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利阿唑的合成工艺改进
目的 研究5-[(3-氯代苯基)-1H-咪唑-1-甲基]-1H-苯并咪唑(利阿唑)的合成工艺.方法 以苯甲醚为起始原料,经傅克酰基化、硝化、取代、还原、环合等7步反应得到目标化合物利阿唑.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证.改进后的工艺,操作简单,成本低廉,总收率由文献的13%提高到28%,更适合工业化生产.
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1-(6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的合成工艺改进
目的 寻找脂肪酸缩合酶Ⅲ(FabH)抑制剂1-(6-氯-3,4-亚甲-二氧基苄基)-2羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的新合成路线.方法 以对乙酰氨基苯酚为起始原料,制备4-(2,6-二氯苄氧基)苯胺,用经典的Fischer吲哚合成法制备吲哚片断,随后引入6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基,后酯水解得到目标化合物.结果与结论 目标化合物经1H-NMR、13C-NMR和MS确证,中间体经1H-NMR确证.该路线成本低,操作简单可行,总收率14.2%,可顺利得到目标化合物.
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4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进
目的改进4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺(SB-431542)的合成工艺.方法关键中间体4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-N-1-羟基咪唑-2-基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3]还原得到4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯腈(2);2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB-431542.结果与讨论中间体和终产物经1H-NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符.该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt)3].
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白藜芦醇的合成工艺改进
目的 研究白藜芦醇的化学合成.方法 以3,5-二羟基苯甲酸为原料,经羟基保护、还原、溴代后,与亚磷酸三乙酯反应生成3,5-二甲氧基苯甲基磷酸二乙酯,再与茴香醛进行Wittig-Horner反应,用三氯化铝脱甲基保护得到白藜芦醇.结果与结论 改进后的路线,工艺简便,原料易得,易于工业化生产,总收率为39%.
关键词： 白藜芦醇 工艺改进 Wittig-Horner反应 -
新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成研究
目的合成新型抗心绞痛药雷诺嗪.方法以邻甲氧基苯酚、环氧氯丙烷、2,6-二甲基苯胺、哌嗪为原料,采用常规的化学合成法.结果通过优化条件以较高的收率合成雷诺嗪二盐酸盐.结论用元素分析、质谱、氢谱、碳谱等鉴定了目标物的结构.优化了反应条件,简化了后处理过程,为进一步工业生产和临床应用打下基础.
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5′-RS-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃)-[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚的合成工艺改进
目的改进喜树碱关键中间体5′-RS-1,5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H,5′H,6′H-6-氧代吡喃) -[3′,4′,f]-Δ6(8)-四氢中氮茚(1)的合成工艺.方法以6-氰基-1,1-亚乙二氧基-7-(1′-乙氧羰基)丙基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(2)为原料,经氢化和亚硝化、脱氮、混合金属催化氧化、环合及三氟乙酸脱保护反应得到目标产物.结果与结论新工艺简化了操作、缩短了反应时间,总产率达到了72.4%.
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降血脂药辛伐他汀的合成工艺改进
目的 改进辛伐他汀的合成工艺.方法 以洛伐他汀为起始原料,经水解、内酯环合、羟基保护、酯化、脱保护共5步反应制得辛伐他汀.结果与结论 改进了中间体3和目标物1的合成工艺,中间体和目标物的结构均经1H-NMR谱确证,目标物的总收率为76.3%.该工艺路线操作简便,适合工业化生产.
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1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺改进
目的 改进1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺.方法 以苯甲醛苯腙与草酰氯为原料得到N-亚苄基氨基-N-苯基-草氨酰氯,后者与三氯化铝反应得到关键中间体N-亚苄基氨基靛红,再经水解得到1H-吲唑-3-羧酸.结果与结论 该方法以55.3%的收率简单方便地制备了1H-吲唑-3-羧酸,所用起始原料及试剂的成本低、反应条件温和、易于操作,适合工业化生产.
关键词： 药物化学 工艺改进 化学合成 1H-吲唑-3-羧酸 -
依则替米贝的合成工艺改进
目的 改进降血脂药依则替米贝的合成工艺.方法 以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4)；以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7)；中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝.结果与结论 中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4％(以对羟基苯甲醛计).新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产.
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p21活化激酶4抑制剂PF-3758309的合成工艺改进
目的 对具有抗肿瘤活性的p21活化激酶4(PAK4)抑制剂PF-3758309的合成工艺进行优化.方法 以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为原料,经乙酰化、环化、氯代制得中间体4-氯-2-甲基嚷吩并[3,2-d]嘧啶(13);以2-氨基异丁酸为原料,经加成、氨基保护、酯化、环合、酰化、脱Boc保护、与中间体N-[(2S)-2-异氰酸酯基-2-苯乙基]-N,N-二甲基胺(10)进行酰化反应、脱除乙氧羰基保护,以及与中间体13烷基化共10步反应制得目标产物PF-3758309.结果与结论 目标化合物及各步中间体的结构均经MS、1 H-NMR谱确证,目标化合物的总收率为30.2％(以2-氨基异丁酸计),HPLC法检测纯度为99.70％.优化后的工艺路线更易于大量制备PF-3758309,收率显著提高(文献收率为19.5％).
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曲美他嗪合成方法的改进
目的探索盐酸曲美他嗪的新合成方法.方法以1,2,3-三甲氧基苯为原料,经氯甲基化生成2,3,4-三甲氧基氯苄(Ⅰ),再与水合哌嗪缩合、成盐制得1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐(Ⅱ),即盐酸曲美他嗪.结果设计并完成了盐酸曲美他嗪的合成.结论此法成本低、路线短、操作简便、条件温和,适于工业生产.
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦的合成研究
目的合成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦.方法以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、还原、丁酰化、硝化、还原、环合、水解得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成的产物再与4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯缩合、水解得替米沙坦.结果目标物收率从文献的20.9%提高到26.3%.结论与文献相比,该合成工艺具有原料易得、操作简便、收率较高、易于工业化生产等优点.
关键词： 药物化学 工艺改进 化学合成 替米沙坦 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 -
2-乙基亚磺酰基取代青霉烯类中间体的合成方法改进
目的 合成2-乙基亚磺酰基取代的青霉烯类双环母核中间体.方法 以4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为起始原料,经两次取代、关环、氧化4步反应合成目标化合物.结果 与结论用对硝基苄氧草酰氯替代乙醛酸对硝基苄酯进行反应,缩短了反应路线,合成了目标化合物,其结构经1H-MNR和MS谱确证.
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罗通定的合成工艺改进
目的 改进天然产物L-四氢巴马汀(罗通定)的合成工艺,并对四氢巴马汀右旋体进行回收再利用.方法 以黄藤素为起始原料,经还原、拆分和碱化3步反应得到目标化合物罗通定;并将四氢巴马汀右旋体经碱化、氧化后制成碘化黄藤素,可重复制备罗通定.主要对还原剂及还原反应条件、拆分剂及拆分条件进行了改进,并对四氢巴马汀右旋体的回收工艺进行了优化.结果与结论 目标产物的结构经1H-NMR、13C-NMR、IR、高分辨质谱、X-射线粉末衍射等确证,一次拆分总收率可达36.4％(以黄藤素计),四氢巴马汀右旋体的回收率可达85％.目标化合物经HPLC检测含量为99.9％.改进后的合成工艺反应步骤少、操作简便、条件温和、原料价廉易得,产物收率及纯度均较高,适合工业化生产.
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盐酸阿呋唑嗪合成工艺改进
目的 合成盐酸阿呋唑嗪并优化其工艺.方法 以藜芦酸为原料,其甲酯经混酸硝化后,在Lewis酸氯化铵溶液存在下经Fe粉还原,再依次经尿素环合、三氯氧磷氯代和氨水氨解,得到关键中间体2-氯4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(6).化合物6与3-甲氨基丙腈缩合,经Raney Ni-H2催化还原得N-甲基-N-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-1,3-丙二胺(8),8与2-四氢呋喃甲酸缩合后再与盐酸成盐,制得目标物盐酸阿呋唑嗪.结果与结论 目标化合物的结构经MS、1H-NMR谱确证.该工艺路线操作简单,总收率由文献的7.8%提高到25.9%.
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盐酸沙格雷酯合成工艺改进
目的 改进盐酸沙格雷酯的合成工艺.方法 以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为起始原料,经成醚反应、胺解反应、酯化成盐得盐酸沙格雷酯.结果 目标产物的结构经元素分析、IR、1 H-NMR谱数据确证,且质量符合日本药典标准.结论 改进后的工艺操作简便、产品质量稳定、收率高、成本低,更适合工业化生产.
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利培酮的合成
目的 研究利培酮的合成工艺.方法 以4-哌啶甲酸为原料,经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯(3),3与1,3-二氟苯经傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(7).7和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合得到利培酮(1).结果与结论 合成的利培酮经1H-NMR、13C-NMR、MS确证结构,总收率21.5%.该合成工艺原料价廉易得、操作简便,适合工业化生产.
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(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成
目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.
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加替沙星合成方法的改进
以1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料,经过水解、缩合和甲氧基化制得加替沙星.此法成本低、步骤少、操作简便、条件温和,适于工业生产.
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盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进
以5-羟基-α-萘满酮与R-环氧氯丙烷反应,生成中间产物5-(2,3-环氧丙氧基)-α-萘满酮,不经分离,直接加入叔丁基胺反应得游离碱,盐酸成盐后得到了盐酸左布诺洛尔.该工艺路线可简化反应,使产率达到60%,光学纯度大于90%.
