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食管鳞状细胞癌血管生成拟态、血管内皮生长因子的表达及其与预后的相关性
目的 探讨血管生成拟态(VM)与血管内皮生长因子(VEGF)在食管鳞状细胞癌中中的表达及意义.方法 收集食管鳞状细胞癌术后标本100例和30例癌旁正常食管黏膜,应用免疫组化法和组织化学法检测食管鳞状细胞癌和正常食管黏膜组织中VM和VEGF的表达情况.结果 在食管鳞状细胞癌组织和正常食管黏膜组织中,VM和VEGF的阳性表达率分别为47.0％、61.0％和0％、0％,差异显著(P＜0.05);含有VM的食管鳞状细胞癌的VEGF表达高于无VM者(P＜0.05),且VM的表达与食管鳞状细胞癌的组织学分级、淋巴结转移及临床分期等有关(P＜0.05);PTNM分期、淋巴结转移、VM和VEGF的表达是影响食管鳞状细胞癌根治术后患者预后的独立因素(P＜0.05);VM阳性组与阴性组的5年生存率分别为4.3％和64.2％,差异显著(P＜0.05);VEGF阳性组与阴性组的5年生存率分别为14.8％和70.0％,差异显著(P＜0.05).结论 具有VM的食管鳞状细胞癌组织分化低,患者临床预后差;VM与VEGF的表达水平与食管鳞状细胞癌的发展及预后有一定的关系.
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人结肠癌细胞中血管生成拟态与肿瘤细胞迁移和侵袭能力的关系
目的:观察人结肠癌细胞中血管生成拟态(VM)的形成及密度,阐明VM与细胞的迁移、侵袭能力之间的相关性,为结肠癌的临床治疗提供新的切入点和理论依据.方法:体外三维培养人结肠癌细胞株HCT8、HCT116、LS174T和HT29,在倒置显微镜下观察VM形成情况,计算VM密度;采用划痕实验观察4株细胞的迁移能力;Transwell小室法观察4株细胞的侵袭能力;直线相关分析法分析VM密度与肿瘤细胞迁移距离和穿膜细胞数之间的相关性.结果:HCT8和HCT116细胞在体外三维培养条件下均能够形成VM,其密度分别为(6.75±0.957)和(5.75±0.957)个/视野;LS174T和HT29细胞则不能形成VM.划痕实验,HCT8、HCT116和LS174T细胞在图片上的迁移距离分别为(3.833±0.831)、(3.967±0.975)和(0.817±0.333) cm,HT29细胞无迁移趋势.Transwell小室法,HCT8、HCT116、LS174T和HT29细胞在高倍视野下的穿膜细胞数分别为(71.6±4.506)、(22.4±1.517)、(0.6±0.894)和(0.2±0.447)个.VM密度与迁移距离呈正相关关系(r=0.934,P＜0.05),VM密度和Transwell侵袭实验中的穿膜细胞数亦呈正相关关系(r=0.853,P＜0.05).结论:人结肠癌细胞中存在VM现象,VM可能与结肠癌的迁移、侵袭能力有关联.
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TFPI-2和MMP-9在食管鳞状细胞癌组织中的表达及其与血管生成拟态的关系
目的：探讨组织因子途径抑制剂2（TFPI-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）在食管鳞状细胞癌中的表达及其与血管生成拟态（VM）的关系。方法：收集手术切除的162例食管鳞状细胞癌标本，采用过碘雪夫酸（PAS）和CD34双重染色法观察 VM在食管鳞状细胞癌组织中的分布特征。采用免疫组织化学 SP 法检测 TFPI-2和MMP-9在食管鳞状细胞癌组织中的表达情况。分析 VM与食管鳞状细胞癌临床病理参数以及 TFPI-2和 MMP-9表达的关系。结果：食管鳞状细胞癌组织中 VM阳性率为20.37％。低分化组 VM阳性率（40.38％）高于中分化组（11.76％）和高分化组（7.14％），3组间比较差异有统计学意义（χ2＝20.915，P＜0.01）。TNM Ⅰ-Ⅱ期组 VM阳性率（11.59％）低于Ⅲ期组（26.88％）（χ2＝5.707，P＝0.017）。在低分化组中，TFPI-2在 VM（＋）组的表达率[33.34％（7／21）]高于 VM（-）组[6.45％（2／31）]（χ2＝4.582，P＝0.032）；MMP-9在 VM（＋）组的表达率[78.79％（26／33）]高于 VM（-）组[44.96％（58／129）]（χ2＝12.05，P＝0.001）；低分化组 TFPI-2的表达水平与VM呈正相关关系（r＝0.166，P＝0.032），MMP-9的表达水平与 VM呈正相关关系（r＝0.183，P＝0.018）， VM（-）组5年生存率高于 VM（＋）组（χ2＝22.84，P＜0.001）。结论：低分化及晚期食管鳞状细胞癌易形成VM， VM与食管鳞状细胞癌的不良预后有关，且TFPI-2和 MMP-9对 VM的形成有促进作用。
关键词： 食管肿瘤 血管生成拟态 组织因子途径抑制剂2 基质金属蛋白酶9 -
血管生成拟态研究进展
高侵袭性恶性肿瘤在缺氧的条件下,一方面肿瘤细胞的基因型发生了向多能胚胎样干细胞方向的转化,选择性地表达某些血管内皮细胞相关基因,形成血管内皮细胞样的表型;另一方面,肿瘤细胞周围间质中基质金属蛋白酶及层黏连蛋白的表达明显增加,层黏连蛋白在基质金属蛋白酶的作用下被分割成γ'链及γx链生成拟态.血管生成拟态的研究将对高侵袭性黑色素瘤等高度恶性肿瘤的早期诊断及治疗提供一定的帮助.
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Hedgehog信号通路对人胃癌SGC-7901细胞体外血管形成的调控
目的 探讨Hedgehog信号通路调控人胃癌SGC-7901细胞体外血管形成的可能分子机制.方法 常规培养SGC-7901细胞和人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cell,HUVEC),将SGC-7901细胞分为对照组A(未给药)、实验组B(环靶明终浓度5 μmol/L)及实验组C(环靶明终浓度10 μmol/L),培养48 h后,免疫荧光检测各组胶质瘤相关癌基因1 (Glioma-associated oncogene homolog,Gli)和血小板源性生长因子-D(Platelet-derived growth factor D,PDGF-D)在胃癌SGC-7901细胞中的表达；通过小管形成试验和血管拟态试验检测细胞处理前后血管形成能力的变化；RT-PCR和Western blot检测细胞处理前后Gli1、PDGF-D的mRNA和蛋白表达变化,并对二者mRNA和蛋白表达水平进行相关性分析.结果 Gli1和PDGF-D在各组SGC-7901细胞中均有表达；实验组SGC-7901细胞的体外血管形成能力较对照组下降,且呈剂量依赖性,差异具有统计学意义(P＜0.05)；实验组Gli1和PDGF-D的mRNA和蛋白表达较对照组均受到显著抑制,差异有统计学意义(P＜0.05),且二者mRNA和蛋白表达水平呈正相关(r-0.829,r=0.786,P＜O.05).结论 Hedgehog信号通路可能通过Gli1来调控PDGF-D的表达,进而促进肿瘤血管的形成.
关键词： Hedgehog 胃癌 血管形成 血管生成拟态 血小板源性生长因子-D -
卵巢癌血管生成拟态及中医药抗血管生成治疗思考
肿瘤组织的生长、转移依赖充足的血液供应。血管生成是肿瘤组织获得血运的主要方式。研究发现恶性肿瘤组织中存在一种无血管内皮细胞衬覆，可输送血液的管道结构———血管生成拟态，在恶性肿瘤的生长、转移过程中起到重要作用。卵巢癌在女性生殖系统肿瘤中致死率高，抗血管生成治疗远期效果不佳，其可能与血管生成拟态有着密切的联系。因此，本文总结近年来卵巢癌血管生成拟态的研究现状，探讨血管生成拟态与卵巢癌的关系，并从抑制血管生成角度对中医药的应用进行思考。
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VM在NSCLC中的发生机制及其与化疗疗效关系的探讨
目的:研究血管生成拟态在非小细胞肺癌患者中的发生机制及其与化疗敏感性的关系.方法:收集42例NSCLC患者,分为早期组(Ⅰ+Ⅱ期,共19名)和晚期组(Ⅲ+Ⅳ期,共23名).20名接受手术治疗,22名仅行铂二联化疗,并且化疗组按2周期化疗疗效分有效组(疗效评价CR+PR,7名)和无效组(疗效评价SD+PD,15名).对比分析VM与分期、化疗疗效、HIF-1α及各种临床病理特征是否有关.结果:早期组NSCLC患者VM阳性率明显高于晚期组(68.4％ VS 26.1％,p=O.O06),VM阳性组HIF-1α阳性率明显高于VM阴性组(P=0.034).化疗有效组与无效组之间vM未见明显差异(P＞0.05).淋巴结转移及无远处转移组分别较无淋巴结转移及远处转移组VM阳性率高(P＜0.05).VM与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤大小及分化程度无关(P＞0.05).结论:VM作为一种新发现的肿瘤供血方式,其形成主要在NSCLC早期,并且VM的存在与淋巴结转移有关,随着疾病进展,VM逐渐减少.目前尚未发现VM与NSCLC化疗敏感性有关,但HIF-1α在VM形成中起重要作用,VM有可能成为一个新的靶向治疗的靶点,为临床分期及诊疗提供帮助.
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Canstatin基因转染对人肝癌HepG-2细胞体外血管生成拟态的影响
目的:探讨转染Canstatin基因对人肝癌HepG-2细胞体外形成血管生成拟态的影响.方法:将Canstatin基因通过脂质体法转染人肝癌HepG-2细胞,行G418筛选获得转基因细胞克隆.用SDS-PAGE电泳检测Canstatin蛋白在转基因细胞培养上清液中的表达;建立HepG-2细胞人工基底膜基质凝胶体外三维细胞培养模型,观察HepG-2细胞能否形成血管生成拟态,并比较转基因和未转基因细胞的管道形成能力.结果:Canstatin在转染人HepG-2细胞中表达并分泌至上清液中,人肝癌HepG-2细胞在体外三维培养条件下能够形成血管生成拟态.Canstatin基因转染HepG-2细胞组的管状结构数量高于空载体组和HepG-2细胞组,转染细胞管道形成能力明显受抑制.结论:人肝癌HepG-2细胞株可形成血管生成拟态,Canstatin能抑制人肝癌细胞株HepG-2体外血管生成拟态形成.
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靶向血管生成拟态治疗肿瘤的研究进展
肿瘤微血管包括由血管内皮细胞围成的经典血管结构和由肿瘤细胞围成的血管生成拟态（ Vasculogenic mimicry，VM）两种模式。近年研究提示，抗血管生成药能够显著抑制经典的微血管结构，但是不能抑制VM形成，反而促进VM形成。这是影响其临床疗效的原因之一。然而近期研究发现，中成药、基因治疗以及其它靶向VM形成机制的药在抗VM形成中具有独特的优势。本文就目前靶向VM形成治疗肿瘤的研究现状展开综述，为开发既能抗血管生成又能抗VM形成的新一代抗血管生成药提供借鉴。
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乳腺癌病人血管生成拟态的临床意义
目的 探究乳腺癌病人血管生成拟态的临床意义.方法 选择2015年1月～ 2016年1月收治的40例乳腺癌患者进行研究,选择同一时期进行乳腺检查及切除获得的15例健康乳腺组织人群作为对照组,选择免疫组织化学法检查上述人群的乳腺组织标本.结果 ①观察组血管生成拟态10例阳性表达,阳性率为25.0％;对照组无血管生成拟态表达(P＜0.05).②观察组10例血管生成拟态阳性表达者,7例出现淋巴结转移,转移率为70.0％;30例血管生成拟态阴性表达者,9例出现淋巴结转移,转移率为30.0％(P＜0.50).结论 乳腺癌病人中存在血管生成拟态,且血管生成拟态与淋巴结转移有密切关系,血管生成拟态有望成为肿瘤恶性发展、预后的重要判断指标.
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趋化因子I-TAC及其受体3对腺样囊性癌转移影响的研究
目的:初步研究趋化因子(I-TAC)及其受体(CXCR3)诱导血管生成拟态形成在腺样囊性癌中的作用和意义.方法:实验选用唾液腺样囊性癌病理蜡块24块,综合临床症状和镜下观察应用免疫组织化学法,检测唾液腺腺样囊性癌及正常唾液腺组织旁组织中I-TAC-CXCR3的表达并采用PAS、CD31双重染色法检测各组组织中血管生成拟态的形成状况.结果:I-TAC和 CXCR3在腺样囊性癌组织中的表达量高于瘤旁组织(P<0.05).在有神经转移的腺样囊性癌组织中高于无神经转移的腺样囊性癌组织(P<0.05).有神经转移和无神经转移组织都存在血管生成拟态,然而在有神经转移的腺样囊性癌中血管生成拟态的表达数量明显高于无神经侵袭组和正常组织.结论:I-TAC和CXCR3在腺样囊性癌组织中高表达提示二者可能在腺样囊性癌的发病机制中发挥作用血管生成拟态在有神经转移的腺样囊性癌中高表达且CXCR3与组织阳性表达的血管生成拟态呈正相关(相关系数r=0.718,P<0.01).初步得出趋化因子及其受体可能与腺样囊性癌的神经转移相关.
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肝细胞癌微循环模式的形态及分布
目的:探讨肝细胞癌中微循环模式的形态结构与分布特点.方法:采用CD34-PAS双重染色法对87例肝细胞癌标本进行染色,判定各种微循环模式组织学结构特点并量化各种微循环模式的分布.结果:肝细胞癌中存在CD34-PAS染色双阳性的内皮细胞依赖性血管,其是血液供应的主要模式;35.63％的病例存在血管生成拟态,且出现肿瘤细胞型和细胞外基质型2种组织学类型;32.18％的病例组织中出现马赛克血管;肿瘤细胞型血管生成拟态、细胞外基质型血管生成拟态和马赛克血管的供血面积之和占全部的36.22％.结论:肝细胞癌组织至少存在4种微循环模式且具有异质性.
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蛇毒金属蛋白酶抑制剂对小鼠黑色素转移瘤血管生成拟态形成的影响
而抑制肿瘤的侵袭转移.
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血管生成拟态是对经典肿瘤血管生成理论的补充
实体瘤的生长需要新生血管输送营养.当肿瘤超过2 mm3时要维持持续性生长则依赖降解宿主毛细血管静脉端的基底膜,刺激血管内皮细胞迅速增殖并向肿瘤迁徙,逐步发育成有功能的毛细血管袢,并与宿主血管相互吻合,构成肿瘤的血液循环系统.
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RNA干扰HIF-1α对食管鳞癌血管生成拟态的影响
背景:研究表明大量高度恶性肿瘤组织中存在血管生成拟态(VM),其分子机制已形成相关假说,但确切机制和关键信号通路尚未明确.目的:探讨缺氧诱导因子(HIF)-1α在食管鳞癌VM形成中的作用.方法:设计合成3种HIF-1α-siRNA质粒,测序后瞬时转染293T细胞,蛋白质印迹法鉴定质粒的干扰效果.将筛选出的pGCsi-HIF3 质粒稳定转染食管鳞癌细胞株Eca109和TE13,以蛋白质印迹法检测干扰效果,三维培养法观察VM形成情况,蛋白质印迹法检测VE-cadherin、EphA2、LN5γ2和MMP2蛋白表达.结果:成功构建了3个靶位的质粒,其中pGCsi-HIF3的干扰效果好.pGCsi-HIF3稳定转染食管鳞癌细胞株Eca109和TE13后,与对照组相比,HIF-1α表达明显降低,细胞体外管道形成能力被明显抑制(P＜0.05).常氧下转染组细胞中VE-cadherin、EphA2、LN5γ2均显著下调(P＜0.05),MMP2表达无明显差异,且缺氧条件下上述指标蛋白表达无明显增加.结论:Eca109和TE13细胞能形成管状结构,HIF-1 α可能通过调节VE-cadherin 、EphA2、LN5γ2等的表达而调节食管鳞癌VM的形成.
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血管内皮钙黏附素下调对食管鳞癌细胞血管生成拟态、增殖和凋亡的影响
背景:血管内皮钙黏附素(VE-cad)作为血管生成拟态的重要调控分子在多种高侵袭性肿瘤中均存在表达,参与肿瘤的发生、发展过程.前期研究发现食管鳞癌细胞中亦存在VE-cad表达.目的:探讨微小RNA(miRNA)干扰技术下调VE-cad对食管鳞癌细胞血管生成拟态形成、细胞增殖和凋亡的影响及其可能机制.方法:将已成功构建的VE-cad miRNA干扰质粒稳定转染Eca109、TE13细胞,同时设置阴性对照组(转染空质粒)和空白对照组(未转染).荧光显微镜观察单克隆转染效率,三维培养观察细胞管腔样结构形成的能力,RT-PCR和蛋白质印迹法分别检测VE-cad、EphA2、LN5γ2 mRNA和蛋白表达,MTT法和流式细胞术分别检测细胞增殖和凋亡.结果:荧光显微镜显示Eca109、TE13细胞稳定转染效率均达90％以上.与阴性对照组和空白对照组相比,干扰组细胞管腔样结构数目明显减少(P＜0.01),VE-cad、EphA2、LN5γ2 mRNA和蛋白表达明显受抑(P＜0.01),细胞增殖能力明显下降(P＜0.05),凋亡率明显增高(P＜0.05).结论:miRNA干扰技术能有效抑制食管鳞癌细胞Eca109、TE13的VE-cad表达.VE-cad通过下调EphA2和LN5γ2表达抑制血管生成拟态的体外形成,并影响细胞增殖和凋亡.VE-cad 可能成为食管鳞癌分子靶向治疗的新靶点.
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恶性食管间质瘤的血管生成拟态研究
1999年Maniotis等[1]在人眼葡萄膜恶性黑色素瘤中发现一种全新的血液输送管道,其管壁为变形的恶性黑色素瘤细胞及其间质形成,因其结构与正常血管类似,称之为血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM).相继研究发现,含有VM的肿瘤在生物学行为上具有如下特点:恶性程度高、非定向分化或双向性分化、生长迅速、血道转移率高,如其他部位的恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、间皮肉瘤及卵巢癌等[2,3].
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ets-1基因的反义寡核苷酸对胃癌体外血管生成拟态的影响
目的:研究ets-1基因的反义寡核苷酸对胃癌细胞株SGC-7901体外血管生成拟态的影响.方法:将培养的SGC-7901细胞分为正义、反义和对照组;应用逆转录聚合酶链式反应检测ets-1 mRNA的变化,克隆形成实验检测细胞增殖活性的变化,Transwell小室检测癌细胞体外侵袭力的变化,体外管状形成实验检测管道形成能力的变化.结果:转染ets-1反义寡核苷酸后,ets-1 mRNA表达降低.ets-1基因的反义寡核苷酸对SGC-7901细胞增殖有明显抑制作用,可以显著降低SGC-7901细胞的体外侵袭能力,抑制体外管道形成.结论:ets-1基因的反义寡核苷酸能够抑制SGC-7901细胞的体外血管生成拟态形成.
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芪蓝胶囊对前列腺癌血管生成拟态形成的影响研究
目的 观察芪蓝胶囊对前列腺癌血管生成拟态(Vasculogenic mimicry,VM)形成的影响,探讨芪蓝胶囊干预VM形成的作用规律及"量-效"关系.方法 采用细胞的3D培养技术建立前列腺癌细胞(PC-3)体外培养体系,将3D培养的细胞随机分为:空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组4组.采用不同剂量的芪蓝胶囊含药血清分别干预上述组别,48h后在电镜下进行观察.结果 空白组中可见VM形成的各类表现,管状形态良好.芪蓝胶囊低剂量组的VM数量较空白组略少,管腔通道形成尚可.中、高剂量组别仅见极少量直行通道形成.结论 芪蓝胶囊能够有效控制前列腺癌VM的形成,并且随着剂量的增加,VM被抑制得更加明显.
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马钱子碱抑制乳腺癌细胞体外血管生成 拟态的形成及其可能机制研究
背景与目的:乳腺癌等多种高度侵袭性的肿瘤中存在血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)现象,可能导致传统的抗血管治疗效果不理想.马钱子碱是马钱子的主要生物碱单体,具有潜在的抗血管生成作用.本研究旨在探讨马钱子碱对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231体外形成血管生成拟态的影响及其可能的作用机制.方法:采用MTT法测定马钱子碱对人乳腺癌细胞增殖的抑制作用;应用Annexin V-FITC/碘化丙啶(propidium iodide,PI)双染流式细胞术检测细胞凋亡情况,以Hoechst 33342/PI(HO/PI)染色进行细胞死亡检测.在Matrigel基质胶上三维培养人乳腺癌细胞,研究在体外是否可以形成血管生成拟态,并观察马钱子碱对这一过程的影响.采用蛋白质印迹法(Western blot)检测血管生成拟态相关标志分子表达的变化,如血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-cadherin)、EphA2和基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP).结果:马钱子碱可有效地抑制乳腺癌细胞增殖,且随药物浓度增加,细胞凋亡与坏死比例增大,细胞死亡率升高;马钱子碱可抑制乳腺癌细胞血管生成拟态的形成,呈剂量依赖性;马钱子碱处理后血管生成拟态标志蛋白(VEGF/VE-cadherin/EphA2/MMP-9/MMP-2)的表达水平明显下调.结论:马钱子碱可以抑制乳腺癌细胞系MDA-MB-231增殖,诱导其凋亡,并抑制其体外血管生成拟态的形成,其机制可能与VEGF/VE-cadherin/EphA2/MMP-9/MMP-2的表达下调有关.
