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饮食限制诱导长寿相关基因与寿命的关系
数据显示,到2050年全球60岁以上人口总数将达20亿,比2000年增长逾3倍.老龄人口增多将导致衰老相关疾病,如心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、神经退行性变等发病人数增加,对国民经济和社会造成重大影响[1].虽然现代医学对上述衰老相关疾病的有效治疗能够延长患者的生命,但衰老相关疾病仍严重影响着老年人的生活质量.采用饮食热量限制(calorie restriction,CR)手段延长寿命的研究,自上世纪30年代开始就备受关注.
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短期热量和蛋白质限制摄入对肿瘤有部分益处
【据《Exp Gerontol》2013年2月报道】题：短期热量和蛋白质限制摄入虽可对神经胶质瘤化疗毒性起部分保护作用，但不可延缓病程发展（作者Brandhorst S等）
早前的小鼠实验中已证实，短期饥饿疗法（STS）不仅能够保护正常细胞，同时能让肿瘤细胞对高剂量化疗敏感性增加，这一效用很可能同样存在于人类中。饥饿疗法对正常细胞的保护作用和肿瘤细胞对化疗药物致敏作用的其中一个机制，可能是降低胰岛素样生长因子1（IGF-1）和葡萄糖水平。大量营养素（碳水化合物、蛋白质、脂肪）按一定比例搭配的热量限制膳食，是否跟短期饥饿疗法一样，影响应激致敏标记物，并对接受大剂量化疗的小鼠机体起保护作用呢？美国南加州大学的Brandhorst S等学者对此进行了研究。 -
热量限制在卵巢功能保护中的作用及其机制
目的 研究热量限制在卵巢功能保护中的作用,并初步探讨其机制.方法 取8周健康雌性C57BL/6小鼠30只,随机分为自由饮食组和热量限制组,建立热量限制小鼠模型.比较两组小鼠卵巢功能(HE染色进行卵泡计数),实时荧光定量PCR技术检测小鼠卵巢组织抗苗勒管激素(AMH)mRNA的表达水平及抗氧化应激相关指标[包括基因sirtuin (SIRT)3、缺氧诱导因子1α(HIF-1 α)和过氧化氢酶(CAT) mRNA]的表达水平.采用ELISA方法测定小鼠血清雌二醇、孕酮的浓度,合笼后评价小鼠的产仔存活率.结果 总卵泡数热量限制组为546个、自由饮食组286个,自由饮食组小鼠卵巢中的始基卵泡比例为29.4％(84/286)、闭锁卵泡比例为16.8％ (48/286),热量限制组小鼠卵巢中的始基卵泡比例为38.6％(211/546)、闭锁卵泡比例为5.3％ (29/546),两组分别比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).热量限制组小鼠AMH mRNA表达水平为3.37,较自由饮食组1.00比较,差异有统计学意义(P＜0.05).热量限制组小鼠SIRT3 mRNA表达水平为1.39,CATmRNA表达水平为1.55,HIF-1αmRNA表达水平为0.31,分别与自由饮食组(均为1.00)比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).热量限制组小鼠卵巢组织中血清雌二醇浓度为(5.3±1.6) pmol/L、孕酮浓度(0.4±0.3) nmol/L,自由饮食组分别为(3.6 ± 1.6) pmol/L、(1.4±0.8)nmol/L,两组分别比较,差异有统计学意义(P＜0.05).热量限制组产仔存活率[44％(27/62)]高于自由饮食组[39％(21/54)],两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 热量限制能够延缓卵巢衰老的进程,通过抑制卵泡募集及排卵,从而减少卵泡消耗,有效保护卵巢储备及生殖内分泌功能；同时热量限制能够减少卵泡闭锁的发生,其具体作用可能与抗氧化应激有关.
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妊娠期糖尿病早期筛查与治疗对妊娠结局的影响
目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)早期筛查与治疗对妊娠结局的影响.方法 选择2013年1月至2013年12月在湖北省天门市第一人民医院产前检查及分娩的115例GDM产妇作为研究对象,将其中于早孕期常规GDM筛查确诊为GDM,并接受规范性综合治疗的81例受试者纳入观察组,其余于中、晚孕期确诊为GDM的34例产妇纳入观察组-1,同时选择同期在相同医院接受产前检查并分娩的血糖正常产妇100例为对照组.对3组受试者的分娩方式、妊娠期并发症发生率及围生儿并发症发生率进行统计学分析.本研究遵循的程序符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,征得受试对象的知情同意,并与之签署知情同意书.3组受试者年龄、产次、身高及体质量等一般临床资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结果 ①本组确诊为GDM的115例患者中,于早孕期(孕龄为24～28孕周)接受产前GDM筛查并确诊为GDM的检出率为70.4％(81/115).于中、晚孕期确诊为GDM的检出率为29.6％(34/115).②观察组剖宫产率显著低于观察组-1,差异有统计学意义(P＜0.05);而观察组与对照组上述并发症发生率比较,却差异无统计学意义(P＞0.05).③观察组妊娠期高血压疾病、羊水过多、胎膜早破、早产及产后出血等妊娠并发症发生率,均显著低于观察组-1,差异均有统计学意义(P＜0.05).与对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).④观察组围生儿中,低出生体质量儿、巨大儿、胎儿窘迫、新生儿窒息、高胆红素血症及新生儿低血糖等并发症发生率,均显著低于观察组-1,差异均有统计学意义(P＜0.05);而观察组与对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 GDM在早孕期被筛查,并采取及时有效的综合干预治疗措施,可降低妊娠并发症及围生儿并发症的发生率,对受试者妊娠结局具有较大影响.
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不同热量营养支持对伴吞咽困难急性卒中患者的作用
目的 探讨不同热量营养支持对伴吞咽困难急性卒中患者的死亡率和并发症的影响.方法 对143例伴吞咽困难的急性卒中患者,首选肠内营养,当胃肠功能受限者,给予肠外营养补充.根据所提供的热量不同,将患者分为两组:≥104.6 kJ·kg-1·d-1为高热量组,平均(114.1±10.0)kJ·kg-1·d-1;<104.6 kJ·kg-1·d-1为低热量组,平均(62.8±12.3) kJ·kg-1·d-1.两组所提供的蛋白质量差异无统计学意义.结果 ①低热量组病死率(31.9%)高于高热量组(6.8%),差异具有统计学意义(χ2=14.719,P＜0.01);②低热量组的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较入院前升高,高热量组的NIHSS评分较入院前降低,两组的NIHSS评分的变化,差异有统计学意义(t=55.462,P＜0.01);③低热量组的低蛋白血症、肺部感染、腹泻、肾功能衰竭的发生率高于高热量组,差异具有统计学意义,P<0.05;④两组患者的心功能不全、上消化道出血、高血糖的发生率两组差异无统计学意义,P>0.05.⑤Logistic分析结果表明,低热量组的死亡危险是高热量组的8.967倍.结论 对伴吞咽困难的卒中患者,不仅要注意补充蛋白质,更要注重补充足量的非蛋白热量.充足的营养支持,可以减少伴吞咽困难卒中患者的并发症,降低死亡率.
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热量限制促进机体线粒体增殖的分子机制
氧化损伤致衰老理论认为机体的衰老是由活性氧自由基引起的.线粒体是细胞的能量源,同时也是机体产生活性氧自由基的重要的场所.热量限制是除遗传操作以外广为接受的延长寿限并延缓衰老的方法,现已发现在多种生物体的热量限制过程中机体活性氧自由基的水平降低,而线粒体活性增加,呼吸作用加强.在哺乳动物热量限制过程中,SIRT1去乙酰化酶-PGC-1α信号通路对线粒体的生物合成发挥重要的调节作用.文中综述了热量限制促进机体线粒体增殖的分子机制及热量限制后呼吸作用与活性氧自由基水平的变化.
关键词： 衰老 热量限制 线粒体 活性氧自由基 SIRT1去乙酰化酶 -
加强环境对衰老影响的研究——关注适度节食与适量运动影响基因及其产物的着力点
健康与长寿是生命科学永恒的主题."衰老"是老年病百病之源,弄清衰老机制,对症下药,是延缓衰老的根本之道.尽管衰老的相关机制千头万绪,涉及面广,但其基本机制也不外乎遗传与环境两个方面.内、外不良环境可通过负荷、损伤、疾病等方式影响基因及其产物,加速衰老[1];基因及其产物又可反过来影响细胞及体内环境,因此,遗传与环境相互关联、影响.同一不利因素对不同年龄的个体,往往又有所不同[2],可见,加强"环境对衰老影响"的研究更显必要.
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热量限制与神经保护作用
热量限制( caloric restriction,CR)是一种在保证机体营养充足的条件下将摄入热量减少30％～50％的进食方式.CR对延缓机体衰老、延缓或预防某些年龄相关性疾病的发生与发展的有利作用日益得到人们关注.其中CR对神经系统的保护作用一直是研究热点,具体机制可能涉及诸多方面,如抗氧化、提高代谢率、提高沉默调节蛋白及多种神经营养因子表达、对抗炎性反应等.
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热量限制对 C57小鼠学习记忆能力及胰岛素信号通路相关蛋白的影响
目的：探讨热量限制(caloric restriction,CR)对 C57小鼠学习、记忆能力及胰岛素信号通路相关蛋白的影响。方法雄性 C57小鼠30只,采用数字表法随机分为3组：正常对照组(n=10)、高能量组(n=10)、低能量组(n=10)。6个月后通过 Morris水迷宫检测各组小鼠的学习、记忆能力,每组各抽取5只应用免疫组织化学染色的方法,测定小鼠脑内胰岛素信号转导通路相关蛋白：依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的组蛋白脱乙酰酶(silent mating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、胰岛素受体(insulin receptor,IR)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、磷脂肌醇3激酶( phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶 B( protein kinase B,Akt/ PKB)、磷酸化应答原件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,p-CREB)的表达。结果低能组小鼠的逃避潜伏期缩短,表明学习和记忆能力较前增高, SIRT1、IGF-1、IR、IRS-1、PI3K、Akt/ PKB、p-CREB 表达均明显降低(P<0.01)。结论热量饮食提高 C57小鼠的学习记忆能力,可能与降低小鼠脑内胰岛素信号通路相关蛋白的表达有关。
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EX527对热量限制保护SH-SY5Y细胞的影响
目的 观察SIRT1抑制剂EX527对热量限制处理的入神经母细胞瘤株SH-SY5Y细胞的影响.方法 体外培养SH-SY5Y细胞,分为正常对照组(NC组)、热量限制组(CR组)和热量限制加SIRT1抑制剂组(CR+ EX527组),光镜下观察细胞形态学改变,测定各组细胞噻唑蓝(thiazolyl blue tetrazolium bromide,MTT)代谢率及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出率,应用蛋白免疫印迹(Western blotting)法测定SIRT1表达量.结果 与NC组相比,CR组细胞形态好,表现为细胞胞体饱满、突起伸展、贴壁牢固,MTT代谢率升高(P＜0.05),LDH漏出率有降低趋势,CR组和CR+ EX527组SIRT1表达均增加(P＜0.05);与CR组相比,CR+EX527组细胞形态较差,突起回缩,贴壁性不好,MTT代谢率降低(P＜0.05),LDH漏出率有升高趋势,SIRT1表达略减少.结论 热量限制对神经细胞具有保护作用,而SIRT1抑制剂EX527能够减弱热量限制的神经保护作用,提示热量限制对SH-SY5Y细胞的保护作用可能是由SIRT1介导的.
关键词： 热量限制 SIRT1抑制剂 人神经母细胞瘤株SH-SY5Y -
从生命科学领域解读《Science》2009年度十大突破
2009年12月18日,美国
杂志公布了2009年十大突破,其中生命科学领域占有2席:雷帕霉素和热量限制可延长哺乳动物寿命,基因治疗在多个致命性疾病中获得成功案例.本文主要对以上2项突破进行综述. -
热量限制对老年大鼠全心缺血-再灌注损伤心脏的保护作用
目的 探讨限制能量摄入对缺血-再灌注老年大鼠心功能的影响.方法 18个月龄SD大鼠经过限制能量摄入(给予正常饮食量的60%)8个月,建立限制能量摄入动物模型.取离体心脏行Langendorff装置灌流,停灌复灌模拟全心缺血-再灌注,记录其心功能变化,留取冠脉流出液测定LDH含量,灌注末取心脏测定心梗死面积. 结果限制热量组与正常饮食组比较,体重、心重明显低于正常饮食组,血糖水平明显降低.缺血-再灌注后两组大鼠心功能均受损,但限制热量组心功能受损程度较轻.限制热量组冠脉流出液中LDH释放量减少、心肌梗死面积减少.结论 限制能量摄入可改善老年大鼠缺血-再灌注的心功能.
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寿命与脂肪组织中的胰岛素信号肽
关于衰老有很多理论,影响寿命的参数也很多,包括了基因遗传不稳定性,末端转移酶端粒活性和氧化性应激等等.与衰老过程相关的是包括细胞水平和器官水平在内的生理功能的逐步丧失.热量限制、新陈代谢、脂肪组织以及胰岛素和胰岛素生长因子-1(IGF-1)信号肽在衰老过程中的作用贯穿于进化过程被很好地保留了下来[1].长寿基因的系统筛查,不同有机体(包括啤酒酵母细胞,漂亮新小杆线虫,黑腹果蝇)基因突变后寿命增加的鉴定支持了"寿命由遗传决定"的理论[1].目前对于各种有机体和全部哺乳动物的研究,证明了热量限制是能增加寿命的有效环境变量.
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热量限制对C57小鼠糖脂代谢的影响
目的 探讨热量限制(caloric restriction,CR)对小鼠体质量、血糖和血清胆固醇的影响.方法 雄性C57小鼠30只,随机分为3组:正常对照组、高能量组、低能量组,每组10只,每2周测体质量和血糖,喂养6个月后用ELISA方法检测小鼠血清总胆固醇.结果 高能量组小鼠体质量较正常对照组明显上升(P＜0.01),低能量组小鼠体质量较正常对照组明显下降(P＜0.01)；高能量组小鼠血糖较正常对照组明显上升(P＜0.01),低能量组小鼠血糖较正常对照组明显下降(P＜0.01)；高能量组血清总胆固醇较正常对照组明显增高(P＜0.01).结论 热量限制能明显降低小鼠体质量和血糖,高能量饮食明显增高小鼠体质量、血糖和血清总胆固醇水平,热量限制能够改善C57小鼠的糖脂代谢.
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不同能量的培养条件对人神经母细胞瘤株SH-SY5Y细胞生长的影响
目的 建立热量限制的体外模型,观察不同能量培养条件下对人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞生长代谢的影响.方法 将人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞分别采用含有低浓度(2 g/L)、正常浓度(3.15g/L)或高浓度(4.5 g/L)葡萄糖的培养基进行常规传代培养,利用MTT代谢率、细胞生长曲线及LDH漏出率等指标观察各组细胞生长情况.结果 与正常葡萄糖浓度培养条件下培养的对照组相比,高糖组细胞突起缩短,细胞胞体皱缩,MTT代谢率稍低(0.573±0.001),LDH漏出率高,细胞生长状态差；与对照组相比,低糖组细胞突起伸展,MTT代谢率较低(0.428±0.003),LDH漏出率低,细胞生长速度缓慢,但是形态良好.结论 高糖培养对细胞有损伤作用,细胞代谢加速,更容易衰老死亡；而低糖培养起到保护作用,在热量限制允许范围内降低培养液的含糖量,不但不会对细胞造成损伤,反而对细胞的代谢及生长起到保护作用,延长细胞的总体寿命.
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小鼠间断性禁食模型的建立及其对葡萄糖内稳态的影响
目的 探寻稳定、可靠替代传统热量限制的小鼠模型建立方法及其对葡萄糖内稳态的影响.方法 将40只SPF级16周龄C57BL/6J小鼠(雌雄各半)随机按性别及喂养方式分为四组.自由饮食组给予基础饲料自由取食,间断禁食组正常饮食和禁食各24 h交替进行,禁食日可自由饮水.监测各组小鼠体质量和血糖变化情况,并与建模前和建模12周行经腹腔葡萄糖耐量实验和经腹腔胰岛素耐量实验.结果 小鼠间断性禁食12周后,体质量和空腹血糖未见明显变化.腹腔注射葡萄糖后血糖上升幅度减轻,腹腔注射胰岛素后血糖下降比例增加.与对照组相比,上述耐量实验曲线下面积均明显减低(P< 0.05).结论小鼠间断性禁食后胰岛素敏感性增加,糖耐量改善,且该造模方法操作简单,可作为替代传统热量限制模型的有效选择.
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热量限制对SH-SY5Y细胞氧化损伤的影响
目的 观察热量限制培养条件下,SH-SY5Y细胞抗氧化应激损伤的能力.方法 建立过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型.体外培养SH-SY5Y细胞,分为对照组、损伤组(50、100、250、500、1 000 μmol/L H2O2)、低糖组(2 g/L)、低糖+损伤组,进行细胞形态观察、测定各组细胞的噻唑蓝(MTT)代谢率、乳酸脱氢酶(LDH)漏出率.结果 与对照组比较,(50、100、250、500、1 000) μmol/L H2O2损伤1 h后MTT代谢率测定细胞活力,50 μmol/ L组与对照组比较差异无统计学意义 (P>0.05);其他组与对照组比较,随着H2O2浓度的增加,细胞活力呈递减趋势,差异具有显著性(P<0.01);选定250 μmol/L H2O2组为损伤应激源.用低糖预处理细胞24 h,给与250 μmol/L H2O2损伤1 h后测定MTT代谢率显示,与对照组比较,损伤组活力明显下降,低糖组活力上升(P<0.01);与损伤组比较,低糖 +损伤组活力明显上升(p<0.01);继续培养至7 h发现,与对照组比较,低糖组活力上升(P<0.01);与损伤组比较,低糖+损伤组活力明显上升 (P<0.01).进一步检测LDH漏出率显示,损伤1 h后结果显示,与对照组比较,损伤组漏出率明显增加 (P<0.05),低糖组漏出率稍有减少 (P>0.05);与损伤组比较,低糖+损伤组漏出率明显减少(P<0.01);继续培养7h显示,低糖7h组与低糖1 h组比较,漏出稍有增多 (P>0.05),低糖 + 损伤组7 h组与低糖 + 损伤组1 h比较漏出率稍有增加(P<0.05);细胞形态学观察显示,未加损伤之前,低糖组的细胞形态,与对照组比较无明显改变.加入损伤药物1h后的细胞形态与对照组比较无明显改变.加入损伤药物7 h后的细胞形态,低糖组和对照组细胞突起伸展良好细长,损伤组可见细胞数目明显减少,死细胞多,突起回缩,细胞明显变圆,贴壁性不好,透光性差.结论 热量限制能提高神经细胞的抗氧化应激能力,增加细胞生存率,降低死亡率.
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热量限制提高氧化损伤的SH-SY5Y细胞的超氧化物歧化酶活性
目的 观察热量限制培养条件下,氧化损伤的SH-SY5Y细胞超氧化物歧化酶活性.方法 体外培养SH-SY5Y细胞,分为对照组(3.0 g/L L-glucose)、H2O2损伤组(250μmol/L H2O2)、低糖组(2.0 g/L L-glucose)、低糖+损伤组、白藜芦醇(1.25 μmol/L)组、白藜芦醇(1.25 μmol/L)+损伤组,测定各组细胞的超氧化物歧化酶活性.结果 用低糖和白藜芦醇1.25 μmol预处理细胞24 h,给予250 μmol/L H2O2损伤细胞1h,超氧化物岐化酶活性测定结果显示,与对照组比较,损伤组SOD减少,低糖组明显增多,白藜芦醇1.25 μmol/L组无明显改变;与损伤组比较,低糖+损伤组明显增加,白藜芦醇+损伤组稍有增加.给予250 μmol/L H2O2损伤细胞7h,与对照组比较,损伤组SOD减少,低糖组明显增多,白藜芦醇1.25 μmol/L组无明显改变;与损伤组比较,低糖+损伤组明显增加,白藜芦醇+损伤组稍有增加.低糖+损伤组的SOD活性明显高于白藜芦醇+损伤组.结论 低糖培养可提高细胞培养基中超氧化物歧化酶的活性,提示热量限制可能通过增加SH-SY5Y细胞的抗氧化系统酶的活性,减少氧化产物的含量,降低氧化应激的水平,保护细胞免受氧化损伤的攻击,延缓相关疾病的发生发展.白藜芦醇不通过提高细胞培养基中超氧化物歧化酶活性发挥抗氧化损伤作用.
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热量限制联合心理引导及高压氧治疗对脑胶质母细胞瘤病人生存期的影响
目的 在手术切除及放化疗基础上,探索对脑胶质母细胞瘤病人进行热量限制性饮食联合引导良好的心理状态以及与化疗同步的高压氧治疗,是否可以明显延长病人的术后生存期.方法 采用前瞻性、非随机、非双盲及对照实验方法,对象为2007年11月至2009年4月在北京天坛医院或北京天坛普华医院手术治疗的病人,共34例.所有病例均为肿瘤全切(90％以上),分子病理学证实为脑胶质母细胞瘤.其中实验组11例,对照组23例.实验组的治疗是在手术及放化疗的基础上,进行热量限制性饮食、心理引导及与化疗同步的高压氧治疗.对照组仅进行手术及放化疗.结果 实验组病人生存期(38 ± 13)个月,对照组病人生存期(20±12)个月,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 热量限制性饮食联合心理引导及与化疗同步进行高压氧辅助治疗,可以明显延长脑胶质母细胞瘤病人的生存期.
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白藜芦醇在抗衰老领域的研究进展
白藜芦醇是一种存在于中药虎杖、葡萄以及红酒中的多酚类化合物.既往研究表明,热量限制具有抗衰老的作用.近年研究发现,白藜芦醇能模拟热量限制,在抗衰老领域发挥积极的作用,并且具有抗糖尿病、保护心血管和神经功能的作用；白藜芦醇的生物学靶点和作用机制也开始被了解.同时,白藜芦醇临床试验所获得的疗效及安全性研究结果为其将来临床应用打下了基础.
