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抑制PI3K/Akt提高药物对HeLa细胞放射增敏作用的研究
目的 通过研究抑制I3K/Akt提高多烯紫杉醇和顺铂对HeLa细胞放射增敏作用,探讨PI3K/Akt在多烯紫杉醇和顺铂放射增敏中的机制.方法 体外培养HeLa细胞,应用MTT测定多烯紫杉醇和顺铂对HeLa细胞半数抑制率(IC50).应用药物(IC20)单独及联合LY294002作用24 h后X线2、3、4、6、8 Gy照射.计算细胞克隆存活分数,多靶单击模型拟合曲线并计算Dq、D0、SF2值和放射增敏比(SER).应用western blot方法检测Akt和磷酸化Akt蛋白的表达.应用流式细胞仪检测细胞凋亡.结果 多烯紫杉醇和顺铂能够明显提高放射引起的Akt磷酸化.多烯紫杉醇+LY294002+放射组、顺铂+LY294002+放射组SER(1.92、1.71)明显高于多烯紫杉醇+放射组、顺铂+放射组(1.41、1.37).多烯紫杉醇+LY294002+放射组、顺铂+LY294002+放射组细胞凋亡率(12.5%、10.2%)明显高于多烯紫杉醇+放射组、顺铂+放射组(6.1%、5.1%).结论 PI3K/Akt信号转导途径的活化是多烯紫杉醇和顺铂对HeLa细胞放射增敏作用降低的重要原因,抑制PI3K/Akt能够提高多烯紫杉醇和顺铂对HeLa细胞的放射增敏作用.
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类风湿关节炎滑膜细胞Ras-MAPKs和G蛋白偶联信号转导机制及交叉联系
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性、系统性、炎症性自身免疫性疾病.其主要病理特点是滑膜细胞增生、衬里层增厚、多种炎性细胞浸润、血管翳形成以及软骨和骨组织的破坏,终导致关节畸形和功能丧失.RA的病理改变是多种因素共同作用的结果,其中滑膜细胞信号转导异常是RA的重要发病机制之一.参与RA滑膜炎症的主要信号转导路径包括G蛋白-AC-cAMP、Ras-有丝分裂原相关蛋白激酶(mitogen-associated protein kinases,MAPKs)、磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/Akt、核转录因子κB(nuclearfactor-kappa B,NF-κB)、信号转导和转录活化子(signal transducers and activators of transcription,STATs),路径和活性氧族(reactive oxygen species,ROS)的产生等[1].在异常的信号转导路径中,免疫细胞和实质细胞相互作用引起细胞活化、增殖、迁移能力和细胞存活的改变,终引发炎症.各信号转导路径不是孤立的,而是相互联系、相互影响,其中G蛋白-AC-cAMP和Ras-MAPKs信号转导通路间存在密切的交叉联系.本文将综述G蛋白偶联和Ras-MAPKs信号转导路径在参与RA病程中的交叉联系.
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CD55和CD59表达的调节因素和调节机制的研究进展
补体系统是天然免疫的一个重要组成部分,具有免疫防御、免疫监视和免疫调节功能.补体活化参与了多种慢性炎症性疾病如动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、糖尿病血管并发症、风湿性关节炎、炎症性肠病及系统性红斑狼疮等[1-6].补体调节蛋白通过控制补体过度活化防止宿主细胞损伤,其主要成员CD55和CD59 的表达与涉及补体活化的疾病密切相关,在这些疾病中的有益作用使其成为新一代治疗药物,这使CD55和CD59上调及下调的研究备受关注,但对其调节的具体分子机制尚未完全清楚,对调节补体调节蛋白靶分子的干预尚需进一步探索,信号转导路径的深入研究成为阐明以上机制的重要途径.
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Ⅲ型干扰素减弱作为疫苗载体的水疱性口炎病毒的致病性
水疱性口炎病毒( VSV)被广泛地用于疫苗载体及瘤细胞溶解剂的研究。但出于对安全性的考虑,大大限制了它在人体中的应用。归属于细胞因子的Ⅲ型λ干扰素( IFN-λ)家族与IFN-α/β家族有着相同的信号转导路径,所以也能激发相似的抗病毒活性。不过,IFN-λ是通过一种细胞型特异性方式表达的独特的受体-复合物形式实现信号转导的,正是这个原因限制了它只对上皮屏障组织具有活性,尤其是呼吸道和胃肠道的上皮细胞。我们在此项研究中明确了由重组VSV表达的IFN-λ如何影响载体复制、传播及干扰素的免疫原性。此项研究表明, ;IFN-λ的表达大大减弱了细胞培养的VSV的致病性。在活体中鼻内给药后, IFN-λ限制了VSV在小鼠肺部的复制增值,也减少了病毒向其他器官的扩散。此外,尽管有这种减毒作用,在接受单次免疫后,疫苗载体获得了产生保护性CD8 T细胞及抗体应答的能力。这些发现向我们展示了一个减弱病毒性载体致病性的全新方法,并可将之运用到疫苗及瘤细胞溶解剂的研究中去。