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HBeAg阳性慢性HBV感染孕妇血清HBV DNA水平与HBsAg滴度的相关性及HBV PreS/S区基因变异对二者相关性的影响
目的 分析e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染且未经抗病毒治疗的孕妇血清HBV DNA水平与HBV表面抗原(HBsAg)滴度的相关性,并探讨PreS/S区基因突变对二者相关性的影响.方法 将882例HBsAg、HBeAg和HBV DNA均阳性且未经抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇临产前血清样本纳入分析.分别采用雅培i2000和m2000系统定性或定量检测HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平.采用型特异性引物巢氏聚合酶链反应(nPCR)法进行HBV基因分型.另外,匹配HBV DNA水平与HBsAg滴度具有相关性和HBV DNA水平较HBsAg滴度偏高的孕妇血清样本,用nPCR方法进行PreS/S区扩增,对PCR产物直接测序后采用MEGA6.0软件分析突变位点.计量资料采用Mann-WhitneyU检验,计数资料采用x2检验,相关性分析采用Spearman等级相关性分析.结果 HBeAg阳性慢性HBV感染孕妇血清HBsAg滴度与HBV DNA水平呈正相关(r=0.754,P＜0.01);与对照组相比,HBV PreS区A60V(100％与15.38％,x2=7.61,P＜0.01)、V90A(100％与30.77％,x2=4.43,P＜0.05)和I161T位点(80.00％与0,x 2=9.14,P＜0.01)突变时HBsAg滴度明显降低.结论 HBeAg阳性慢性HBV感染孕妇,血清HBV DNA水平与HBsAg滴度呈正相关,HBsAg滴度可作为HBV DNA水平的替代指标.PreS/S区A60V、V90A和I161T氨基酸位点单独或联合突变可能是导致HBsAg滴度显著下降进而影响其与HBV DNA水平相关性的原因之一.
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48周HBsAg低水平的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者是获得HBsAg清除的优势人群
目的 针对采用聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行疗效分析,以期获得预测HBsAg清除的影响因素.方法 采用回顾性研究方法,研究对象为HBeAg阴性慢性乙型肝炎优化治疗方案临床研究中采用聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物(拉米夫定/阿德福韦酯)治疗,疗程96周,随访至120周的患者;以120周HBsAg清除为研究目标,通过logistic回归、受试者工作特征曲线分析筛选出影响HBsAg清除的相关因素.计数资料的比较采用x2检验. 结果 聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗组共计111例患者,107例完成预定疗程及随访.120周HBsAg清除率为29.0％(31/107).影响因素分析:(1)性别对HBsAg清除率无影响;年龄及基线HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶水平对HBsAg清除影响不明显;基线低水平HBsAg(≤3.023 lgIU/ml)有利于HBsAg清除,其受试者工作特征曲线下面积为0.746,阳性预测值为44.4％,阴性预测值为86.8％.(2)疗程24周、48周HBsAg定量或下降幅度均对HBsAg清除具有良好的预测作用,其中48周预测价值高于24周.48周HBsAg定量≤2.070 lgIU/ml时,其受试者工作特征曲线下面积为0.931,阳性预测值为52.8％,阴性预测值为94.4％;HBsAg相对基线下降≥0.991 lgIU/ml时,其受试者工作特征曲线下面积为0.888,阳性预测值为50.8％,阴性预测值为97.9％.(3) 48周HBsAg水平亚组分析结果提示,采用“区间水平”划分人群相对以“节点水平”划分,前者预测HBsAg清除更加精准,48周100 IU/ml＜HBsAg≤1 000 IU/ml、10 IU/ml＜HBsAg≤100 IU/ml以及HBsAg≤10 IU/ml人群的HBsAg清除率分别为6.7％、31.8％和67.7％.(4)疗程中丙氨酸氨基转移酶再异常者也可获得较高的HBsAg清除率(48.0％,12/25). 结论 采用96周长疗程聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎,基线及疗程中HBsAg水平均对HBsAg清除具有良好的预测价值.以48周HBsAg的“区间水平”来预测HBsAg清除结果更加精准,提示48周HBsAg低水平的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者是获得HBsAg清除的优势人群,这类患者更值得延长疗程以追求“临床治愈”.
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替比夫定初始单用及联用对HBeAg阳性慢性乙型肝炎的长期疗效及安全性
目的 对替比夫定(LDT)初始单用及联用阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒的长期效果、安全性进行回顾性研究. 方法 将140例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为初始单用组(LDT,75例)和初始联用组(LDT加ADV,65例).初始单用组给予LDT 600 mg,口服,1次/d;初始联用组给予LDT 600 mg联合ADV 10 mg,口服,1次/d.疗程短96周、长240周.观察两组疗效、耐药发生率、不良反应情况,检测不同时段HBV血清学标志物、HBV DNA定量、肝功能、肾功能、肌酶等.计量资料比较用t检验;计数资料比较采用x2检验. 结果 12周时HBV DNA下降≥2 log10拷贝/ml的百分比,单用组及联用组分别为86.7％(65/75)、92.3％(60/65),24周HBV DNA阴转率分别为62.7％、61.5％,48周HBV DNA阴转率分别为76.0％、81.5％,96周HBV DNA阴转率分别为80.0％、89.2％,至240周HBV DNA阴转率分别为93.3％、88.9％,两组间比较,各时间点P值均＞0.05,差异均无统计学意义,两组均有较高的早期、快速、持久HBV DNA阴转率;单用组HBV DNA阴转率24周与96周及以上各时间点比较,差异均有统计学意义(x2值分别为5.51、3.86、5.81、9.87,P值均＜0.05),联用组HBV DNA阴转率24周与48周及以上各时间点比较,差异均有统计学意义(x2值分别为6.38、6.38、10.19、4.11,P值均＜0.05).单用组、联用组HBeAg血清学转换率在48周分别为29.3％、30.8％,96周分别为42.7％、40.0％,144周分别为55.0％、43.3％,192周分别为55.8％、66.7％,240周分别为63.3％、66.7％,两组间各时点两两比较差异无统计学意义(P值均＞0.05);两组组内24周与48周比较,差异无统计学意义(P＞ 0.05),但在24周与96周分别比较(x2值分别为11.46、4.31),与144周分别比较(x2值分别为21.05、4.05),与192周分别比较(x2值分别为18.80、9.18),差异均有统计学意义(P值均＜ 0.05).两组间耐药发生率比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05),耐药率48周分别为4％、1.5％,96周分别为5.3％、3.1％,144周分别为10％、3.3％,192周分别为11.6％、8.3％,240周分别为13.3％、l1.1％;两组组内各时点随疗程延长耐药发生率差异无统计学意义(P值均＞0.05).少数患者出现肌肉酸痛及CK升高,给予对症处理后消失或复常.结论 LDT具有早期快速强效持久的抑制病毒作用,延长疗程可提高HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率及持续应答率,尤其以96周以上疗效显著,提示LDT治疗CHB疗程至少应在96周以上.初始联用48周,HBV DNA阴转率优于初始单用,但并不能降低耐药发生率,延长疗程耐药率无差异.
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HBeAg对树突细胞分泌白细胞介素6和12的影响
目的 研究HBeAg对脂多糖(LPS)诱导树突细胞(DCs)分泌炎症因子白细胞介素(IL)-12和IL-6的影响. 方法 密度梯度离心法分离浓缩白细胞获得单个核细胞,经贴壁法纯化的单核细胞由刺激因子诱导得到未成熟DCs,形态学观察及免疫表型鉴定DCs;加入不同浓度(1、2、5 μ g/ml)HBeAg,LPS刺激摄取抗原的DCs,酶联免疫法测定培养上清液中IL-12和IL-6水平.细胞表型比较用Mann-WhitneyU检验,不同浓度组间数据的多重比较用LSD-t检验(方差齐)或Dunnett'sT3检验(方差不齐).结果 HBeAg 1、2、5 μg/ml组及对照组上清液的IL-6分泌水平分别为(1177.64±167.38)pg/m1、(1092.88±60.90) pg/ml、(793.65±96.29) pg/ml和(1612.38±244.59)pg/ml,HBeAg 1、2、5μg/ml组的IL-6水平均低于对照组,差异有统计学意义(t值分别为3.35、4.00和6.32,P＜0.05或P＜0.01),HBeAg 1 μg/ml组IL-6分泌水平明显高于5 μg/ml组(t=2.96,P＜ 0.05)；HBeAg 1、2、5μg/ml组及对照组上清液的IL-12分泌水平分别为(1037.64±58.46)pg/ml、(885.31±13.00) pg/ml、(804.34±15.25) pg/ml和(1101.46±30.76) pg/ml,HBeAg1 μg/ml组与对照组的IL-12分泌水平差异无统计学意义(t=1.67,P＞0.05),2μg/ml和5μg/ml组IL-12分泌水平较对照组明显下调(t值分别为11.21和14.99,P值均＜0.01),5 ug/ml组IL-12分泌水平明显低于2 μg/ml组(t=7.00,P＜0.05).结论 HBeAg能下调DCs分泌炎症因子IL-12和IL-6,这可能是HBV持续感染的免疫逃逸机制之一.
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HBeAg导致慢性乙型肝炎患者外周血Th1/Th2型细胞因子失衡
目的 探讨HBeAg对慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血单个核细胞(PBMC)功能的调节作用. 方法 以重组的HBeAg体外刺激CHB患者和健康志愿者的PBMC,用流式细胞术和酶联免疫吸附试验法检测其刺激前后Th1/Th2型细胞因子的变化情况,并观察HBeAg对CHB患者PBMC表面细胞程序性死亡受体(PD)1及其配体(PD-L)1表达的影响.两组间资料比较采用独立样本t检验; PD-1/PD-L1表达水平与HBV DNA拷贝数的相关性采用Spearman相关分析.结果 HBeAg刺激后可使HBeAg阴性CHB患者和健康志愿者CD3+CD4+T淋巴细胞内干扰素(IFN)γ表达水平(0.17％±0.08％与0.17％±0.04％)明显低于未刺激组(0.30％±0.16％与0.32％±0.12％),t值分别为-2.382和-4.190,P值均＜0.01;培养上清液中白细胞介素(IL)-6、IL-10和肿瘤坏死因子α含量明显高于未刺激组(HBeAg阴性CHB患者的t值分别为2.504,3.583和4.324,健康志愿者t值分别为3.542,6.246和5.273,P值均＜0.01).HBeAg刺激PBMC后,HBeAg阴性CHB患者和健康志愿者CD14+细胞表面PD-L1表达水平分别为13.02％±4.98％和3.10％±2.47％,明显高于未刺激组的5.89％±1.56％和0.97％±0.83％,t值分别为4.815和3.454,P值均＜0.05.基础状态下在HBeAg阳性CHB患者外周血中,CD3+CD4+T淋巴细胞内IFNγ表达水平为0.23％±0.09％,明显低于HBeAg阴性CHB患者和健康志愿者的0.34％±0.15％和0.35％±0.09％(t=-3.177,P＜0.01 ; t=-4.541,P＜0.01);而IL-4表达水平为0.39％±0.16％,明显高于HBeAg阴性CHB患者和健康志愿者的0.26％±0.12％和0.23％±0.12％,t值分别为3.382和4.393,P值均＜0.01.基础状态下在HBeAg阳性CHB患者外周血中,CDB+T淋巴细胞表面PD-1和PD-L1表达水平明显高于HBeAg阴性CHB患者及健康志愿者(P值均＜ 0.01),CD14+T淋巴细胞表面PD-L1表达水平显著高于HBeAg阴性患者和健康志愿者,t值分别为5.092和5.473,P值均＜0.01 ; HBeAg阴性CHB患者外周血中CD3+T淋巴细胞表面PD-L1表达水平明显高于健康志愿者(t=3.214,P＜0.01).结论 HBeAg可以明显抑制Th1型细胞因子IFN γ的产生,促进Th2型细胞因子IL-6和IL-10分泌,上调外周血PBMC表面PD-1/PD-L1的表达,从而有利于形成对HBV感染的免疫耐受.因此,HBeAg可能是造成慢性HBV感染者体内免疫耐受的重要因素之一.
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聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究
目的 探讨聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) α-2a联合阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB) 96周的疗效及安全性. 方法 25例初治HBeAg阴性CHB患者接受Peg-IFN α-2a(135μg/周或180μg/周)联合ADV (10 mg/d)治疗.96周治疗结束时,如获得HBsAg血清学转换则停药随访,否则停用Peg-IFN α-2a,继续ADV维持治疗.所有患者随访至120周.基线和治疗过程中每12周检测HBV DNA和HBsAg水平.计数资料采用x2检验或Fisher's exact test检验. 结果 Peg-IFNα-2a联合ADV治疗48周时,100％ (25/25)的患者HBV DNA低于检测值(＜ 500拷贝/ml),且在治疗过程中始终保持不可检测水平；治疗48周时HBsAg血清学转换率为12％ (3/25),96周上升至28％ (7/25).随访至120周,HBsAg血清学转换率为32％ (8/25).延长治疗至96周未见新的不良反应发生,其安全性同48周.结论 Peg-IFNα-2a联合ADV并延长疗程可显著提高HBeAg阴性CHB患者的抗病毒疗效,尤其可以提高HBsAg血清学转换率,是值得探索的优化治疗策略之一.
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HBeAg早期下降对聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效预测
目的 观察24周HBeAg下降对聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周疗效的预测作用及与肝组织HBV cccDNA的关系,探讨临床实用的疗效预测指标. 方法 96例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗24周时,按HBeAg下降水平将患者分为4组:下降＞2 log10 S/CO为A组,下降1～2 log10 S/CO为B组,下降＜1 log10 S/CO为C组,C组患者随机分至C1组和C2组,A、B、Cl组继续单药治疗,C2组加用拉米夫定联合治疗,治疗48周时进行疗效评估；每组取1/3的患者行肝穿刺检测肝组织HBV cccDNA水平,分析HBeAg早期下降与48周疗效及肝组织HBV cccDNA的关系.A、B、C1组间多重比较采用Nemenyi法,C1、C2 两组间比较采用Mann-Whitney U检验,组间HBV DNA检测不到率和HBeAg/抗-HBe转换率的比较采用x2检验.结果 (1)治疗48周时,血清HBV DNA自基线下降值(中位数):A组为5.81og10拷贝/ml,B组为3.8 log10拷贝/ml,C1组为2.8 log10拷贝/ml,C2组为5.7 1og10拷贝/ml,A 组下降幅度高于B组和C1组(x2值分别为9.06和23.45,P值均＜0.05),C2组下降幅度高于C1 组(U=44.0,P＜0.01).血清HBeAg定量较基线下降值(中位数):A组为2.7 log10 S/CO,B组为1.9 log10 S/CO,C1组为0.9 log10 S/CO,C2组为1.6 log10 S/CO,A组下降值大于B组和C1组(x2值分别为10.58和43.32,P值均＜0.05),B组下降值大于C1组(x2=10.82,P＜0.05),C2组下降值也大于C1组(U=109.0,P＜0.01).(2)治疗48周时,A、B、C1、C2组HBV DNA检测不到率分别为87.5％、34.5％、17.4％、85.0％,A组高于B组和C1组(x2值分别为15.203和23.186,P值均＜0.01),C2组高于C1组(x 2=19.570,P＜0.01)；HBeAg血清学转换率分别为75.0％、24.1％、13.0％、25.0％,A组高于B组和C1组(x2值分别为13.632和18.240,P值均＜0.01).(3)48周时,A组肝组织HBV ccccDNA低于B组和C1组(x2值分别为6.78和11.63,P值均＜0.05),B组和C1组及C1和C2组肝组织HBV cccDNA差异无统计学意义(P值均＞0.05). 结论 聚乙二醇干扰素α-2a治疗24周时,HBeAg定量下降＞2log10 S/CO,提示48周可达到较佳疗效；24周HBeAg下降＜2 log10 S/CO提示48周疗效不佳,加用拉米夫定可提高疗效.24周HBeAg下降程度有可能成为48周疗效的预测指标.
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不同策略治疗rtN236T位点变异的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察
目的 观察rtN236T位点变异的阿德福韦酯(ADV)耐药HBeAg阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者,ADV分别联合聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) α-2a及拉米夫定(LAM)进行治疗的疗效及安全性,并分析影响疗效的因素.方法 收集rtN236T位点变异的ADV耐药HBeAg阳性CHB患者65例,随机分为A组(33例)和B组(32例),A组ADV联合Peg-IFN α-2a治疗,连续48周后停用.B组ADV联合LAM治疗,连续48周后,继续使用24周.在治疗前、治疗后24、48周及随访24周,比较两组HBV DNA载量下降≥2log10拷贝/ml和HBV DNA≤500拷贝/ml患者数及HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率.比较两组行肝穿刺活组织检查患者治疗前后的肝脏炎症分级、纤维化分期及肝组织学活动指数(HAI)评分.根据数据类型用t检验或x2检验进行统计分析.结果 治疗后24、48周及随访24周时,HBV DNA载量下降≥2log10拷贝/ml的患者,A组分别为81.8％、90.9％、75.8％,B组分别为53.1％、56.2％、59.4％;HBV DNA≤500拷贝/ml的患者,A组分别为48.5％、60.6％、42.4％,B组分别为31.3％、34.4％、31.3％;HBeAg阴转率,A组分别为39.4％、60.6％、54.5％,B组分别为12.5％、37.5％、37.5％;HBeAg血清学转换率,A组分别为27.3％、54.5％、48.5％,B组分别为6.3％、15.6％、18.8％;ALT复常率,A组分别为72.7％、84.8％、78.8％,B组分别为46.9％、56.3％、46.9％;A组均明显高于B组,差异有统计学意义(P值均＜0.05).治疗48周后,A组的肝组织HAI积分、炎症分级及纤维化分期改善情况均明显优于B组(P值均＜ 0.05).除肌酐升高发生率差异无统计学意义外,A组的不良反应发生率均高于B组(P值均＜ 0.05),但未发生终止治疗或危及患者安全的不良反应.A组停药随访24周,5例患者HBVDNA升高≥2log10拷贝/ml,其中4例治疗期间HBV DNA≤500拷贝/ml,此4例患者均发生ALT升高,且均未发生HBeAg血清学转换.结论 rtN236T位点变异的ADV耐药HBeAg阳性CHB患者,ADV联合Peg-IFN α-2a的疗效优于联合LAM,但不良反应发生率更高;未发生HBeAg血清学转换的患者,停药后易出现病毒反跳及ALT升高.
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HBeAg人类白细胞抗原-A0201限制性细胞毒性T淋巴细胞表位的筛选与鉴定
目的 通过筛选和鉴定HBeAg来源的人类白细胞抗原(HLA)-A0201限制性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表位,为HBeAg表位的特异性治疗性疫苗的开发奠定基础. 方法 选择中国人群常见的B基因型中的adw血清型的HBV e基因序列,通过网络在线表位筛选服务,分析得到分数比较高,而且是一样的表位,然后采用量化基序方案、延展基序方案以及超基序方案等通用表位筛选原则进行进一步的筛选,得到4条较为理想的九肽(HBe1,HBe2,HBe3,HBe4)作为候选表位.随后借助于流式细胞技术,通过T2细胞实验分析各候选肽以及阳性、阴性、空白对照的荧光系数,从而对所筛选的表位进行体外鉴定.结果 获得的4个候选表位(HBe1:LLWFHISCL ； HBe2:YLVSFGVWI；HBe3:CLTFGRETV ； HBe4:DLLDTASAL)中,HBe2和HBe3的亲和较高； HBe1、HBe2和HBe3的稳定性较好.结论 YLVSFGVWI和CLTFGRETV是HBeAg潜在的HLA-A0201限制性CTL表位,有可能作为HBV慢性感染治疗性DNA疫苗的候选表位.
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不同HBeAg状态慢加急性肝衰竭患者临终前HBV DNA载量的动态分析
目的 探讨不同HBeAg状态慢加急性肝衰竭(ACLF)患者临终前HBV DNA载量的动态变化及其临床意义.方法 回顾性分析107例ACLF患者临终前29～56d、15 ～ 28d和0～ 14d血清HBeAg、抗-HBe和HBV DNA载量,比较不同HBeAg状态和时间段患者的HBV DNA载量差异.两组间均数比较采用t检验;多组均数之间比较采用ONE-WAY ANOVA分析. 结果 HBeAg(+)患者37例,上述3个时间段HBV DNA载量依次为(6.11±1.63)、(5.61±1.50)、(5.29±1.96) log10拷贝/ml; 70例抗-HBe(+)患者顺次为(4.63±1.82)、(5.81±1.78)、(4.93±1.73)log10拷贝/ml.HBeAg (+)组与抗-HBe(+)组相同时间段比较,HBV DNA载量在临终前29 ～ 56 d差异有统计学意义(t=2.606,P=0.015,P＜0.05),但临终前15～28d和0～ 14d的差异均无统计学意义(P＞0.05).同组内三个时段HBV DNA载量的两两比较,HBeAg(+)组差异均无统计学意义(P＞0.05);抗-HBe(+)组在临终前29 ～ 56d与15 ～ 28d或0～ 14d的差异也无统计学意义(P＞0.05),但临终前15 ～ 28d和0～ 14d的差异有统计学意义(P=0.026,P＜0.05).结论 在致死性ACLF的启动,HBeAg(+)患者HBV DNA水平高于抗-HBe(+)者.随着肝衰竭恶化,HBeAg(+)患者HBV DNA载量维持一定水平,而抗-HBe(+)患者HBV DNA载量在终末期呈下降状态.
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ALT轻度升高的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者肝组织病理学特点
目的 分析ALT轻度升高(1～2倍正常值上限)的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者肝组织病理学特点,并探讨年龄及HBV DNA水平对其的影响.方法 收集2009年10月至2011年3月,“十一五”国家科技重大专项——慢性乙型肝炎中西医结合治疗方案入组病例中符合条件者,行B超引导下肝穿刺活组织检查,并检测HBsAg、HBeAg滴度及HBV DNA水平.比较HBeAg阳性和阴性患者炎症分级和纤维化分期情况及年龄(≥40岁和＜40岁)、HBVDNA水平(≥105拷贝/ml和＜105拷贝/ml)对其的影响.两样本构成比的比较用x2检验,相关性分析用多因素logistic回归分析.结果 389例HBeAg阳性与126例HBeAg阴性患者的肝组织炎症分级与纤维化分期分布差异均无统计学意义(x2值分别为4.326和3.464,P值均＞0.05).＜40岁组中,HBeAg阳性与阴性患者的炎症分级及纤维化分期分布差异无统计学意义(x2值分别2.543和5.024,P值均＞0.05).≥40岁组中,HBeAg阳性患者中、重度炎症(G3、G4)所占百分比(32.9％)明显高于HBeAg阴性者(16.4％),x2=8.777,P＜0.05;纤维化分期分布差异无统计学意义(x2=0.977,P＞0.05).HBV DNA≥105拷贝/ml患者中,HBeAg阳性患者轻度炎症(Gl)所占百分比(17.5％)明显高于HBeAg阴性患者(7.3％),x2=8.851,P＜0.05;HBeAg阳性和阴性患者肝组织纤维化分期分布差异无统计学意义(x2=8.227,P＞0.05).HBVDNA＜105拷贝/ml的患者中,HBeAg阴性患者轻度炎症(Gl)所占百分比(29.6％)明显高于HBeAg阳性患者(6.9％),x2=6.357,P＜0.05;HBeAg阳性和阴性患者肝组织纤维化分期分布差异无统计学意义(x2=4.061,P＞0.05).多因素Logistic回归分析结果显示,年龄是肝脏病理炎症和纤维化轻重程度的独立危险因素(OR值分别为1.92和2.11,P值均＜0.05).结论 ALT轻度升高慢性乙型肝炎患者中,HBeAg状态与肝脏病理炎症及纤维化程度无关.年龄≥40岁的HBeAg阳性患者中、重度炎症比例明显升高;不同HBV DNA水平的HBeAg阳性与阴性患者肝脏炎症分级也有差异.
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温肾方对替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效及肌酸激酶的影响
目的 研究温肾方对替比夫定(LdT)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎肾阳虚证患者的抗病毒疗效及肌酸激酶(CK)的影响. 方法 将96例人组病例随机分到治疗组及对照组,各为48例.治疗组予温肾方联合LdT治疗；对照组予LdT单药治疗.疗程均为52周.观察两组患者的中医证候积分、生物化学应答、病毒学应答、HBeAg血清学应答、血清CK水平等.根据资料不同采用t检验、x2检验或Mann-Whitney检验,P＜0.05为差异有统计学意义.结果 共有84例(治疗组43例)患者完成52周的研究.临床证候疗效方面治疗组总有效率优于对照组[88.37％ (38/43)对比63.41％(26/41),P＜0.01].治疗组在中医证候缓解、生物化学应答、病毒学应答、HBeAg血清学应答方面均优于对照组[(4.97±1.88)分对比(10.13±3.72)分、95.35％ (41/43)对比75.61％ (31/41)、81.40％ (35/43)对比56.10％ (23/41)、48.84％ (21/43)对比26.83％ (11/41),P＜0.05或P＜0.01).本研究中未发现原发无应答患者,共有7例出现病毒学突破,均发生在对照组,与治疗组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).不良反应:两组均有CK升高,其中治疗组19例,占44.19％;对照组30例,占73.17％；两组间差异有统计学意义(P＜0.01).结论 温肾方可提高LdT治疗肾阳虚型HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒疗效,减少血清肌酸激酶的异常率.
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聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎72周疗程的疗效优于常规疗程
目的 评价聚乙二醇干扰素α-2a (Peg-IFNα-2a)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)疗程对疗效的影响,探讨影响疗效的相关因素. 方法 收集2006年9月至2009年10月进行Peg-IFNα-2a(180 μg每周1次)治疗的HBeAg阳性CHB病例,将其分为常规治疗组(疗程48周)和延长治疗组(疗程72周).疗程结束后均随访24周.每3个月评估病毒学及生物化学应答直至疗程结束后24周.应用x2检验比较两组治疗结束时应答率,利用t检验、logistic回归探讨影响应答的因素.结果 完成本研究的患者86例,其中常规治疗组53例,延长治疗组33例,比较两组的人口学特征、性别、年龄、基线ALT水平、基线HBV DNA载量及基线HBeAg半定量(S/CO),P值均＞0.05,差异无统计学意义.治疗结束后,常规治疗组与延长治疗组比较:HBV DNA阴转率分别为41.5％、60.6％；HBeAg血清学转换率分别为32.1％、42.4％; HBsAg清除率分别为9.4％、18.2％；P值均＞0.05,差异均无统计学意义.治疗结束后随访24周,常规治疗组与延长治疗组比较:HBV DNA阴转率分别为62.3％、97.0％,x2=13.273 ; HBeAg血清学转换率分别为39.6％、57.6％,x2=6.765；HBsAg清除率分别为15.1％、36.4％,x2=5.155;复发率分别为58.5％、33.3％,x2=6.713；P值均＜0.05,差异均有统计学意义.根据logistic回归分析显示HBeAg清除与疗程(OR=3.702,95％CI为1.225～11.188)和性别(女性,OR=3.005,95％CI为1.038 ～ 8.696)呈正相关,与基线HBeAg水平(OR=0.999,95％CI为0.998～ 1.000)和年龄(OR=0.902,95％ CI为0.839 ～ 0.970)无关.结论 延长Peg-IFNα-2a治疗疗程可使HBeAg阳性CHB患者获得较高的HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率及更低的复发率,HBeAg清除与疗程及患者性别呈正相关.
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人乙型肝炎免疫球蛋白定量清除新生儿乙型肝炎病毒表面抗原的研究
目的 根据新生儿出生时HBsAg和HBV DNA的载量,调整人乙型肝炎免疫球蛋白使用量,以期更有效地阻断HBV的母婴传播. 方法 收集出生2h内静脉血HBsAg阳性新生儿资料125例.分为研究组64例,对照组61例,研究组根据新生儿出生时HBsAg感染量调整乙型肝炎免疫球蛋白使用量,与对照组比较新生儿12个月龄以上治疗效果.计量资料采用非正态分布采用秩和检验,计数资料采用x2检验.结果 2组新生儿出生时HBsAg和HBV DNA检测值的差异均无统计学意义(p 值均＞0.05).研究组出生HBV感染新生几64例,12月龄以上成功清除HBsAg者53例,成功清除率为82.8％,感染11例(1.2％).对照组出生HBV感染新生儿61例,12月龄以上成功清除HBsAg者35例,成功清除率为57.4％,感染26例(3.1％).2组出生HBV感染新生儿12个月龄以上清除HBsAg效果比较,x2=9.696,P＜0.05,差异有统计学意义.结论 根据新生儿的HBsAg感染量调整使用乙型肝炎免疫球蛋白,可提高乙型肝炎母婴传播的阻断成功率.
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替比夫定与恩替卡韦治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的近期疗效比较
目的 观察替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者近期疗效及安全性. 方法 80例患者随机分为替比夫定治疗组和恩替卡韦治疗组,分别在治疗前,治疗第12周和24周检测患者血清HBV DNA水平、ALT复常率、HBeAg阴转率和HBeAg/抗-HBe转换率,并比较不同基线血清HBV DNA水平患者治疗12周和24周时的血清HBV DNA下降值,HBV DNA低于检测值率,HBV DNA＜104拷贝/ml患者的比例.观察治疗过程中药物使用的安全性.结果 替比夫定和恩替卡韦组患者的基础人口学、临床和病毒学特征均具有可比性.治疗12周时,替比夫定组和恩替卡韦组患者HBV DNA低于检测值率均为50.0%,ALT复常率分别为52.5%和60.0%(P＞0.05),HBeAg阴转率分别为30.0%和5.0%(P＜0.01),HBeAg血清学转换率分别为20.0%和5.0%(P＜0.05);在治疗24周时,两组HBV DNA低于检测值率分别为80%和70%,(P＞0.05),ALT复常率分别为77.5%和75.0%(P＞0.05),HBeAg阴转率分别为45.0%和32.5%(P＞0.05),HBeAg血清学转换率分别为27.5%和17.5%(P＞0.05),两组均未发现明显不良反应.结论 替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的近期HBV DNA水平低于检测值率,ALT复常率无明显差异;12周时替比夫定HBeAg血清学转换率高于思替卡韦组,但24周时两组间差异无统计学意义.
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阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效预测指标探讨
目的 评价HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗前ALT、HBeAg、HBV DNA水平以及治疗12周时HBV抑制程度对阿德福韦酯(ADV)治疗52周患者疗效的预测价值.方法 98例HBeAg阳性成年慢性乙型肝炎患者进入研究.筛选时血浆HBV DNA定量≥1×106拷贝/ml,血清ALT水平1.5～10倍正常值上限(ULN).患者接受ADV 10mg/d,共52周治疗.定期随访,检测血清HBV标志物及HBV DNA.比较不同基线ALT、HBeAg、HBV DNA水平以及治疗12周时不同血清HBV DNA水平患者治疗52周时的疗效差异. 结果 ADV治疗52周时,血清HBV DNA＜103拷贝/ml的患者,基线ALT＞5 × ULN者(72.7%)高于ALT＜2×ULN者(38.0%),P＜0.05;基线HBeAg≤350 s/co者(66.7%)高于HBeAg＞350 s/co者(30.2%),P＜0.01;基线HBV DNA≤108拷贝/ml者(53.0%)高于血清HBV DNA＞108拷贝/ml者(34.4%),P＜0.05.52周HBeAg血清学转换率在基线HBeAg水平≤350 s/co者和HBeAg＞350 s/co者分别为42.2%和7.5%(P＜0.01).治疗12周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml、103～105拷贝/ml和＞105拷贝/ml组患者,52周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml的比例分别为82.6%、57.1%和17.5%,组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05);3组患者HBeAg血清学转换率分别为52.2%、25.7%和5.0%,组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05);3组患者52周ALT复常率分别为100%、83%和75%,血清HBV DNA＜103拷贝/ml组高于＞105拷贝/ml组(P＜0.05).相关分析显示,治疗52周时的血清HBV DNA水平及HBeAg血清转换与治疗12周时血清HBV DNA水平中度相关(P＜0.01).结论 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者ADV治疗12周时血清HBV DNA水平对治疗52周的疗效的预测价值优于基线指标,治疗12周时血清HBV DNA＜103拷贝/ml者,52周时能达到更佳的疗效.
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乙型肝炎e抗原对外周血单核细胞Toll样受体2表达的影响
目的 探讨HBeAg对外周血单核细胞表面Toll样受体2(TLR2)表达的影响.方法 对68例慢性乙型肝炎(CHB)患者(其中HBeAg与HBV DNA刚性37例,HBeAg阴性、HBVDNA阳性14例,HBeAg与HBV DNA阴性17例)和16名健康人的外周血肝素抗凝,加入Pam3CSK4在37℃、5%CO2条件下刺激3 h,用特异性TLR2单克隆抗体标记,经流式细胞仪检测CD14+细胞表面TLR2表达的百分率;比较刺激前后各组之间的差异.定量检测HBV DNA和血清HBV标志物,分析TLR2表达水平与HBeAg、HBV DNA的关系.用HBeAg与健康人及HBeAg阴性CHB患者的抗凝血在37℃、5%CO2条件下共培养6 h,用流式细胞仪定量分析HBeAg刺激后CD14+细胞表面TLR2的表达水平. 结果 HBeAg阳性CHB患者外周血CD14+细胞TLR2的表达率为47.57%±21.40%,明显低于健康对照组(76.51%±7.46%)和HBeAg阴性组(HBV DNA阳性组为73.2%±14.2%、HBV DNA阴性组为75.2%±11.3%,P<0.05);TLR2的表达水平在HBeAg阴性的HBV DNA阳性或阴性CHB患者组与健康对照组的差异无统计学意义.HBeAg阳性CHB患者外周血单核细胞经Pam3CSK4刺激后,TLR2的表达率明显升高,大部分患者TLR2的表达水平能够达到健康人或HBeAg阴性患者未经配体刺激的水平.健康人或HBeAg阴性CHB患者的外周血与HBeAg共孵育6 h后,CD14+细胞表面TLR2表达水平较HBeAg刺激前明显下降(P<0.05).结论 HBeAg阳性的CHB患者外周血CD14+细胞TLR2的表达水平明显低于HBeAg阴性患者和健康人,HBeAg能够抑制CD14+细胞TLR2的表达,提示HBeAg能够引起CHB患者外周血单核细胞表面TLR2表达的下调,这可能是HBV持续感染的重要因素之一;CHB患者HBVDNA水平可能不影响单核细胞表面TLR2的表达;Pam3CSK4可以明显提高HBeAg阳性CHB患者单核细胞表面TLR2的表达水平,TLR2配体有可能成为CHB免疫治疗的一个潜在靶位.
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e抗原阳性及阴性慢性乙型肝炎患者临床特点比较
目的 分析HBeAg阴性及阳性CHB患者临床、病毒学及病理组织学特点.方法 对417例CHB患者的临床资料、肝功能和HBV DNA进行分析,并对47例HBeAg阴性和36例HBeAg阳性患者肝脏病理组织进行分析.结果 417例CHB患者中男性286例,女性131例.HBeAg阴性患者241例,占57.8%(241/417),平均年龄(43.7±10.8)岁,病程(16.8±8.5)年.HBeAg阳性患者176例,占42.2%(176/417),平均年龄(37.0±11.4)岁,病程(12.3±8.1)年.HBeAg阴性患者平均年龄及病程均高于HBeAg阳性患者,差异有统计学意义(t值分别为-6.20和-5.43,P值均＜0.01).HBeAg阴性及阳性患者组ALT分别为(37.7±32.9)U/L和(82.1±107.6)U/L,差异有统计学意义(t=5.30,P＜0.01),两组患者的ALT分布差异也有统计学意义(x2=40.21,P＜0.01).HBV DNA大于105拷贝/ml的患者,HBeAg阴性组92例,占38.2%(92/241),HBeAg阳性组166例,占94.3%(166/176),HBeAg阴性组低于阳性组(x2=180.33,P＜0.01).47例HBeAg阴性患者肝组织炎症活动度G1～G4分别为5、27、14、1例,肝组织纤维化程度S1～S4分别为10、12、5、20例; 36例HBeAg阳性组G1～G4分别为5、14、15、2例,S1～S4分别为8、12、6、10例,差异均无统计学意义(x2值分别为3.09和2.23,P值均＞0.05).结论 应重视对HBV DNA低复制的HBeAg阴性的CHB患者的随访和治疗.
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乙型肝炎病毒e抗原及DNA载量对慢性乙型重型肝炎预后的影响
目的探讨乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性、阴性及乙型肝炎病毒(HBV)DNA载量对慢性乙型重型肝炎预后的影响.方法回顾性分析2002年7月至2004年12月在北京地坛医院住院的慢性乙型重型肝炎患者206例,以HBeAg阳性、阴性及HBV DNA载量和其他可能影响预后的因素做单因素分析和多因素分析.结果 x2单因素分析显示HBeAg阳性、阴性对慢性乙型重型肝炎预后无影响(x2=0.440,OR=0.777,95%CI 0.424～1.425,P=0.50),HBV DNA载量对预后影响显著,HBV DNA低载量组和高载量组,好转率分别为53.1%和27.0%(x2=9.806,OR=3.055,95%CI1.554～6.007,P=0.002).经Logistic多元回归分析筛选出肝硬化,肝肾综合征,肝性脑病,凝血酶原时间活动度＜20%,总胆红素＞513μmol/L,白蛋白＜30 g/L,总胆固醇＜1.6 mmol/L,血小板＜5×109/L和较高载量HBV DNA(HBeAg阴性者＞3×104拷贝/ml,HBeAg阳性者＞1×105拷贝/ml)等9个因子对慢性乙型重型肝炎预后有重大影响,回归系数分别是1.539、21.356、1.398、1.650、2.440、2.266、1.738、2.631和2.656.其中HBV DNA载量对预后影响的回归系数为2.656,Wald值为7.768,P=0.005,回归系数期望值为14.235,期望值95.0%CI为2.199～92.133.提示HBV DNA载量在其他重要因子存在时仍是影响慢性乙型重型肝炎预后的重要因子,其重要程度仅次于肝肾综合征及Ⅱ度以上肝性脑病.结论 HBeAg阳性、阴性对慢性乙型重型肝炎预后无影响,HBV DNA载量为预测慢性乙型重型肝炎预后的重要因子,HBV DNA低载量者预后较好.
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酵母双杂交技术筛选乙型肝炎e抗原反式激活蛋白结合蛋白的基因
目的筛选并克隆人肝细胞cDNA文库中与乙型肝炎e抗原反式激活蛋白(HBeAgTP)相互作用蛋白的基因. 方法应用抑制性消减杂交技术及生物信息学技术筛选并克隆HBeAg反式激活的新型靶基因HBeAgTP.用聚合酶链反应(PCR)法扩增HBeAgTP基因,连接入酵母表达载体pGBKT7中构建诱饵质粒,转化酵母细胞AH109并在其内表达,然后与转化了人肝cDNA文库质粒pACT2的酵母细胞Y187进行配合,在营养缺陷型培养基和X-α-半乳糖(X-α-gal)上进行双重筛选阳性菌落,PCR从中扩增出目的片段并测序,进行生物信息学分析. 结果成功克隆出HBeAgTP基因并在酵母细胞中表达,应用酵母双杂交筛选出阳性菌落24个,经生物信息学分析为15种已知基因. 结论成功克隆出HBeAgTP的结合蛋白,包括一些与细胞内蛋白质的转录、翻译、免疫调节及物质和能量代谢相关的基因.
