胆固醇的再吸收,从而降低血浆固醇水平.Ezetimibe的作用与他汀类药物抑制胆固醇合成的机制互补,在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平的同时,升高高密度脂蛋白胆固醇水平,为高胆固醇血症的治疗、动脉粥样硬化和冠心病的防治提供了一种新的有效选择.
