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瑞舒伐他汀钙合成的新工艺
目的 研究一种新的瑞舒伐他汀钙合成工艺.方法 以3-O-叔丁基二甲基硅基戊二酸酐为原料,经酰胺化、活性酯制备、Wittig反应、脱保护、还原、水解及成盐等8步反应合成瑞舒伐他汀钙.结果与结论 关键中间体及目标化合物的结构经1 H-NMR、13C-NMR和MS谱确证,总收率22.5％(以3-O-叔丁基二甲基硅基戊二酸酐计),HPLC纯度99.9％.该合成路线操作简单、原料廉价易得、反应条件温和、收率高,适合工业化生产.
关键词： 瑞舒伐他汀钙 工艺改进 降血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂 -
米力农的合成工艺改进
目的 研究强心药物米力农的合成工艺.方法 以4-甲基毗啶为起始原料,经乙酰化、缩合及环化3步反应制得目标化合物米力农.结果 与结论 目标化合物的结构经IR和1H-NMR谱数据确证.改进后的工艺,操作简便,原料和试剂价廉易得,总收率为52.9%,适合工业化生产.
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依诺格雷的合成工艺研究
目的 研究依诺格雷的合成工艺.方法 以3,4-二氟苯胺为起始原料,经取代、环合、氧化、成酯、环合、脱保护、取代等8步反应制得关键中间体3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-甲氨基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13)；以2-氯噻吩为原料,经取代和两步氨解制得中间体5-氯噻吩-2-磺酰胺基甲酸乙酯(4)；中间体13与中间体4经氨解反应制得目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS等确证.总收率达19.6％(以3,4-二氟苯胺计).与文献报道的工艺比较,该路线操作简便、条件温和、反应时间缩短,有利于工业化生产.
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吡拉西坦的合成工艺改进
目的改进吡拉西坦的合成工艺,以实现工业化生产.方法以α-吡咯烷酮和氯乙酸甲酯为原料,两者反应后不经处理直接氨解,即可制备吡拉西坦,再经重结晶得到精品吡拉西坦.结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证,总收率为73.6％(以α-吡咯烷酮计),纯度大于99.9％.新工艺路线改进了氨化反应条件和重结晶条件,操作简单、收率提高、条件温和,已实现工业化生产.
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维拉佐酮的合成工艺研究
目的 对维拉佐酮的合成工艺进行研究.方法 以对硝基苯酚为起始原料,经甲酰化、环合、还原、N-烃化及氨解5步反应得到关键中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(8);以5-溴吲哚为起始原料,经氰化、酰基化、还原3步反应得到另一中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(12);中间体8与12经烃化反应制得目标化合物维拉佐酮.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证,总收率10.9％.
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氢溴酸苯甲托品的合成工艺改进
目的 合成抗胆碱药氢溴酸苯甲托品.方法 将二苯甲醇和对甲苯磺酰氯先进行缩合,再加入托品醇采用“一锅法”制得苯甲托品,终与氢溴酸成盐,制得氢溴酸苯甲托品.结果与结论 目标化合物的结构经1 H-NMR、MS谱确定,总收率达63.10％(以二苯甲醇计),HPLC检测纯度为99.7％.该工艺路线简化了操作,提高了收率,具有潜在的工业化应用前景.
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抗病毒药替比夫定的合成工艺研究
目的 改进抗病毒药替比夫定(telbivudine)的合成工艺.方法 以上L-阿拉伯糖为起始原料,经加成环合、取代、环合异构、保护卤代、脱卤、水解共6步反应合成目标化合物.结果 与结论目标化合物的结构经1H-NMR、IR、MS谱确证.改进后的工艺无需柱色谱纯化,成本低廉,操作简便,适合工业化生产,总收率可达32.6%.
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巴多昔芬的合成工艺及其晶型A的制备研究
目的 改进巴多昔芬的合成工艺并制备晶型A.方法 以对苄氧基溴代苯丙酮为起始原料,经Bischler吲哚成环制得母核;以对羟基苯甲醇为起始原料,经缩合、氯代两步反应制得侧链;母核与侧链经缩合、氢解、成盐、转晶得到晶型A.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS、IR谱等确证,晶型经X-RD衍射确证.新合成路线操作简便,反应条件温和,适合工业化生产,总收率为38.7％.HPLC法检测纯度达99.88％,单个杂质含量小于千分之一,符合中国药典标准.
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抗组胺药非索非那定盐酸盐的合成
目的研究抗组胺药非索非那定盐酸盐(fexofenadine hydrochloride)的合成.方法以2-甲基-2-苯基丙酸为起始原料,通过氯化、胺化、傅-克酰基化、缩合、还原、水解及成盐7步反应,合成得到非索非那定盐酸盐(1).结果与结论以总产率为38.1%合成得到非索非那定盐酸盐,其结构经核磁(1H-NMR)和质谱(MS)确证.本法具有原料价廉易得、反应条件温和、操作简便等优点.适合于工业化生产.
关键词： 药物化学 工艺改进 化学合成 非索非那定盐酸盐 2-甲基-2-苯基丙酸 -
米氮平的合成工艺改进
目的 研究抗抑郁药米氮平的合成工艺.方法 以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪为起始原料,经烷基化、水解、还原、分子内傅克烷基化4步反应合成目标化合物米氮平.结果 与结论目标化合物的结构经元素分析、IR、<'1>H-NMR、<'13>C-NMR、MS谱数据确证.改进后的工艺,操作简单,生产成本低廉,总收率由文献的46%提高到60%,更适合工业化生产.
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抗精神病药物伊潘立酮的合成工艺改进
目的 改进抗精神病药伊潘立酮的合成工艺.方法 以4-哌啶甲酸为起始原料,依次经过酰化、氯代、傅-克酰基化、水解、肟化、环合反应得到关键中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐酸盐(10);以香草乙酮为起始原料,经与1-氯-3-溴丙烷反应制得中间体4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮(12);中间体10和12经亲核取代反应制得目标产物伊潘立酮,其结构经1 H-NMR、13 C-NMR、IR和MS谱确证.结果与结论 确定了伊潘立酮的合成路线并进行了优化,总收率达37.4％(以4-哌啶甲酸计),目标物的纯度达99.89％.新工艺路线所用原料价廉易得、操作简便、条件温和,为伊潘立酮的工业化生产奠定了基础.
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新型抗球虫药 ponazuril 的合成工艺改进
目的合成新型抗球虫药ponazuril.方法以4-三氟甲巯基苯酚和2-甲基-4-硝基氯苯为起始原料,与水合肼、固体光气、甲胺气反应制备中间体1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲巯基苯氧基)苯基]脲(7),再经与固体光气、氨气反应制备中间体3-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲巯基苯氧基)苯基]缩二脲(8),后经环合、氧化得到目标化合物.结果与结论经过7步反应制得目标化合物,总收率为50.7%,其结构经1H-NMR、MS确证,该法反应条件温和,操作方便,有利于工业化生产.
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硫酸头孢匹罗的合成工艺改进
目的 改进第四代头孢菌素类药物硫酸头孢匹罗的合成工艺.方法 以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料,先与2,3-环戊烯并吡啶反应,然后脱去4位羧基保护,再脱去7位苯乙酰基保护并对7位进行取代,后成硫酸盐.结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR、IR谱得到确证.改进后总收率为34%.
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(-)-7-羟基-3-羰基-6-[4-苯氧基-3-羟基-1-(E)-丁烯基]-2-氧杂二环[3,3,0]辛烷合成工艺的改进
目的改进磺前列酮中间体3(S)-烯醇化合物的合成工艺.方法以双羟化合物为起始原料经硅醚化、选择性氧化、Wittig-Horner反应、水解及立体还原得到3(S)-烯醇化合物.结果制备得到目标化合物,总收率11%.结论改进后的合成方法操作简便、易于掌握、反应条件温和、更加适合工业化生产.
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天然产物黄连碱的合成工艺改进
目的 改进天然产物黄连碱的合成工艺.方法 以2,3-二羟基苯甲醛为起始原料,经环合、缩合和闭环3步反应得到目标化合物黄连碱.其中,主要针对第二步缩合反应的纯化步骤以及第三步闭环反应的溶剂选择和纯化过程做了有效的改进工作.结果 中间体和目标产物结构经1 H-NMR、13C-NMR图谱数据确证,总收率可达43.0％,目标化合物经HPLC检测纯度高达98.5％.结论 改进后的合成方法反应步骤少、操作简单、条件温和、产物收率及纯度较高,有利于工业化生产.
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头孢替唑钠的合成工艺研究
目的 改进头孢替唑钠的合成工艺.方法 以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料,与1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯(2)反应得中间体7-(1H-四氮唑乙酰氨基)头孢烷酸(3),以甲磺酸为催化剂,3与2-巯基-1,3,4-噻二唑经亲核取代反应制得头孢替唑酸(4),4与碳酸氢钠反应得到日标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1 H-NMR和HR-MS确证,改进后的合成工艺操作简便,总收率达69.6%,降低了成本,有利于工业化生产.
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免疫调节剂特立氟胺的合成工艺改进
目的 改进二氢乳清酸脱氢酶抑制剂特立氟胺的合成工艺.方法 以氰乙酸和对三氟甲基苯胺为起始原料,采用一锅法制得中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺,该中间体与乙酰氯反应制得目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1 H-NMR、13C-NMR、MS谱确证.与文献报道的方法相比,该工艺路线提高了反应收率,降低了反应成本且反应条件温和,适合工业化生产,总收率为69.1％(以对三氟甲基苯胺计).
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分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD198306的合成工艺改进
目的 改进分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD198306的合成工艺.方法:以四氯邻苯二甲酸酐为起始原料,经5步反应制备3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸(7)；以N-羟基逐乙酸乙酯为起始原料,经3步反应制得O-环丙甲基羟胺盐酸盐(11)；3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸(7)与O-环丙甲基羟胺盐酸盐(11)缩合得到目标化合物PD198306.结果与结论目标化合物结构经1H-NMR、MS谱确证,总收率为13.67％.与现有工艺相比,新工艺操作简单,成本降低.
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辛伐他汀的合成工艺改进
目的 改进新型降血脂药辛伐他汀(simvastatin)的合成工艺.方法 以洛伐他汀(lovastatin)为起始原料,经酰胺化、选择性酯化、碳负离子形成、甲基化、水解、中和与环合等反应制得辛伐他汀.结果与结论 目标化合物的结构经元素分析、IR、UV、1H-NMR、13C-NMR及MS谱确证,辛伐他汀的质量符合国内外药典标准,总收率为84.3%.新工艺路线用氯甲酸甲酯替代有机氯硅烷保护羟基,不仅解决了传统工艺中有机氯硅烷脱保护后生成的产物有机硅醇和溶剂甲醇不能循环利用的问题,而且省去了脱有机硅保护基的酸水解和产品精制过程,原料成本显著降低.
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FLT3激酶抑制剂奎扎替尼的合成工艺改进
目的 研究FLT3激酶抑制剂奎扎替尼(quizartinib,AC220)的合成工艺.方法 以对硝基苯乙酮为原料,经溴代反应得到中间体2-溴4’-硝基苯乙酮(3);以对苯醌和硫脲为起始原料,经缩合、环合、取代和还原得到重要中间体7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2,1-b]苯并噻唑(7);以氰基频那酮为起始原料,经缩合、取代反应得到重要中间体5-叔丁基异恶唑-3-氨基甲酸苯酯(9);中间体7和中间体9经取代反应得到目标化合物奎扎替尼.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、11C-NMR和MS谱确证.该合成路线总收率为52.5％(以对苯醌计),纯度为99.4％(HPLC法).新工艺路线所用原料相对廉价易得、操作简便、收率较高,可为工业化生产提供参考.
