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第四代头孢菌素头孢唑兰
综述了第四代头孢菌素类抗生素头孢唑兰的作用机制、抗菌活性、药理学性质及临床应用方面的研究概况,并评估其有效性及安全性,为临床用药提供参考.
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咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
咪唑并[1,2-b]哒嗪(1)是合成头孢菌素类抗生素头孢唑兰(cefozopran)的中间体,文献[12]用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(4)经Pd/C催化氢解制得1,但4在国内市场尚无商品供应.本研究参考相关文献[1～4],用价廉易得的3,6-二氯哒嗪(2)经氨解制得3-氨基-6-氯哒嗪(3),与氯乙醛缩合制得4,再经Pd/C催化氢解制得1(图1),并进行了工艺改进.文献[1]用3和溴乙醛缩二醇、氢溴酸反应制得4,后处理繁琐,收率较低.现用无水乙醇作溶剂,由氯乙醛与3进行闭环反应制得4,操作简单,收率96.4%;制备1时用无水甲醇为溶剂(文献:无水乙醚[1];水[2]]),在0.2 5MPa氢压下进行催化氢解,操作易控,收率95.8%.改进后的1总收率为85.4%.
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(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解
(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸(1)是合成头孢唑兰(cefozopran)[1]和头孢克定(cefclidin)[2]等头孢菌素的关键中间体.1的合成路线按噻二唑环形成前或后引入甲氧亚氨基可分为两类,现分述如下:
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第四代头孢菌素--头孢唑兰
头孢唑兰是第四代注射用头孢菌素,抗菌谱包括好氧性革兰阴性菌和革兰阳性菌及多数厌氧菌.由日本武田制药公司开发,1995年上市,2005年专利到期,国内正在研究开发.
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头孢唑兰对临床分离菌株体外抗菌作用评价
目的:评价头孢唑兰对临床分离菌株的体外抗菌作用,为头孢唑兰的临床使用提供参考依据.方法:用浊度法测定头孢唑兰对临床分离的无乳链球菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、肺炎链球菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、产气肠杆菌等的小抑菌浓度(MIC)和小杀菌浓度(MBC),平行试验3次,观察头孢唑兰培养液的的浊度.结果:头孢唑兰对化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、MSSE、MSSA、粪肠球菌6种临床分离G+菌株的MIC分别为0.064,0.125,0.125,0.5,2,8 μg·ml-1,MBC分别为0.125,0.25,0.25,1,4,16 μg·ml-1;对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌7种临床分离G-菌株的MIC 分别为0.125,0.125,0.25,1,1,8,32 μg·ml-1,MBC分别为0.25,0.25,0.5,2,2,16,64 μg·ml-1.结论:头孢唑兰具有较强的抑菌及杀菌作用.
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第四代头孢菌素--盐酸头孢唑兰
盐酸头孢唑兰是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素,目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗.除了MRSA外,它具有广谱活性,对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢吡肟和氟氧头孢,而与头孢匹罗相当,对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性.它对β-内酰胺酶具有高度的稳定性.体内分布广泛,血浆和组织浓度较高,大部分以原药形式从尿中排泄,24h尿排泄率80%～90%,无体内蓄积倾向.成人感染总有效率85%(1364/1604),包括实验室检查异常在内的不良反应发生率为8.4%～17.5%.儿科感染总有效率96.4%(323/335),不良反应发生率3%(11/364),实验室检查异常14.8%(54/364).新生儿感染总有效率91.7%(88/96),不良反应发生率0.8%(1/132),实验室检查异常12.3%(15/122).上述不良反应均不严重,且为一过性.
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顶空气相色谱法测定头孢唑兰原料药中的5种有机溶剂残留量
目的 建立测定头孢唑兰原料药中甲醇 、乙醇 、丙酮 、二氯甲烷和乙酸乙酯5种有机溶剂残留量的方法 .方法采用顶空气相色谱法.检测器为氢火焰离子化检测器(FID);色谱柱为Agilent DB-624毛细管柱(30 m×0.32 mm,1.8μm);溶剂为二甲基亚砜;进样口温度为220℃;检测器温度为250℃;分流比为20:1;用程序升温;氮气为载气;氢气和空气为燃气;顶空平衡温度90℃;平衡时间30 min;进样体积1 mL.结果 5种有机溶剂在建立的色谱条件下均能完全分离,分离度均大于1.5,理论塔板数均大于10000;在考察质量浓度范围内线性关系良好(甲醇 、乙醇 、丙酮 、二氯甲烷和乙酸乙酯的r值分别为0.9983,0.9977,0.9985,0.9955和0.9977);定量限分别为29.850,30.225,3.960,15.100和3.675μg·mL-1;检测限分别为7.460,7.560,1.190,4.530和1.100μg·mL-1;重复性RSD值均小于2.5％(n=6);平均回收率范围为98.00％ ～101.44％;混合对照品溶液在10 h内稳定性良好.结论 该方法操作简便 、灵敏 、结果准确 、可靠,可用于头孢唑兰原料药中有机溶剂残留量的控制.
