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白杨素衍生物的合成和晶体结构及与DNA的作用
以白杨素为先导化合物经羟甲基化反应合成中间体5,7-二羟基-6,8-二羟甲基黄酮(1),进而合成了5,7-二羟基-6,8-二(甲氧基甲基)黄酮(2),5,7-二羟基-6,8-二(乙氧基甲基)黄酮(3),5,7-二羟基-6,8-二(丁氧基甲基)黄酮(4),5,7-二羟基-6,8-二(戊氧基甲基)黄酮(5)和5-羟基-7-甲氧基-6,8-二(乙氧基甲基)黄酮(6);采用IR,1H NMR,13C NMR和元素分析对1～6进行了表征,同时用X-射线单晶衍射法对6进行了晶体结构测定.利用荧光法分别对1～4与CT-DNA的作用进行了研究,根据Stern-Volmer方程,它们对EB-DNA体系的荧光猝灭常数分别为Kq1=9.71×103 L·mol-1,Kq2=2.25×104 L·mol-1,Kq3=1.03×104 L·mol-1和Kq4=7.96×103 L·mol-1.1～4与白杨素相比,对DNA更具亲和力,为开发更有效的黄酮类化合物提供了实验依据.
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线粒体表观遗传修饰及药物靶点研究进展
线粒体是细胞氧化磷酸化的场所,拥有自身的遗传物质和遗传体系,属于半自主细胞器.除为细胞供能外,还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等生命过程,并拥有调控细胞生长的能力.线粒体DNA与核DNA类似,也存在表观遗传修饰,本文对线粒体表观遗传修饰研究进展进行文献综述,对基于线粒体表观遗传发现新颖药物靶点及生物标记物具有重要意义.
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5-羟甲基胞嘧啶在人子宫肌瘤增殖中新的表观遗传修饰的生物学作用探
背景与目的：子宫肌瘤或纤维瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤。目前研究发现，子宫肌瘤患者均存在至少一种DNA突变，提示肿瘤可能起源于每个突变干细胞的克隆扩增。表观遗传机制，如DNA甲基化、DNA羟甲基化、组蛋白修饰、微小RNA和非编码RNA，对于基因表达的调控起着重要作用。一种新近发现的表观修饰因子5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylation，5-hmC）及其调节剂TET（ten eleven translocation）酶类在恶性肿瘤发病中发挥作用。5-hmC和TET蛋白在肿瘤早期开始表达，且在人体不同组织中（如脑、肺、肝、心脏和肾等）表达水平不同。研究发现，在脑、肺、乳腺、前列腺、肝脏、肾脏、肠和子宫等恶性肿瘤中5-hmC水平相对于正常者明显降低，且TET也呈现较低表达。但其在良性肿瘤如子宫肌瘤中的表达及其表观遗传修饰的生物学作用尚不清楚。本研究通过对比人子宫肌瘤、正常子宫肌层组织及其原代细胞中5-hmC和TET蛋白表达情况，以探讨5-hmC和TET蛋白在子宫肌瘤发病机制中的作用。
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DNA羟甲基化修饰在消化系统肿瘤中的研究进展
DNA羟甲基化修饰是基因组表观遗传学的重要调控方式,指5-甲基胞嘧啶(5-mC)在TET蛋白家族的催化作用下氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC),完成DNA胞嘧啶的去甲基化过程.基因组甲基化异常导致了多种肿瘤的发生,羟甲基化修饰作为去甲基化的一种,同样与肿瘤发生密不可分.在消化系统肿瘤发生发展过程中存在5-hmC含量的变化,其原因可能与TET蛋白家族、IDH突变等密切相关,提示DNA羟甲基化修饰参与了消化系统肿瘤的发生发展过程.本文围绕DNA羟甲基化修饰与消化系统肿瘤之间的关系进行综述,旨在为消化系统肿瘤羟甲基化修饰研究提供新方向.
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老年心肌梗死患者外周血全基因组DNA甲基化和羟甲基化水平与冠状动脉粥样硬化程度的关系
目的·探讨老年心肌梗死(myocardial infarction,MI)患者外周血中全基因组DNA甲基化和羟甲基化的水平与冠状动脉粥样硬化程度的关系.方法·收集43例确诊为MI的老年患者为研究组,同期53例冠状动脉造影检查阴性的老年患者为对照组.采集患者外周血,酶联免疫法测定外周血全基因组DNA甲基化和羟甲基化水平以及血浆中甲基双加氧酶(ten-eleven translocation-2,TET2)浓度,实时荧光定量PCR测定TET2 mRNA表达水平.结果·与对照组相比,MI患者外周血全基因组DNA甲基化和羟甲基化水平显著增加(P=0.014,P=0.000),血浆TET2浓度及其mRNA表达水平显著增加(P=0.004,P=0.028);DNA甲基化和羟甲基化水平与冠状动脉粥样硬化程度显著相关(r=0.262,P=0.017;r=0.360,P=0.001).结论·老年MI患者外周血中全基因组DNA甲基化和羟甲基化的水平增加,其与冠状动脉粥样硬化程度显著相关.
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慢性肾脏病患者肾组织中Klotho基因启动子羟甲基化水平观察
目的：观察慢性肾脏病( CKD)患者Klotho基因启动子羟甲基化水平变化，并探讨其与CKD临床病理参数的关系。方法1~3期CKD患者58例，肾脏穿刺取肾脏组织( CKD组)；肾结核患者31例，取手术切除的正常肾脏组织(对照组)。将各组抽提的全基因组DNA分为两份，一份以15 mmol/L高钌酸钾、0.05 mol/L氢氧化钠氧化后，进行亚硫酸盐转化；另一份直接进行亚硫酸盐转化。用特异引物进行PCR扩增，焦磷酸测序，检测羟甲基化并计算其在甲基化中所占比例。分析Klotho基因启动子羟甲基化水平与CKD临床病理参数的关系。结果对照组肾脏组织Klotho基因启动子羟甲基化修饰；CKD组肾脏组织Klotho基因启动子甲基化水平高于对照组，羟甲基化水平低于对照组(P均<0.05)。 CKD患者Klotho基因启动子羟甲基化水平与eGFR呈正相关关系，与肾小管间质纤维化面积及肌酐水平呈负相关。结论 CKD患者肾脏组织中Klotho基因启动子羟甲基化水平降低，并与CKD临床病理参数有关。 Klotho基因启动子羟甲基化水平下降可能参与了CKD的发生发展。
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缺氧缺血脑损伤新生大鼠大脑皮质组织线粒体DNA羟甲基化水平
目的 检测缺氧缺血脑损伤新生大鼠大脑皮质组织线粒体DNA(mtDNA)中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的甲基化含量及动态变化.方法 将24只7日龄雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组、24h模型组和48 h模型组,每组8只.采用结扎颈总动脉结合缺氧法构建新生大鼠缺氧缺血性脑损伤动物模型,对照组不接受结扎及缺氧处理.采用化学氧化法结合重亚硫酸盐转化测序技术(oxBS-Seq)检测大鼠大脑皮质组织mtDNA的5hmC水平.使用Western blot验证5hmC相关酶TET1、TET2、DNMT1的表达水平.结果 模型组24 h、模型组48 h的5hmC含量显著高于对照组(P＜0.05).Western blot显示mtDNA中5hmC相关酶DNMT1的表达在24h和48 h模型组中显著升高(P＜0.05).与对照组相比,多个线粒体基因位点在模型组大鼠中均呈现5hmC水平差异(P＜0.05).结论 缺氧缺血脑损伤新生大鼠大脑皮质组织mtDNA中5hmC相关酶DNMT1的表达水平增高,提示大鼠在缺氧缺血脑损伤后5hmC甲基化水平存在异常,可能与缺氧缺血大脑损伤的调节有关.
