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非酒精性脂肪肝炎发病机制的研究进展
随着发病率的逐年增加及被认为可能是发展成终未期肝病的一个主要病因,非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎(NASH)已越来越受到重视,本病发生的风险因素已基本明确,它们分别是:2型糖尿病、45岁或以上,体重指数≥26及AST/ALT比值＜1[1].
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Nrf2及其相关因子在非酒精性脂肪肝炎形成过程中的作用
目的:通过观察大鼠非酒精性脂肪肝炎(NASH)形成过程中脂质代谢、肝组织病理学改变、核因子E2相关因子2(Nrf2)及相关关键因子的转录和蛋白水平的变化,探讨Nrf2及其相关因子在NASH形成过程中的作用.方法:SD大鼠分为正常组和模型组,以饲喂高脂饲料建立非酒精性脂肪肝炎模型,分别于4、12周末处死,检测血清和肝组织中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量;油红O染色法检测肝组织内脂肪沉积变化,常规HE染色观察肝组织病理学改变,计算NAFLD活动度积分(NAS),免疫组化检测肝组织Nrf2表达;Real-time PCR和Western blot技术检测肝组织Nrf2及其相关因子m RNA和蛋白表达水平.结果:①4周模型组大鼠血清ALT、AST、TC和肝组织TC、TG、LDL-C等指标较同期正常组均显著增高(P＜0.01,P＜0.05),12周模型组大鼠血清、肝组织脂质含量持续增高(P＜0.01,P＜0.05),肝组织HDL-C较正常组显著降低(P＜0.05),比4周变化明显.②4周和12周模型组大鼠肝细胞内沉积大量脂肪滴,肝细胞脂肪变严重,伴有肝细胞气球样变;且随着高脂饮食喂养时间的延长,肝组织内脂肪沉积以及肝细胞脂肪变程度明显加重,NAFLD评分、Nrf2表达强度均显著增高(P＜0.01).③4周、12周模型组大鼠Nrf2、HO1、NQO1、rGCS、GST的mRNA和蛋白表达均有不同程度的上调或抑制,且12周比4周变化明显(P＜0.01,P＜0.05).结论:Nrf2及相关因子可能参与了非酒精性脂肪性肝病的发生发展过程,在NASH形成过程中起着重要的作用.
关键词： 非酒精性脂肪肝炎 脂质代谢 脂肪变 核因子E2相关因子2 -
凋亡信号调节激酶1抑制剂selonsertib
selonsertib是ASK1抑制剂,用于治疗非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝炎,在鼠肝纤维化模型中,该抑制剂可以降低肝胶原和血清.在鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中,selonsertib可以抑制纤维化、脂肪变性和胶原蛋白的产生,抑制羟脯氨酸的合成.口服给药后,通过抑制ASK1依赖性的信号转导通路的激活,阻止炎性细胞因子的生成、下调参与纤维化过程的基因表达、抑制过度凋亡、细胞增殖.在肝脏疾病多个评价指标方面均表现出明显改善,selonsertib是目前研究多的ASK1抑制剂,也是先期进入临床研究阶段的药物.多项临床研究表明,selonsertib可以单独用药,也可以与其他药物联合使用,具有安全性和有效性.
关键词： selonsertib ASK1抑制剂 非酒精性脂肪肝炎 酒精性肝炎 临床研究 -
磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶在肝脏疾病中的作用研究进展
磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)能够催化磷脂酰乙醇胺(PE)转化为磷脂酰胆碱(PC),并参与肝细胞内多种代谢反应,与肝脂质代谢、内质网应激反应及细胞自噬等过程均密切相关.越来越多的研究表明PEMT酶活性的异常能促进脂肪肝炎、肝衰竭、肝癌等多种疾病的发展.文章对PEMT在肝脏疾病中的作用作一综述.
关键词： 磷脂酰乙醇胺氨N-甲基转移酶 非酒精性脂肪肝炎 肝癌 脂质代谢 自噬 -
降脂益肝冲剂对非酒精性脂肪肝炎大鼠肝脏PPARγ表达的影响
目的:探讨降脂益肝冲剂对高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的影响.方法:40只雄性Wistar大鼠随机分为4组(每组10只):正常组给予普通饲料喂养,模型组和治疗组给予高脂饮食喂养.治疗组在高脂饮食8周后给予降脂益肝冲剂,同时模型组和正常组分别给予等量的生活饮用水灌胃,12周末处死实验大鼠.测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(ISI);测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG);HE染色观察肝组织病理变化;RT-PCR分别检测大鼠肝脏PPARγ mRNA的表达.结果:模型组大鼠血清转氨酶、TC、TG升高,ISI降低,伴典型的脂肪性肝炎;与模型组相比,治疗组的各项指标都有所改善,且两组间有统计学差异.模型组大鼠肝组织PPARγ mRNA表达减少,降脂益肝冲剂能增加脂肪肝大鼠肝组织PPARγ mRNA的表达.结论:降脂益肝冲剂能通过调节PPARγ的表达来调节脂质代谢,改善胰岛素抵抗,降低肝脏的脂质沉积,有效地治疗大鼠非酒精性脂肪性肝炎.
关键词： 非酒精性脂肪肝炎 过氧化物酶体增殖物活化受体γ 降脂益肝冲剂 实验研究 -
复方楂金颗粒防治非酒精性脂肪性肝炎的药效学及机制研究
目的:观察复方楂金颗粒(CZJG)中试产品对高脂饲料诱导的非酒精性脂肪肝炎大鼠的影响,探讨其防治机制.方法:SD大鼠60只,随机分为正常组、模型组、易善复组(0.06 g/kg)与复方楂金高、中、低剂量组(3.50、1.75、0.88g/kg),每组10只.除正常组以标准饲料喂养外,其余各组均以高脂饲料喂养造模.12周末称重,处死所有大鼠,计算肝指数.测定大鼠血清中ALT、AST、ALP、GGP、TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平;ELISA法检测大鼠血清中MDA、SOD、GSH-PX、TAOC、TNF-α、Leptin的活性;并对大鼠肝组织作病理学检查.结果:高、中剂量组CZJG大鼠肝脏炎症程度明显减轻(P＜0.01);与模型组比较,CZJG高、中剂量组血清中TG、ALT、AST、ALP水平显著降低(P＜0.05;P ＜0.01);高、中、低剂量组血清中TC、LDL-C、TNF-α、Leptin的水平显著降低(P＜0.05;P＜0.01);中、低剂量组血清中SOD、GSH-PX酶的活性显著升高(P＜0.05;P＜0.01);高、低剂量组显著降低MDA活性显著下降(P＜0.01).结论:CZJG中试颗粒可有效防治实验性非酒精性脂肪肝,其机制可能为:减少TNF-α、Leptin的产生;提高抗脂质过氧化能力.
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复方楂金颗粒(CZJG)对非酒精性脂肪肝大鼠脂质代谢及肝细胞超微结构的影响
目的:探讨复方楂金颗粒(CZJG)中试产品对高脂饲料诱导的非酒精性脂肪肝炎大鼠脂质代谢及肝细胞超微结构的影响.方法:SD大鼠60只,随机分为正常组、模型组、易善复组(61.6 mg/kg)及复方楂金颗粒高、中、低剂量组(3.50、1.75、0.88 g/kg),每组10只.以高脂饲料喂养造模,给药12周后,处死所有大鼠,测定大鼠肝组织匀浆上清液TC、TG、FFA的含量;ELISA法检测大鼠肝匀浆中SOD、MDA、GSH-Px、TAOC的活性;透射电子显微镜观察肝细胞的超微结构.结果:与模型组比较,CZJG各剂量组大鼠肝组织匀浆TC含量均显著降低(P＜0.05),中剂量组TG含量、高剂量组FFA含量显著降低(P＜0.05);低剂量组SOD水平显著升高(P＜0.01),高、低剂量组MDA水平显著降低(P＜0.05;P＜0.01).电镜下可见模型组肝细胞超微结构异常,肝细胞胞浆脂滴聚积,线粒体嵴变少缩短,细胞核部分呈现固缩;CZJG高剂量组肝细胞胞浆可见大量脂滴,线粒体多数嵴清晰可见,细胞核呈圆形,无明显异常.结论:CZJG中试产品可有效调节NASH实验大鼠肝脏脂质代谢及抗脂质过氧化水平,其作用可能与改善线粒体代谢等有关.
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祛湿化瘀方治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪性肝炎临床观察
目的:评价祛湿化瘀方治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效.方法:选择非酒精性脂肪性肝炎痰瘀互结证患者164例,随机分为两组,其中祛湿化瘀方组(试验组)82例,多烯磷脂酰胆碱组(对照组)82例,疗程均为24周,以治疗后中医证候、肝功能、血脂变化、B超改善情况评价有效性.结果试验组中医证候改善总有效率为86.11％,对照组为57.53％,两组比较差异有统计学意义(x2=14.596,P＜0.01).两组治疗后脘腹胀满、胁肋胀痛评分较治疗前均明显降低(P＜0.01),两组间治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.01).两组治疗后血清ALT、AST活性较治疗前差异有统计学意义(P＜0.01),两组间治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.01).两组治疗后血清TG、TC、LDL-C含量较治疗前差异均有统计学意义(P＜0.01),两组间治疗后血清TG、TC含量比较差异有统计学意义(P＜0.01).治疗后试验组B超总改善率为87.50％,对照组B超总改善率为67.12％,两组比较差异有统计学意义(x2=8.562,P＜0.01).随访12周时,试验组B超总改善率为81.94％,优于对照组的64.38％(x2=5.685,P＜0.05),与治疗结束时比较均无统计学差异(x2=0.858,P＞0.05).结论:祛湿化瘀方对痰瘀互结型非酒精性脂肪性肝炎患者有较好的治疗作用,其疗效优于多烯磷脂酰胆碱胶囊.
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白术多糖对非酒精性脂肪性肝炎的防治作用研究
目的:探讨白术多糖对单纯高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎的防治作用.方法:采用高脂饮食14周诱导的大鼠非酒精性脂肪性肝炎模型.在造模第9周起,随机分为模型组、白术多糖组和罗格列酮对照组,灌胃给药6周.观察:(1)肝组织病理变化(HE染色);(2)肝组织甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)含量的变化;(3)血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性的变化.结果:模型组肝组织出现显著的肝细胞脂肪变性及空泡样变,肝组织TG、FFA含量较正常组显著升高(P＜0.01),血清ALT、AST活性较正常组亦明显升高(P＜0.01).白术多糖的上述病理改变显著减轻,肝组织TG、FFA含量及血清ALT、AST水平显著低于模型组(P＜0.01).结论:白术多糖具有良好的防治非酒精性脂肪性肝炎的药效学效应.
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膈下逐瘀汤对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏脂肪酸代谢酶的影响
目的:观察膈下逐瘀汤对非酒精性脂肪性肝炎( NASH)大鼠肝脏脂肪酸代谢酶的影响,探讨膈下逐瘀汤防治NASH的作用机制.方法:30只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、膈下逐瘀汤组,每组10只,正常组予标准饲料喂养,其他两组予高脂饲料喂养,同时膈下逐瘀汤组予14g/( kg.d)的膈下逐瘀汤流浸膏灌胃,正常组和模型组以等容量的蒸馏水灌胃,连续12周.HE染色后光镜下观察肝脏组织病理学改变；生化法测定肝组织匀浆TG、CHOL含量；ELISA法检测血清游离脂肪酸(FAA)和肝组织脂肪酸合酶(FAS)、乙酰CoA羧化酶(ACC)、肉毒碱棕榈酸转移酶-1(CPT-1)、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD -1)含量.结果:模型组大鼠肝组织出现重度脂肪变,肝细胞气球样变,肝小叶出现不同程度的炎细胞浸润和点片状坏死灶；肝脏NAFLD活动度积分(NAS)较正常组明显增高(P＜0.01),血清FAA和肝组织TG、CHOL含量较正常组明显增高(P＜0.01)；肝组织ACC、FAS表达较正常组显著升高(P＜0.01),而CPT-1、SCD -1蛋白表达则较正常组明显下降(P＜0.01).应用膈下逐瘀汤干预后,大鼠肝组织NAS较模型组明显下降(P＜0.05)；血清FAA、肝组织TG、CHOL水平及ACC、FAS表达均较模型组显著下降(P＜0.01,P＜0.05)；而肝组织CPT-1和SCD -1表达则较模型组明显升高(P＜0.01,P＜0.05).结论:高脂饮食诱导的NASH大鼠存在着脂肪酸代谢紊乱；膈下逐瘀汤能一定程度纠正肝组织脂肪酸代谢酶的紊乱,减少脂肪酸对肝脏损伤有关,这可能是其防治NASH的作用机制之一.
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N-乙酰半胱氨酸对非酒精性脂肪肝病大鼠肝组织NF-κB和TNF-α表达的影响
目的:探讨核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)发病机制中的作用及N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcys-teine,NAC)的疗效.方法:高脂饮食12周构建NAFLD大鼠模型,模型构建成功后分为NAC低、中、高剂量组、多烯磷脂酰胆碱组和模型组.药物干预12周后,检测肝组织NF-κB、TNF-α蛋白和含量表达情况,检测血清天门冬氨酸转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(GLU)表达水平和观察大鼠肝脏病理学改变情况.结果:与正常组比较,模型组NF-κB、TNF-α、AST、ALT、CHOL、TG、GLU水平显著升高(P＜0.05),肝脏病理学检查显示炎症改变和脂肪变性.NAC干预后,与模型组比较,药物组NF-κB、TNF-α、AST、ALT、CHOL、TG、GLU水平显著下降,肝脏病理脂肪变、炎症坏死程度减轻,NAC高剂量组改善明显.结论:在NAFLD大鼠模型中肝组织NF-κB、TNF-α表达增高,而NAC可能是通过下调NF-κB、TNF-α的表达,起到抗炎作用,从而改善肝脏组织病理学改变.
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非酒精性脂肪肝炎患者自身抗体的检出率及其意义
目的 探讨非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者自身抗体的检出率与临床和组织学的相关性.方法 分析首都医科大学附属北京佑安医院2000-2005年收治住院的117例NASH患者中自身抗体的检出率与性别、年龄、肝功能、血脂及肝穿刺组织学的关系.结果 NASH中自身抗体的检出率为35%,其中抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(SMA)的检出率为29.1%,比健康人群(6%～15%)高;NASH中ANA和(或)SMA阳性与阴性患者比较年龄偏大,女性相对多,肝功能、血脂及肝穿刺组织学差异无显著性意义.结论 ANA和(或)SMA阳性在NASH患者中是常见的,通常表现为非特异性抗体反应,这种反应与肝脏受损的严重程度无关.
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脂多糖加速饮食所致非酒精性脂肪肝小鼠的炎症和氧化应激
目的：本研究旨在探讨脂多糖在非酒精性肝炎( NASH)模型中的作用。方法采用胆碱蛋氨酸缺乏(Methionine choline deficient,MCD)饮食诱导的小鼠 NASH 模型。18只雄性 C57BL/6小鼠分为3组, MCS+Saline组给予正常饮食+腹腔生理盐水,MCD+Saline组给予胆碱蛋氨酸缺乏饮食+腹腔注射生理盐水, MCD+LPS组给予胆碱蛋氨酸缺乏饮食+腹腔注射1 mg/kg脂多糖,共2周。在后一次注射的6 h之后处死小鼠,取血清和肝组织。进行肝脏HE染色和Sirius Red染色,观察肝组织病理学变化。并测定血清中血清丙氨酸氨基转移酶( ALT)和肿瘤坏死因子-α( TNF-α)的含量。结果 MCD造成小鼠肝脏中大量脂肪滴的沉积和炎症细胞浸润,血清ALT升高,脂多糖注射进一步加重肝细胞凋亡,肝脏中TBARS进一步升高,血清TNF-α含量显著增加。结论在MCD所致非酒精性脂肪肝炎模型小鼠中,腹腔注射脂多糖引起血清中TNF-α升高,进一步加重细胞凋亡,因此,脂多糖在非酒精性脂肪肝炎的进程中具有重要作用,提示临床预防或治疗非酒精性脂肪肝炎需要关注患者肠道菌群失调症状。
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中药治疗非酒精性脂肪肝炎胰岛素抵抗研究进展
非酒精性脂肪肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的一个重要病理阶段,可因持续性肝损伤导致肝纤维化,甚至发展成为肝硬化和肝癌.NASH的发病机制尚未完全明确,但普遍被认为与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、氧化应激和脂质过氧化损伤等几大因素有关,而胰岛素抵抗被认为是NASH发病的中心环节.尽管当前仍没有能够彻底治愈NASH的有效药物,但是已不断出现相关预防与控制的药物.相对于西医而言,中医与复杂疾病之间存在更为匹配的关系,这使得中药在治疗NASH中更有优势.该综述重点论述了中医对NASH病因的解释,以及中药在NASH治疗方面,尤其胰岛素抵抗这一环节的研究进展.
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慢性乙型肝炎重叠非酒精性脂肪肝炎40例临床分析
对慢性乙型肝炎重叠非酒精性脂肪肝炎(NASH)的临床特点进行分析.观察该类患者的症状与病史、血清转氨酶水平、血清乙肝病毒标志物、NASH相关因素、影像学表现.患者多有肝区隐痛,好发于40-50岁的男性;ALT平均117.6U/L,AST平均98.4U/L;HBeAg阳性6例;HBV-DNA阳性8例,平均含量4.1 × 104copies/ml;多数肥胖,7例患Ⅱ型糖尿病,9例患高脂血症;有脂肪肝的影像学表现.慢性乙型肝炎重叠非酒精性脂肪肝炎的临床特点不同于单纯的非酒精性脂肪肝炎或慢性乙型肝炎.
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非酒精性脂肪肝炎的临床研究进展
胖人可有脂肪肝.多年以前就发现脂肪肝中有炎症、纤维化现象.曾用过多种病名:脂肪肝肝炎、非酒精性脂肪坏死、糖尿病肝炎、非酒精性脂肪肝病、非嗜酒者酒精样肝炎等.
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非酒精性脂肪性肝炎的诊治进展
我国已有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的诊疗指南(下称指南)[1],指南将该病分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化.1998年Day等发现NASH可发展为肝纤维化和肝硬化,NASH才获学术界与临床医师极大的关注,指南中指出单纯性脂肪肝的肝功能基本正常,而NASH存在代谢综合征或不明原因血清ALT升高持续4周以上,但发现不升高也常见.
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祛瘀除痰补虚方治疗脂肪性肝炎30例临床观察
1临床资料41例脂肪肝患者均为1999-05～2001-05本院住院患者,随机分为两组,治疗组30例,男性26例、女性4例,年龄25～60岁,其中酒精性肝炎17例,有饮酒史5年以上,饮酒量每d40ml,非酒精性脂肪肝炎13例;对照组11例,男性9例、女性2例,年龄28～60岁,其中酒精性肝炎6例,有饮酒史5年以上,饮酒量每d40ml;非酒精性脂肪肝炎5例,两组间差异无显著性(P＞0.05).
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免疫细胞在非酒精性脂肪肝炎中作用的研究进展
非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一种代谢性肝病,其在肝细胞脂肪变性基础上进一步诱发炎症反应、变性坏死及肝纤维化.近年来,许多新的研究发现免疫细胞在NASH的发病中发挥重要的作用.在NASH发病过程中参与免疫反应的细胞很多,包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、调节性T细胞(Treg)和Th17细胞等.
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网络抗氧化剂对大鼠非酒精性脂肪肝炎模型疗效的动态观察
目的:研究网络抗氧化荆对大鼠非酒精性脂肪肝炎的治疗效果.方法:雄性SD大鼠72只,随机分为正常对照组、模型组、网络抗氧化剂组(n=24).正常对照组喂以普通饲料,网络抗氧化剂组及模型组均予高脂饮食.网络抗氧化剂组高脂饮食同时使用维生素E(100mg/kg)、硫辛酸(40mg/kg)、辅酶Q10(100mg/kg)、维生素C(100mg/kg)、还原性谷热水胱甘肽(100mg/kg)联合灌胃治疗,1次/日.分别在8周、10周、12周通过肝功能、血脂及肝组织病理动态观察病情转归情况,检测MDA、SOD评定网络抗氧化剂在病情转归中起到的抗氧化作用.结果:网络抗氧化剂组体重、肝指数、血清ALT、AST、MDA、TC及肝组织MDA均显著低于模型组;血清、肝组织SOD显著高于模型组;病理学模型组在8-10周出现多处肝细胞内脂滴堆积,出现气球样变,且有少量炎细胞浸润,随着进食高脂饮食时间的延长病变程度逐渐加重,至12周脂肪变及炎症程度均有所加重,出现点灶状坏死、桥接坏死.甚至出现部分肝纤维化.同期网络抗氧化剂肝组织病理显示脂肪变及炎症显著轻于模型组,无明显肝纤维化出现.结论:网络抗氧化剂对NASH有较好的防治效果.
