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泰比培南酯的合成工艺研究
目的 研究新型碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成工艺.方法 以(4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐为起始原料,经过缩合、氢化、亲核取代3步反应,得到目标产物.结果与结论 目标化合物及中间体的结构经熔点、IR、MS、1 H-NMR和13C-NMR谱确证.该合成工艺反应步骤少、操作简便、收率高、产品纯度高,有利于工业化生产.
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丙二胺的拆分及右雷佐生的合成
目的通过对一系列合成方法的研究,合成得到右雷佐生.方法以1,2-丙二胺为原料,通过拆分、烷基化、环合等反应,完善了合成工艺.结果与结论以左旋酒石酸为拆分剂,对消旋1,2-丙二胺进行拆分,得到其右旋异构体,在将1,2-丙二胺双酒石酸盐转变成盐酸盐的过程中,对文献方法进行了改进,简化了操作,合成路线具有实际应用价值.
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抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进
目的 改进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂帕布昔利布的原研合成路线.方法 以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,经取代、还原、氧化等多步反应合成目标化合物.结果与结论 在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇时用乙酸乙酯-甲醇(体积比1∶1)淬灭反应,经硅藻土助滤简便了后处理操作;在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-乙酮时用活性二氧化锰替代N-甲基-N-氧化吗啉,降低了成本;在制备中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮时使用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化和溴代试剂,减少了反应步骤;在制备中间体4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯时以双三甲基硅基胺基锂作活化剂,使该步偶联反应的收率提高了10.2％.目标物的结构经1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS谱确证,改进后的路线总收率为20.6％(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计,原研路线的总收率为4.8％).优化后的工艺路线所用原料廉价易得,步骤较少,收率较高,可为工业化生产提供参考.
关键词： 帕布昔利布 细胞周期蛋白依赖性激酶 抑制剂 工艺改进 -
磷酸西格列汀的合成工艺改进
目的 改进磷酸西格列汀的合成方法.方法 以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,经缩合、水解得到3-氧代-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,该甲酯与手性苯乙胺反应,经硼氢化钠还原,再经缩合、脱保护、成盐得到磷酸西格列汀.结果与结论 提供了一条简捷高效且适合工业化生产磷酸西格列汀的工艺路线,7步反应的总收率为39.5％.关键还原步骤以廉价的硼氢化钠为还原剂,使本工艺避免了使用有毒、昂贵试剂,符合绿色化学的原则.
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非那雄胺的合成工艺改进
目的改进非那雄胺的合成工艺.方法以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为起始原料,经酰胺化、氧化切断Δ4-双键、与氨气反应闭环、再经Pd/C催化氢化、DDQ/BSTFA脱去1,2位氢等反应合成非那雄胺.结果与结论非那雄胺的结构经红外、差热分析、X-射线衍射、核磁、质谱确证;该工艺路线不需要使用价格较为昂贵的氧化铂、草酰氯及毒性较大的苯亚硒酸酐及二氧六环等试剂,总收率达30.6%,适合于工业化生产.
关键词： 药物化学 工艺改进 化学合成 非那雄胺 3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸 -
马来酸桂哌齐特的新合成方法
目的 设计马来酸桂哌齐特新的合成路线.方法 以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料,先与氯化亚砜反应制备3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(3),3与六水哌嗪反应得到重要中间体1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(4),4与氯乙酰吡咯啶反应制得桂哌齐特后再与马来酸成盐,得到目标物马来酸桂哌齐特.结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱确证.新合成路线成本低廉,过量的哌嗪易于回收,总收率达43%,目标产物品型稳定.
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JNJ-40411813合成工艺研究
目的 研究抗精神分裂症药物JNJ-40411813合成新方法.方法 以4-溴吡啶-2(1H)-酮为起始原料,经烷烃化、偶合及卤代3步反应得到目标产物JNJ-40411813.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、LRMS和HRMS等确证.该合成路线反应步骤简短,操作简便,反应条件温和,适合工业化生产.
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吉米沙星关键中间体4-氨甲基吡略烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐的合成方法改进
目的 合成抗菌药吉米沙星关键中间体4一氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐.方法 以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,依次经加成、Bee保护氨基、Dieckmann环化、NaBH.还原羰基、LiAIH<,4>还原氰基、Boc保护氨甲基、氧化、肟化、脱Boc保护等9步反应制得目标化合物.结果 与结论合成的目标化合物经1H-NMR和MS谱确证结构,总收率由25.8%提高至39.6%.该合成工艺省去了文献方法中对中间体4和6的柱色谱分离,不经纯化直接用于下步反应,简化了操作步骤.
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丙酸氟替卡松的合成工艺改进
目的 制备丙酸氟替卡松.方法 以醋酸地塞米松为原料,经乙酰化、氟化、水解3步反应制得中间体双氟米松,该中间体再通过氧化、巯基化、酯化、氟甲基化反应制得目标化合物.结果 目标化合物的结构经质谱、核磁共振谱确证,总收率为52.85%,高效液相色谱检测含量大于98%.结论 由醋酸地塞米松成功地制备丙酸氟替卡松,且有较好的收率和纯度,该工艺路线成本较低,操作简单.
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阿维巴坦合成工艺改进
目的 改进阿维巴坦的合成方法.方法 以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料,经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步反应得到阿维巴坦的钠盐,并优化各步反应条件.结果与结论 优化后的工艺路线具有收率高、步骤少、操作简便、适合大量制备等优点,13步反应总收率为30.6％[以(S)-1-(苯甲氧基羰基)-5-酮基吡咯啶-2-羧酸计]终产品HPLC纯度99.5％.
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硝酸依柏康唑的合成工艺改进
目的 改进硝酸依柏康唑的合成方法.方法 以3,5-二氯溴苄为起始原料经Wittig反应、氢化、水解、环合4步反应得到关键中间体2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮,该中间体经还原、氯代、氮烃化、成盐4步反应合成硝酸依柏康唑.结果与结论 目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证.与原工艺路线相比,改进后的路线反应步骤短、操作简单、条件温和,易于工业化生产,总收率为26％(以3,5-二氯溴苄计).
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枸橼酸托法替尼的合成工艺改进
目的 改进Janus激酶抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺.方法 以3-氨基-4-甲基吡啶为原料,经与碳酸二甲酯反应、LiAlH4还原、与溴苄反应、NaBH4还原再成盐酸盐,后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DT-TA)拆分得到(3R,4R)-(1-苄基-4-.甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(1);以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,先经Ts保护,再与中间体1经亲核取代、脱Ts保护、脱苄基保护,后与氰基乙酸缩合再与枸橼酸成盐制得枸橼酸托法替尼.结果与结论 该工艺路线实现了无氢气参与的枸橼酸托法替尼的合成,优化后的工艺路线更易于大量制备,总收率为16.9％(以3-氨基-4-甲基吡啶计).
关键词： Janus激酶抑制剂 枸橼酸托法替尼 工艺改进 -
千金藤啶碱的全合成
目的 合成天然产物千金藤啶碱(SPD).方法 以3-羟基-4-苄氧基苯乙酸为原料,经内酯化、甲基化得到7-苄氧基-8-甲氧基苯并二氢异吡喃-3-酮(3),化合物3与3-甲氧基4-苄氧基苯乙胺缩合得酰胺衍生物N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-苄氧基-2-羟甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(5),5经Bischler-Napieralski环合、硼氢化钠还原得2,10-二苄氧基-3,9-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二苯并[a,g]喹嗪(6),6经Raney-Ni催化氢化脱苄基得到千金藤啶碱.结果与结论 该合成路线较短,操作简单,反应条件温和,成本较低,且在保证收率的前提下避免了高危险性的重氮甲烷的使用,目标化合物SPD及中间体的结构经核磁共振氢谱和质谱确证.
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4-[4-(5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺改进
目的改进三唑类抗真菌药物关键中间体4-[4-(5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺.方法 以1-(4-硝基苯基)哌嗪为起始原料,经Boc保护、硝基还原、酰化、肼解、环合制得目标化合物.结果与结论 新工艺反应条件温和,无需柱色谱纯化,总收率从39.10%提高至71.94%.
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抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成
目的研究抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成.方法以苯甲酸乙酯为起始原料,经取代、氨解、水解、成盐4步反应合成马来酸氟伏沙明(8).结果与结论以苯甲酸乙酯为起始原料,合成了马来酸氟伏沙明,总收率为51%.改进了中间体2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺(4)的合成工艺.
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盐酸阿替卡因的简便合成方法
目的合成盐酸阿替卡因,寻找操作方便、反应路线短且成本低的工艺路线.方法以巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈为起始原料,经环合、氧化、重排、酰化、氨化共5步反应合成盐酸阿替卡因,其中环合、氧化、重排3步反应采用一勺烩的工艺.结果成功地合成了盐酸阿替卡因,总收率为17%.结论改进后的合成路线与文献报道的合成路线相比,反应步骤简化.
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内皮素受体阻断剂波生坦的合成
目的研究内皮素受体阻断剂波生坦(bosentan)的合成方法.方法以2-甲氧基-苯酚和2-溴代丙二酸二乙酯为起始原料,通过取代、环合、氯化、缩合、醚化、脱保护及碱性水解7步反应,合成得到波生坦(1).结果与结论以总产率为15.2%合成得到波生坦,其结构经核磁共振氢谱和质谱确证.
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6-氰基-1-羟基-7-甲基-5-氧-3,5-二氢中氮茚-2-羧酸甲酯的合成工艺改进
目的改进喜树碱全合成关键中间体6-氰基-1-羟基-7-甲基-5-氧-3,5-二氢中氮茚-2-羧酸甲酯(4)的合成工艺.方法通过控制滴速与反应时间,提高了乙酰丙酮酸乙酯的产率,并由该化合物以"一锅煮"的方法制备了化合物4.结果总收率由31%提高到42.5%.结论新工艺简化了操作、提高了收率、缩短了反应时间、减少了试剂的用量.
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阿戈美拉汀的合成工艺改进
目的 改进新型抗抑郁药物阿戈美拉汀的合成工艺.方法 以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为起始原料,经还原及乙酰化2步反应合成目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、IR、MS谱确证.改进后的合成方法较原工艺路线环境友好,总收率由文献报道的78.4%提高到83.8%.
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瑞替加滨的合成工艺改进
目的 改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺.方法 以对硝基苯胺(2)为起始原料,首先与氯甲酸乙酯反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),6与对氟苯甲醛反应生成N-[2-硝基4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),7不经分离直接以NaBH4还原制得N-[2-硝基4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨.结果与结论 目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和HRMS(ESI)谱确证.改进后的工艺操作简单,反应选择性高,成本低,利于工业化生产,总收率为62％(以对硝基苯胺计).
