臭豆碱在大鼠体内的毒代动力学研究

臭豆碱(Anagyrine, Ana)化学名称为7,14-亚甲基-4H,6H-二吡啶并[1,2-α:1',2'-e][1,5]二氮芳辛-4-酮,7,7α,8,9,10,11,13,14-八氢-,[7R-(7α,7αβ,14α)]-[486-89-5],分子式为C15H20 N2O,是黄花碱的立体异构体[1-2].

螨胺磷在大鼠体内的代谢动力学研究

运用高效液相色谱法,研究了静脉注射时,螨胺磷在大鼠体内的代谢动力学特征、组织分布及排泄途径,并初步分离了胆汁中的代谢产物.结果显示:螨胺磷在体内全身分布,并有周室富集,消除较快,在10mg/kg静脉注射呈二室模型,t1/2α为3.40min,t1/2β为59.03min,全身清除率Cl(s)0.018ml.min-1;螨胺磷主要分布于血流量大的器官及脂肪组织;螨胺磷在体内不稳定,能被肝脏代谢转化成极性更高的化合物后经由胆汁排出,该成分可在同样的色谱条件下被分离,峰保留时间4.25min;粪尿中均未检出原药.

六神丸和雄黄中砷的毒代动力学研究

目的 研究Beagle犬服用六神丸和雄黄后,血中总砷的毒代动力学情况及毒代动力学曲线峰值点血浆中砷的形态,为评价雄黄和六神丸的安全性提供依据.方法 采用ICP-MS测定Beagle犬服用六神丸和雄黄后血浆中总砷浓度,采用HPLC-ICP-MS测定血浆中砷的形态分布.结果 雄黄经六神丸复方配伍后,血中砷的平均滞留时间(MRT)缩短,更易被清除,并通过配伍促进体内的砷化合物向毒性较小的形态转化,证实了六神丸的配伍减毒作用.结论 通过Beagle犬口服六神丸和雄黄毒代动力学研究评价六神丸的复方配伍减毒作用.

注射用灯盏花素对Beagle犬静脉给药的毒代动力学研究

目的 研究注射用灯盏花素在3个月静脉给药长期毒性试验过程中,药物在Beagle犬体内的代谢动力学特征,及其在体内的蓄积情况.方法 在进行注射用灯盏花素对Beagle犬3个月静脉给药长期毒性试验过程中,分别于给药第一天和后一天在不同的时间点采血,并用API 4000 LC-MS/ MS仪检测血清中药物浓度.结果 高、中和低剂量组Beagle犬首次给药后的平均AUC(0-t)值分别为56552.1、19200.5和2790.5 μg/L×h;平均AUC(0-∞)值分别为56827.7、19256.1和2851.1μg/L×h;平均Cmax值分别为111620、61296和8813.67μg/L;平均t1/2值分别为4.41、3.60和2.27 h;首次给药的平均AUC(0-t)值与给药剂量呈正相关,相关系数为1,平均Cmax值与给药剂量不呈线性关系.高、中和低剂量组Beagle犬末次给药后的平均AUC(o-t)值分别为40956.7、29394.5和9492.4 μg/L×h;平均AUC(0-∞)值分别为40959.5、29718.7和9898.2 μg/L×h;平均Cmax值分别为106978、84000和30410 μg/L;平均t1/2值分别为0.46、3.34和11.77 h.末次给药的平均AUC(0-t)值和平均Cmax值与给药剂量都不呈线性关系.结论 注射用灯盏花素连续给药3个月,随着供试品给药时间延长,低剂量组血药浓度明显升高,低、高剂量组全身暴露量明显增加,因此认为本品长期给药存在一定的蓄积毒性危险.

临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学

1 毒代动力学的历史和含义临床前药物安全性评价研究中的毒代动力学(Toxicokinetics,TK)研究受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险,是非临床毒性试验的重要研究内容之一[1].药物TK是一门较新的学科,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)首次提出TK研究的指导原则(ICH,S3,a、b部分)[24].国内药物TK研究起步更晚,2004年修订的指导原则中才首次提出药物TK的相关内容[5],并鼓励创新药物进行TK研究,相关的技术性指导文件主要参照ICH关于TK的相关内容.2014年我国颁布了《药物毒代动力学研究技术指导原则》.在新颁布的TK指导原则中,鼓励扩大开展TK研究的药物范围,而不仅限于创新药物,并将伴随TK从长期毒性试验推荐扩展至单次/重复给药毒性试验、遗传/生殖毒性试验和致癌性试验,可见TK在整个药物安全性评价体系中的地位大大提升,已成为药物安全性评价一个及其重要的组成部分[6-9].

三聚氰胺的毒性综述

由于食品和饲料工业蛋白质含量测试方法的缺陷,三聚氰胺被不法分子用作食品或饲料添加剂,以提升食品或饲料检测中的蛋白质含量指标.2007年,美国暴发了猫和狗摄入含有三聚氰胺和氰尿酸的宠物食品而造成肾衰竭的大规模疫情.有人蓄意在宠物食品的一种配料中掺入了三聚氰胺.2008年在中国超过5万的婴幼儿因食用含三聚氰胺的奶粉而患肾结石,3名婴儿死亡.近在香港及内地多个品牌的鸡蛋中也检测出三聚氰胺含量超标,目前怀疑饲料受到污染.此外,液态奶、奶糖、巧克力、饼干和蛋糕等食品也检出含三聚氰胺,三聚氰胺引起我们的极大关注.

毒代动力学在新药安全性评价中的意义及应用

目的对毒代动力学(Toxicokinetics)在新药安全性评价中的重要性和具体应用进行了描述.方法试验的技术要求基本与毒性试验一致,可并行.以高剂量组和对照组为主.动物数大鼠为每组＞6只,非啮齿类＞4只.组织器官以血清、主要脏器、毒性靶器官和排泄物(尿、粪、唾液和分泌物).采血样点大动物6～8个点,小动物4～6个点.常用检测参数4～6个.试验分:(1)单剂量毒代试验;(2)多次给药(长期)毒代试验;(3)靶器官组织中药物浓度的测定;(4)生殖毒性试验的毒代试验;(5)药物相互作用中药酶诱导、抑制作用的研究;(6)遗传毒性试验的毒代试验;(7)致癌试验的毒代试验和;(8)改变临床给药途径具有分析价值.

梭曼异构体气相分析及兔血中浓度测定

梭曼有一个不对称的碳原子和一个不对称的磷原子,因此有4个光学异构体,即C(+)P(+),C(+)P(-),C(-)P(+),C(-)P(-),这些异构体的毒理学及毒代动力学特性差别很大.

对《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》部分内容的说明/基于药物代谢酶的中药毒性研究/苦参素的毒代动力学及其对胆碱酯酶的作用

当前新药毒代动力学(TK)的研究概况与不足

超高效液相色谱-串联质谱法测定血清中百草枯及大鼠体内的毒代动力学

目的 建立血清中百草枯的超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)检测方法,应用于大鼠体内毒代动力学研究.方法 采用ACQUITY UPLC BEH HILIC柱(2.1 mm×50 mm,1.7 μm),流动相为乙腈:50 mmol/L甲酸铵-0.4％甲酸水溶液(40∶60,V/V),在电喷雾正离子源和多反应监测模式下进行血中百草枯的定性定量分析.应用于腹腔注射染毒大鼠体内毒代动力学研究,采用WinNonlin 7.0一室模型计算毒代动力学参数.结果 该方法在0.3～ 1000.0 μg/L范围线性关系良好,回收率为89.0％ ～ 107.7％,相对标准偏差(RSD)为1.9％ ～13.8％(n=6).毒代动力学参数峰浓度(Cmax)为(46.50±5.11) mg/L,达峰时间为0.167 h,消除半衰期(T1/2)为(63.2±16.2)h.结论 该方法灵敏度高,结果准确,适用于毒代动力学试验中百草枯血清样的分析.

通脉丸有效组分配伍浓缩液在大鼠体内的毒代动力学研究

目的:本研究通过通脉丸方中各味中药有效组分提取液的不同配伍,研究其内部的减毒机制,为其安全性评价提供依据.方法:分别灌胃给予大鼠8组通脉丸有效组分不同配伍浓缩液,采用UPLC检测给药后不同时间点大鼠体内士的宁的血药浓度,应用SPSS软件拟合毒代动力学参数.结果:士的宁在大鼠体内符合非房室模型,第1-8组毒代动力学参数AUC (0-t)分别为10.271 9±3.224 7、8.806 1±1.2458、13.496 6±4.582 5、11.031 5±2.873 2、9.929 1±1.499 7、5.042 0±2.171 2、15.136 2±6.353 3、5.7515±1.492 8μg·h·mL-1.通脉丸原方与其余配伍方在大鼠体内产生的毒性不同,AUC减少率大小顺序为第6组＞第8组＞第2组＞第5组＞第1组＞第4组＞第3组＞第7组,“丹参、赤芍、琥珀、蜂蜜”减毒作用强.结论:UPLC分析方法适用于大鼠血浆士的宁的测定.

中药毒性研究及思路探讨

中药毒性的研究倍受世人瞩目,建立符合国际标准的中药安全性评价体系,已成为亟待解决的重大课题.现阶段中药毒性研究主要集中在组织形态学的改变及生化指标检测,而缺乏深入的机理研究.中药毒性研究应运用中医的思维方式,结合现代血清药理学和毒代动力学方法进行.建议全国统一协作攻关项目,系统地对常用中药进行安全性评价,确立与国际接轨的、权威的安全性评价标准和指标,以适应国际化要求.

中药毒理学的研究思路

因为中药具有与西药不同的一些特点,故中药毒理学研究的内容和方法学也有许多独特之处.中药多由多组分所组成,使得两药或多药联合用药的试验研究成为中药毒理学的重要组成部分,同时使得中药毒代动力学研究颇具难度;应加大对矿物性中药作用特点和安全性评价的研究,从而使之在临床上更加合理科学的使用;中药毒性作用不仅包括一般意义上的不良反应,还要包括在中药作用下机体所出现的"不良征候".

乌头类中药毒代动力学及代谢组学研究进展

乌头类中药是一类常用中药材,含有多种生物活性物质,具有很高的药用价值,然而毒性极强,其主要毒性成分是乌头碱、新乌头碱、次乌头碱,同时也是有效成分,因此临床使用的安全性应受到广泛关注.随着药物开发研究的不断深入,人们已经不满足于仅仅了解药物的毒性,更迫切地需要了解其致毒机制及毒性产生和发展的规律性,以便对药物的安全性作出科学合理的评价,因此毒代动力学及代谢组学评价已逐渐成为创新药物评价的一项重要内容.建立科学、客观、规范的乌头类中药安全评估体系,正确评估和运用其毒性,是药物性能开发的重要内容.作者通过近年来对乌头类药物的毒代动力学和代谢组学研究进展进行综述,提出加强乌头类药物安全性评价研究工作,尽快建立科学,规范的安全评价体系,使民族瑰宝发挥出更大的优势.

补骨脂及其与甘草配伍单次给药大鼠的毒代动力学及肝肾毒性初探

研究补骨脂及补骨脂-甘草配伍水煎剂中对补骨脂酚在大鼠体内的毒代动力学,探讨单次经口给予高剂量补骨脂及其与甘草配伍水煎剂的肝、肾毒性,为临床安全用药提供新的科学依据.SD大鼠随机分为溶剂对照组、甘草组(20 g·kg-1)、肾毒性阳性对照组、补骨脂水煎液(40 g·kg-1)组(雄性、雌性)、补骨脂-甘草配伍合煎液(40 +20 g·kg-1)组(雄性、雌性),每组5只,单次灌胃给药.含补骨脂各组于给药后不同时间点静脉取血,HPLC测定血浆中补骨脂酚含量,DAS2.0软件拟合毒代动力学参数.测定各组大鼠给药24h后血中肝功能生化指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)以及肾功能生化指标尿素氮(BUN)、肌酐(Cr) 、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和人肾损伤分子1(Kim-1)水平,统计分析各组间差异.结果显示雌、雄大鼠单次灌胃补骨脂单煎液,血浆中补骨脂酚的毒代动力学参数明显不同,且补骨脂与甘草配伍后,补骨脂酚药时曲线下面积(AUC)、大血药浓度(Cmax)均升高,其中雌性大鼠AUC显著升高;血浆清除率(CL)降低;半衰期(t1/2)缩短,达峰时间(Tmax)延长;雄性大鼠表观分布容积(V)显著降低.各组ALT,AST与溶剂对照组比较无明显差异.补骨脂组及其与甘草配伍组NAG均显著升高(P＜0.05).研究表明补骨脂酚在雌、雄大鼠体内的代谢存在性别差异.补骨脂与甘草配伍,甘草增加了大鼠对补骨脂酚的吸收和暴露量,延长了补骨脂酚在大鼠体内的作用时间,使补骨脂酚消除减慢.提示甘草影响补骨脂酚在大鼠体内的代谢.单次大剂量经口给予补骨脂,可引起大鼠肾损伤,未见明显肝毒性.但长期服用补骨脂或与甘草配伍产生的影响还有待进一步实验研究.

多次活性炭灌胃对大鼠血浆敌敌畏浓度的影响

目的 探讨活性炭灌胃对急性有机磷农药中毒的治疗作用.方法 30只雄性清洁级Wistar大鼠随机(随机数字法)分成3组:对照组(A组)、单次活性炭番泻叶组(B组)和多次活性炭番泻叶组(C组),每组10只.A组按35 mg/kg剂量经口敌敌畏染毒,不给予活性炭和番泻叶.B组按35 mg/kg剂量经口敌敌畏染毒,染毒后立即给予活性炭175 mg/kg,半小时后再予番泻叶35 mg/kg经口灌服.C组按35 mg/kg剂量经口敌敌畏染毒,染毒后立即给予活件炭175 mg/kg、番泻叶35 mg/kg每4 h经口灌服.每组均于染毒后不同时间分别采血,检测血中敌敌畏浓度和全血胆碱酯酶活性.对3组各时间点血中敌敌畏质浓度、峰浓度(Cmax)、曲线下面积(AUC)0→∞、平均保留时间(MRT)值、胆碱酯酶活性数据进行单因素方差分析.结果 染毒后单次灌胃组及多次灌胃组血液中敌敌畏浓度水平显著低于对照组(P<0.05);染毒4 h后多次灌胃组血中敌敌畏浓度水平与单次灌胃组间差异具有统计学意义(P<0.05);活性炭灌胃两组的AUC,Cmax与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05).MRT三组比较差异无统计学意义(P>0.05).全血胆碱酯酶抑制水平于染毒后4 h内,B组、C组与A组比较差异具有统计学意义(P<0.05),B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05);4 h后,三组之间两两比较差异具有统计学意义(P<0.05).结论 染毒后多次灌胃组及单次灌胃组的峰浓度降低,进入血液的敌敌畏量减少,全血胆碱酯酶抑制水平得到改善,并且多次灌胃组疗效优于单次灌胃组.

梭曼及其代谢产物的分析方法及应用

综述了梭曼及其代谢产物分析方法以及它们在梭曼的毒理学、毒代动力学及毒检中的应用.其中,手性毛细管柱气相色谱法或气质联用仪是实现梭曼四个异构体分离测定的较好手段;对梭曼酸性代谢产物的分析测定可以作为监测梭曼中毒的有力工具.

盐酸戊乙奎醚(8018)对梭曼代谢解毒作用的研究

目的:考察8018对梭曼兔的毒代动力学及小鼠组织分布的影响,探索8018对梭曼代谢解毒作用机制.方法:大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱氮磷检测器测定兔静脉染毒后血中及小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离C(±)P(-)梭曼;同位素示踪法测定结合[3H]梭曼在小鼠组织中的分布.结果:与梭曼对照组相比,8018(1mg/kg,im 10min预给药)在中毒后15s时能使梭曼浓度由(53.6±13.3)mg/ml显著下降到(26.2±9.67)mg/ml.毒代动力学参数表明:8018使C(±)P(-)梭曼的CL由(20.8±1.5)ml/(kg*s)显著增加到(38.2±15.3)ml/(kg*s);使AUC由(2.08±0.15)mg*s/L显著下降到(1.30±0.564)mg*s/L.8018预给药在小鼠皮下梭曼染毒后30,90及120s时,能使膈肌中游离C(±)P(-)梭曼的浓度由74.7,70.5,88.7ng/g降低到54.5,45.6,50.0ng/g,但在以上时间点对脑中游离C(±)P(-)梭曼的浓度却没有显著的影响.同位素示踪试验表明,8018能显著升高小鼠[3H]梭曼皮下染毒(0.544GBq,119μg/kg)0～120min后血浆与小肠中结合[3H]梭曼的分布.结论:8018可能通过改变梭曼的分布,降低了血中梭曼的初始浓度而起到促进梭曼代谢解毒的作用.

维拉帕米对梭曼兔的毒代动力学及小鼠脑与膈肌分布的影响

目的:考察维拉帕米对梭曼兔的毒代动力学及小鼠脑与膈肌分布的影响,探索维拉帕米对梭曼代谢解毒作用机制.方法:大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱氮磷检测器测定兔静脉染毒后血中及小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离C(±)P(-)梭曼.结果:维拉帕米(10mg/kg im,预给药0.5h),在中毒后15,60,90,120,180及240s可明显降低血液中游离C(±)P(-)梭曼浓度.维拉帕米使C(±)P(-)梭曼的CL由(20.8±1.5)ml/(kg*s)显著增加到(44.3±7.0)ml/(kg*s);使AUC由(2.08±0.15)mg*s/L显著下降到(0.996±0.172)mg*s/L.维拉帕米预给药在小鼠皮下梭曼染毒后30,90及120s时,能使膈肌中游离C(±)P(-)梭曼的浓度由74.7,70.5,88.7ng/g降低到41.1,39.0,49.3ng/g.但在以上时间点对脑中游离C(±)P(-)梭曼的浓度却没有显著的影响.结论:维拉帕米能促进血中游离C(±)P(-)梭曼的消除,并降低靶器官膈肌中的分布,从而促进了梭曼的代谢解毒.