辛伐他汀纳米脂质载体的制备及大鼠体内药动学

采用乳化溶剂蒸发法制备辛伐他汀(1)纳米脂质载体(1-NLC),考察了其理化特性、在体肠吸收特性和大鼠体内药动学.结果表明,1-NLC平均粒径为(72.1±47.2)nm,包封率为(94.6±2.5)％,载药量为(5.78±0.57)％.在体肠吸收研究表明,与原药相比,1-NLC在十二指肠、空肠和回肠的吸收速率常数分别提高了0.5、1.3和0.6倍.大鼠体内药动学研究表明,与1混悬液组相比,1-NLC组的1及其活性代谢物辛伐他汀酸的口服生物利用度分别为222％和269％.

UHPLC-MS/MS同时测定人血浆中辛伐他汀及其代谢产物

目的 采用UHPLC-MS/MS同时测定人血浆中辛伐他汀及其代谢产物辛伐他汀酸,并研究辛伐他汀、辛伐他汀酸在人体内的药动学特征.方法 血浆样品以乙醚萃取,采用UHPLC-MS/MS进行分析.色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18(100 mm×2.1mm,3.5μm);乙腈-1 mmol·L-1醋酸铵(甲酸调pH 4.5)为流动相梯度洗脱,流速:0.2 mL·min-1.采用电喷雾离子源(ESI),以多反应监测方式(MRM)进行定量分析.辛伐他汀和内标洛伐他汀在正离子模式下定量分析,离子对分别为m/z 419.4→199.3和m/z 405.3→199.3;辛伐他汀酸和内标洛伐他汀酸在负离子模式下定量分析,离子对分别为m/z435.5→115.2和m/z 421.4→101.2.结果 辛伐他汀和辛伐他汀酸的线性范围均为0.2～50 ng·mL-1(r＞0.99),低定量限均为0.2 ng·mL-1,日内和日间精密度(RSD)均≤11.10％,提取回收率均≥63.71％.结论 该方法专属性强、灵敏度高、重现性好,适用于辛伐他汀的药动学研究.

LC-MS/MS同时测定人血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的含量

目的:建立液质联用(LC-MS-MS)方法同时测定人血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的含量.方法:采用多反应监测(MRM)的方式对化合物进行测定,其中辛伐他汀(SS,m/z,419.2→199.1)和辛伐他汀-D6(SS-D6,m/z,425.2→199.1)在正离子模式下监测,而辛伐他汀酸(SSA,m/z,435.2→315.1)和辛伐他汀酸-D6(SSA-D6,m/z,441.2---→315.1)在负离子模式下测定.含有乙酸和乙酸钠的pH4.5的缓冲溶液用来提高辛伐他汀和辛伐他汀酸的基质稳定性.辛伐他汀和辛伐他汀酸的线性范围均为0.100～100ng/mL.批内、批间的精密度(RSD％≤7.4％)和准确度(RE％在-8.7％ ～12.2％范围内)均满足接受标准.结论:本方法可应用于生物等效性的研究.

高效液相-质谱串联法测定大鼠血浆中辛伐他汀及辛伐他汀酸的浓度

目的:建立HPLC-MS法测定大鼠血浆中辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸的浓度.方法:血浆样本加入适量内标和醋酸铵缓冲液,以甲基叔丁基醚萃取后采用LC-MS进行分析.色谱柱采用Inertsil ODS3柱(150 mm×2.1 mm,5.0μm)；流动相由乙腈2.5 mmol,L 1醋酸铵(含0.1％甲酸)(75∶25)组成,柱温35℃；流速0.3 mL·min-1；采用电喷雾离子源(ESI),以多反应监测方式(MRM)进行定量分析.辛伐他汀和内标洛伐他汀在正离子模式下定量分析离子对分别为m/z 419.2→m/z199.2和m/z 405.2→m/z 199.2;辛伐他汀酸和内标洛伐他汀酸在负离子模式下定量分析离子对分别为m/z 435.2→m/z319.2和m/z 421.4→m/z 319.2.结果:辛伐他汀和辛伐他汀酸在5.0～6 400 ng·mL-1内线性关系良好(r＞0.999),低定量限为0.1 ng·mL-1,提取回收率为87.91％～99.77％,日内、日间精密度均不高于8.95％.结论:该方法分析速度快、灵敏、准确,为临床进一步研究辛伐他汀提供了基础.

辛伐他汀片及其活性代谢产物在中国健康人体的药动学和生物等效性评价

目的:研究辛伐他汀片及其活性代谢物辛伐他汀酸在健康人体内的药动学特征和生物等效性评价.方法:24名健康受试者随机交叉、单剂量口服40 mg参比和试验辛伐他汀片后；采用LC-MS/MS测定血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的浓度；应用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,并进行生物等效性评价.结果:参比和试验制剂辛伐他汀的主要药动学参数如下:Cmax分别为(6.8±4.0)μg·L-1和(6.9±4.5)μg·L-1；tmax分别为(2.4±1.9)h和(2.2±1.5)h；t1/2分别为(5.0±2.6)h和(6.3±6.7)h；AUC0-24分别为(38.1±27.0)μg·h·L-1和(36.5±24.2)μg·h·L-1；AUC0-∞分别为(40.7±29.3)μg·h·L-1和(41.8±28.7)μg·h·L-1.参比和试验制剂辛伐他汀酸的主要药动学参数如下:Cmax分别为(3.8±1.7)μg·L-1和(3.8±1.6)μg·L-1；tmax分别为(4.3±1.6)h和(4.2±1.0)h；t1/2分别为(5.8±3.2)h和(7.3±6.9)h；AUC0-24分别为(30.1±11.1)μg·h·L-1和(30.0)±10.5)μg·h·L-1;AUC0-∞分别为(34.0±14.4)μg·h·L-1和(35.6±17.4)μg·h·L-1.以AUC0-24计算辛伐他汀和辛伐他汀酸的相对生物利用度分别为(105.7±55.6)％和(106.5±42.8)％.结论:经方差分析及双单侧t检验结果显示,辛伐他汀与辛伐他汀酸的试验制剂和参比制剂在人体内生物等效.

LC-MS/MS同时测定人体血浆中辛伐他汀及其活性代谢物辛伐他汀酸

目的 建立一种简单、灵敏、选择性好的液相色谱(LC-MS)与电喷雾质谱光谱法(MS)同时测定辛伐他汀(I)和辛伐他汀酸(Ⅱ)的检测模式.方法 经过提取,使用D3辛伐他汀(Ⅲ)和D3辛伐他汀酸(Ⅳ)作为内标,溶质分离在对称屏蔽下进行,RP8,5μ柱(150 mm×3.9mm),流动相为乙腈:50 mmol铵醋酸,pH值3.0(80:20).一个大气压电离单四极质谱检测.高效液相色谱(HPLC)系统与涡轮离子喷涂界面的MS/MS系统形成接口.辛伐他汀和辛伐他汀酸的量化是通过计算峰面积比(I/Ⅲ和Ⅱ/Ⅳ)而实现.MRM模式分析提取,并与标准曲线(R辛伐他汀=0.9994和R辛栈他汀=0.9996)进行比较.确定检测的准确性和精度,计算4个浓度(0.25、0.75、20.00和60.00 ng/mL)辛伐他汀和0.25、0.75、15.00和45.00 ng/mL辛伐他汀酸批内和批间的差异.结果 建立了LC-MS/MS同时测定人体血浆中辛伐他汀及其活性代谢物辛伐他汀酸的方法,批内相对标准差(RSD)低于15.00％,从3.40％到14.75％不等,批间RSD小于15.00％,从11.59％到1.47％不等.人体血浆检测限为0.25 ng/mL辛伐他汀和0.25 ng/mL辛伐他汀酸.结论 LC-MS/MS同时测定人体血浆中辛伐他汀及其活性代谢物辛伐他汀酸,方法简单,灵敏度高.

22-55 利福平极大降低辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度

LC-MS/MS法同时测定人血浆中的辛伐他汀和辛伐他汀酸

目的 采用LC-MS/MS法同时测定人血浆中的辛伐他汀和辛伐他汀酸.方法 采用BEH C18色谱柱(50 mm ×2.1mm,1.7 μm),流动相为乙腈-0.01 mol·L-1醋酸铵(72∶28),流速0.15 mL·min-1,柱温40℃,进样量8μL.辛伐他汀、辛伐他汀酸及内标洛伐他汀的检测离子对分别为:m/z 419.43→199.12、437.38→303.26、405.45→199.14.结果 辛伐他汀、辛伐他汀酸的线性范围分别为0.241 ～61.76 ng·mL-1(r =0.999)、0.344 ～ 88.16 ng·mL-1(r =0.997).在人血浆基质中,高、中、低浓度(0.482、3.86、30.88 ng· mL-1)的日内、日间RSD均小于15％,方法回收率分别为95％～104％、97％ ～108％.样品预处理方法对血浆中的辛伐他汀和辛伐他汀酸测定无干扰.结论 所用方法处理简单、灵敏、特异性高,定量准确,可为辛伐他汀制剂的药动学研究提供方法.

国产辛伐他汀片药代动力学及生物利用度研究

12名健康志愿者交叉口服单剂量国产辛伐他汀片和舒降之片剂40 mg,应用HPLC法测定其经时血药浓度.实验数据经3P97程序处理,两制剂口服吸收呈二室模型.辛伐他汀片和舒降之各相关药代动力学参数:Cmax为(105.97±25.98) μg/L和(110.32±27.67) μg/L,Tmax为(1.90±0.37) h和(1.99±0.35) h,AUC为(970.06±117.74)(μg/L*h)和(976.81±150.13)(μg/L.h),根据辛伐他汀片和舒降之的代谢产物辛伐他汀酸(SVA)血药浓度时间曲线下面积AUC,计算辛伐他汀片相对生物利用度为(98.62±12.01)%.经方差分析及双单侧T检验和(1-2α)置信区间分析,显示两制剂AUC值在制剂间、周期间和个体间均无显著性差异,提示辛伐他汀片和舒降之片具有生物等效性.

LC - MS/MS测定人血浆中辛伐他汀及其活性代谢物的含量

目的:建立人血浆中辛伐他汀及其活性代谢物辛伐他汀酸的LC - MS/MS测定方法.方法:血浆样本在酸性条件下经甲基叔丁基醚液液萃取后,以2.5 mmol·L-1醋酸铵(含0.1％甲酸)-乙腈(25:75)为流动相,采用Inertsil ODS -3(2.1 mm×150 mm,5μm)色谱柱分离.使用电喷雾离子源以多反应监测(MRM)方式分别进行正负离子监测.辛伐他汀选用洛伐他汀作为内标,在正离子模式下检测;代谢物辛伐他汀酸选用洛伐他汀酸作为内标,在负离子模式下监测.结果:测定血浆中辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸的线性范围均为0.1 ～20.0 μg·L-1;方法回收率分别为86.1％ ～ 100.5％,91.5％ ～ 104.4％;日内精密度分别为3.2％ ～4.7％和4.5％ ～6.9％,日间精密度分别为3.6％ ～9.8％和2.3％ ～10.5％.结论:该方法简便快速、灵敏度高、重复性好,可准确的定量人血浆辛伐他汀及代谢物辛伐他汀酸的浓度,适用于辛伐他汀药代动力学研究.

液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸

目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸.方法:血浆样本以乙醚-二氯甲烷(3:2)液液萃取后,选用Inertsil ODS-SP色谱柱(75 mm×2.1 mm,3μm),以乙腈-1 mmol·L-1乙酸铵( pH 4.50)( 75:25)为流动相,流速为0.25 mL·min-1;选用API3200型三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测,电喷雾离子化源,同一分析周期内正负离子扫描切换.辛伐他汀及其内标洛伐他汀采用正离子检测,选择监测离子反应分别为m/z 436.4→m/z 199.3(辛伐他汀)和m/z 405.4→m/z 199.3(洛伐他汀)；辛伐他汀酸及其内标洛伐他汀酸采用负离子检测,选择监测离子反应分别为m/z435.3→m/z 115.0(辛伐他汀酸)和m/z 421.2→,m/z 101.0(洛伐他汀酸).结果:辛伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀酸、洛伐他汀酸的保留时间分别为2.78,2.33,1.47,1.38 min；血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的线性范围均为0.100～15.0 μg·L-1(r ＞0.9950),定量下限均为0.100 μg·L-1；日内、日间精密度(RSD)均小于15％；准确度(RE)均在±15％的范围以内；辛伐他汀和辛伐他汀酸的平均提取回收率分别为(77.9±2.6)％和(86.1±6.1)％；平均基质效应因子分别为(95.3±4.5)％和(73.2±3.5)％；稳定性试验中,在各种贮存条件下血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸均较稳定.结论:该方法专属性强,灵敏度高,重现性好,适用于辛伐他汀临床药代动力学研究.