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GDNF的基因结构、信息传递及神经保护作用
胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)是TGF-β家族的一个新亚族,该亚族还有新发现的三个成员:Neurturin (NTN)、Persephin (PSP)和Artemin (ART),它们均不程度地对多巴胺神经元、脊髓前角运动神经元、背根神经节、颈上神经节以及肾等非神经元细胞都具有生长促进作用。GDNF基因位于5p12-13.1,全长约28~30kb,由三个外显子和两个内含子构成,转录后形成4.6kb的mRNA,其中编码区全长636bp,超始密码子在第二个外显子上,编码的GDNF前体蛋白为211个氨基酸残基(其中信号肽19个氨基酸),酶解后形成134个氨基酸的成熟多肽。GDNF受体系统由膜外糖磷酯酰肌醇(GPI)偶联的直接与GDNF结合的受体GFR(GDNF family receptor)和跨膜的酪氨酸激酶Ret两部分构成。研究表明将GDNF向纹状体、黑质或脑室内直接注射;胚胎中脑组织用GDNF处理后植入脑内;GDNF转基因工程细胞脑内移植;用腺病毒、腺相关病毒介导的GDNF cDNA直接注入脑内等不同方式给予帕金森病模型动物,可以改善这些动物的PD症状。
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磷脂酶C及其活化机制研究近况
早在1983年,Streb等人首先报道三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-tris phosphate,IP3)可作为第二信使。此后人们对肌醇磷酸信号途径进行了广泛的研究,发现激素、神经递质、多肽生长因子、有丝分裂原、抗原等多种细胞外信息分子,与细胞表面相应受体结合后,可以活化磷酸肌醇特异性磷脂酶C(phosphoinositide-speci-fic pho spholi pase C,PI-PLC),活化后的PLC水解细胞膜中的磷酯酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylino sitol 4,5-bisphosphate,PIP2),产生两个第二信使分子--IP3和甘油二酯(1,2-s n-diacylglycerol,DAG),参与动、植物中自配子形成、受精、细胞增殖、早期发育到细胞分化、分泌、收缩、光感觉等许多生物学反应的调节。作者就PLC结构、催化特性及活化机制这三方面的研究近况,作一综述。1 PLC 到目前为止,在包括细菌、酵母菌、粘菌、果蝇、蛙和各种哺乳动物中已发现有20多个不同的PLC分子结构(图1)。虽然所有真核生物的PLC同功酶,其氨基酸序列相似性较小,但它们都具有二个共同的区域:约170个氨基酸残基组成的X结构域和约260个氨基酸残基组成的Y结构域,在X和Y结构域中,分别有40%和25%左右的氨基酸残基是恒定的或保守的。在哺乳动物中,按分子量及氨基酸序列同源性(除X和Y结构域)的不同,分为PLC-β、PLC-γ、PLC-δ三类,其中PLC-β包括β1、β2、β3、β4,PLC-γ包括γ1和γ2,PLC -δ包括δ1、δ2、δ3、δ4。PLC-β同功酶,在其C端有一独特的结构域--P 和G盒(P and G box)。在PLC-β和PLC-δ的X和Y结构域间有一短的氨基酸间隔序列,而在 PLC-γ同功酶的X和Y结构域间有一约400个氨基酸残基构成的分隔序列,内含一个Pleckstrin同源序列(Pleckstrin Homology,PH),被2个SH2(Src Homology,SH)和1个SH3所分隔。PLC-δ同功酶则有一个钙结合结构域(Calcium binding motif)--EF Hand (Exchange Factor Ha nd)。所有的哺乳类PLC同功酶,在其N端均有一个PH结构域。从其它真核生物中分离出来的PLC,其分子结构与其中一类哺乳动物PLC同功酶相似,如:由果蝇属Norp A基因编码的PLC与PLC-β很相似,而酵母菌和粘菌都只表达一种类似于PLC-δ类的PLC[1]。
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肝癌DNA-PKcs与Akt磷酸化及靶向克服耐药性
肝癌是在我国发病率很高的恶性肿瘤,其发病机制和有效防治措施是长期以来备受关注和急待解决的科学问题。细胞增殖、凋亡和DNA损伤反应信号网路调控机制的异常,是恶性肿瘤发生、发展以及决定癌细胞对放射或化疗药物敏感性的重要分子病理学基础,其中被称为细胞"存活因子"的Akt信号通路机能状态的异常活化,是癌细胞为常见的分子病理改变之一。
申请者领导的课题组前期在国家"863"项目的资助下,发现属于磷酯酰肌醇3激酶(PI3 K)家族、并具有DNA修复功能的DNA依赖蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)在我国人群肝癌组织中的表达和活性,显著高于正常肝组织,而且与癌细胞的浸润性和对多种化疗药物的耐受性密切相关。在国际上首次揭示DNA-PKcs能调控原癌基因c-Myc蛋白的稳定性,靶向抑制DNA-PKcs活性能显著降低癌细胞c-Myc蛋白水平、抑制Akt活性、延缓癌细胞增殖速度。 -
PI3K/Akt信号通路调节红系细胞生成的研究进展
磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)家族是一类特异性催化磷酯酰肌醇脂物质的激酶, 具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性,也具有磷脂酞肌醇激酶的活性,广泛存在于细胞中,通过激素受体、跨膜酪氨酸激酶受体和各种细胞因子应答各种细胞内、外信息,并调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等.
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磷酸酶与张力蛋白同源物基因与中枢神经系统疾病
10号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)是一种具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制因子,能分别抑制磷酯酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路.以往对PTEN的研究主要着重于肿瘤方面,很多肿瘤都发生了该基因的缺失或失活.而近年的研究表明,PTEN在神经系统中也具有重要作用,可调控神经细胞的增殖、迁移、分化和凋亡.