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Dravet综合征——从癫痫性脑病到离子通道病
编码电压门控钠通道α1亚单位(α1 subunit of the voltage gated sodium channel,SCN1A)的基因突变与多种癫痫综合征相关,包括相对较轻的家族性全身性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+),到严重的婴儿发病的Dravet综合征.已有证据显示,大脑中不同神经元网络中SCN1A功能障碍的指向一个离子通道病模型,使得Dravet综合征的神经科特征超越了单纯的发作相关损伤.基因改变的临床表型会随着其严重程度、个体的基因背景,以及环境因素的不同而不同,并且会根据离子通道的分布影响一系列神经元网络.原本就脆弱的系统可能很容易继发恶性事件,如癫痫持续状态.离子通道模型预示着药物治疗并修复受损的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经传递也许不仅能预防癫痫发作,还能治疗合并症.原综述研究关于在Dravet综合征中SCN1A突变的致病性,及其对更广泛疾病表型的影响的新证据,并讨论了对这些特殊基因型的认识是否能影响临床实践.基因技术正在以前所未有的速度发展着,将增加人们关于新的基因和基因间相互作用网络的知识.临床医生和遗传学家必将密切合作,以保证基因测试结果能得到很好的解释和咨询服务.
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547例Dravet综合征患儿SCN1A基因突变与遗传特点研究
目的 研究Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿SCN1A基因突变与遗传特点,分析家系成员临床表型.方法 收集2005年2月-2015年4月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿及其家系成员的临床资料及外周血DNA,采用Sanger测序和多重连接依赖的探针扩增技术(Multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)进行SCN1A基因突变筛查.结果 共收集547例DS患儿,有379例(69.3％)发现SCN1A基因突变,其中错义突变179例(47.2％),无义突变78例(20.6％),移码突变77例(20.3％),剪切位点突变37例(9.8％),基因片段缺失或重复8例(2.1％).379例SCN1A突变阳性的DS患儿中,354例均获得其父母外周血DNA,证实新生突变占92.9％(329/354),遗传性突变占7.1％(25/354),遗传性突变包括5例父母一方为突变嵌合体.25例携带突变的父母一方中有1例表型为DS,11例表型为热性惊厥附加症,9例表型为热性惊厥,4例表型正常.结论 DS患儿SCN1A基因突变阳性率高,突变类型以错义突变和截断突变(包括无义突变和移码突变)为主,少数患儿为该基因片段缺失或重复;DS患儿SCN1A基因突变以新生突变为主,少数为遗传性突变,父母一方可为该基因突变嵌合体;携带突变的父母一方表型轻重不等,父母一方为突变嵌合体者临床表型轻或正常.
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Dravet综合征患儿临床表型与神经元钠离子通道α1亚单位基因突变的相关性分析
目的 探讨神经元钠离子通道α1亚单位(SCN1A)基因突变阳性的Dravet综合征患儿的临床表型特点,从而了解Dravet综合征患儿的病变程度与SCN1A基因突变的相关性.方法 回顾性分析2014年1月至2017年1月在海南省农垦三亚医院小儿门诊就诊的43例Dravet综合征患儿及其家系成员的临床资料和SCN1A基因检测结果,以及患儿的心电图、脑电图及核磁共振检查结果.结果 31例Dravet综合征患儿发现SCN1A基因突变阳性,突变类型包括错义突变,移码突变、大片段缺失.SCN1A+组患儿发病年龄为(4.32±0.84)月,小于SCN1A ˉ组(t=2.354;P＜0.05).1岁前月发作频率SCN1A+组为3.24±1.13,而SCN1Aˉ组为1.77±0.45(t=2.435;P＜0.05).SCN1A+组患儿1年内发生癫痫持续状态次数明显高于SCN1A ˉ组(t=2.311;P＜0.05).SCN1A+组中19例患儿出现不同程度的智力减退,而SCN1A ˉ组中3例患儿出现智力减退(P＜0.05).SCN1A+组中16例患儿EEG出现背景弥漫性慢波活动,21例为多棘慢波.SCN1A ˉ组中,2例患儿EEG出现背景弥漫性慢波活动,3例为多棘慢波,两组差异有统计学意义(P＜0.05).结论 本研究表明,相比于SCN1A ˉ组,SCN1A+组Dravet综合征患儿发病年龄小,1月前发病次数及平均每年发生癫痫持续状态次数多,智力减退患儿比例大,以及脑电图出现背景弥漫性慢波活动、多棘慢波等异常活动比例大.
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Dravet综合征基因突变类型与临床表型的关系
目的 探讨Dravet综合征中不同基因突变类型与临床表型的关系.方法 回顾性分析3例具有不同基因突变类型的Dravet综合征患儿的临床资料,分析典型及非典型Dravet综合征中临床表现和基因的遗传异质性,复习文献Dravet综合征不同基因突变类型及其相应的临床特征.结果 病例1,有典型的Dravet综合征临床表现,如热敏感性、智力运动发育落后、发作时间逐渐延长,出现癫痫持续状态,对多种抗癫痫药耐药等,存在新发的钠离子通道α1亚基因(SCN1A)突变,该突变高度预示其致病性.病例2,有Dravet综合征的一些不典型特征,如无热惊厥、发作时间短暂,轻度智力运动发育落后,仅表现出语言、社交的落后,存在罕见的γ-氨基丁酸受体亚基因(GABRA6)突变.病例3,有CHD2基因突变中典型的肌阵挛表现,但尚未表现出失神发作、全面性强直发作以及癫痫持续状态,具有以构音障碍为主要表现的运动落后.结论 除经典SCN1A以外其他不典型基因突变类型的Dravet综合征,其表型差异是非常普遍的,Dravet综合征定义应该为一个更广谱的系列.
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PCDH19基因突变导致的女性Dravet综合征的基因型和表型特点
目的 探讨PCDH19基因突变阳性的女性Dravet综合征(DS)患儿的基因型和表型特点.方法 前瞻性收集2005年2月至2015年5月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿及其家系成员的临床资料和外周血DNA.以SCN1A基因突变筛查阴性的女性DS患儿为研究对象,采用Sanger测序的方法筛查PCDH19基因突变,分析PCDH19基因突变阳性女性患儿的基因型和临床特点.结果 共收集75例SCN1A基因突变阴性的女性DS患儿,其中6例发现PCDH19基因杂合突变,突变率8％ (6/75);5例为新生突变,1例为遗传性突变.共检测到5种突变类型,均位于第1外显子,其中错义突变3种,碱基插入突变2种.6例携带PCDH19基因突变的患儿起病年龄为5～9月龄,平均6.8个月;首次发作由发热诱发者4例,接种疫苗后发作1例,无热发作1例.6例病程中表现为多种发作类型,均有全面强直-阵挛发作和局灶性发作,3例有肌阵挛发作,不典型失神发作和失张力发作各1例.6例患儿病程中癫痫发作均有热敏感和丛集性的特点,均有智力发育落后;2例有孤独症样表现,3例有共济失调.结论 PCDH19是继SCN1A之后DS的另一个重要致病基因,且以新生突变为主,该基因突变导致的女性DS患儿以全面强直-阵挛发作和局灶性发作为主,发作具有热敏感和丛集性的特点,且多数发作持续时间短,常有智力发育落后,部分可有孤独症样表现.
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Dravet综合征SCN1A基因3′端非翻译区变异位点的筛查及其功能分析
目的 对SCN1A基因编码区及启动子区突变阴性的Dravet综合征患者3′端非翻译区变异位点进行筛查及功能分析.方法 对在SCN1A基因编码区及启动子区未发现突变的28例Dravet综合征患者扩增SCN1A基因3′端非翻译区并进行直接测序分析,对检测到的突变通过荧光素酶实验、mRNA稳定性检测及RNA电泳迁移阻滞实验进行功能分析.结果 在Dravet综合征患者中发现1个新生的 SCN1A 3′端非翻译区变异(c.*20A>G),功能分析发现这个变异位点增强了NT2细胞质蛋白的结合,降低了荧光素酶报告基因的mRNA的半衰期,从而导致荧光素酶报告基因表达下降30%(t=8.5,P<0.01).结论 在Dravet综合征患者中发现1个功能变异,这个变异可能会通过增强胞质蛋白的结合、降低mRNA稳定性,导致SCN1A基因表达下调,引起Dravet综合征的发生.
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Dravet综合征11例误诊临床分析
目的：探讨Dravet综合征的临床特征及误诊原因,并提出防范误诊措施。方法对2005年1月—2014年5月我院儿科收治并误诊的Dravet综合征11例的临床资料进行回顾性分析。结果本组11例因癫痫、高热惊厥就诊,均发生误诊,其中外院误诊9例,我院误诊2例；误诊时间5个月~3年；误诊为部分性癫痫、复杂性热性惊厥各3例,癫痫、Lennox-Gastaut综合征各2例,婴儿良性肌阵挛癫痫1例。后根据发病年龄、抽搐特点、热敏感、疫苗接种史、脑电图、影像学及遗传基因学检查确诊为Dravet综合征,予多种抗癫痫药物联合治疗12~96个月。本组死亡1例；存活10例,其中9例仍有发作,1例无发作,均遗留不同程度智力损害。结论 Dravet综合征是一种少见的癫痫性脑病,提高医师对这类少见病的诊断能力及合理选择抗癫痫药物临床意义重大。
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Dravet综合征研究新进展
婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy,SMEI)是一种与婴儿期发病的癫痫性脑病,2001年国际组织命名为Dravet综合征(dravet syndrome,DS).DS是一种发生率1/40 000～1/20 000的癫痫性脑病[1],男性发病率高于女性,比例为2:1,DS占3岁以下小儿癫痫7%[2].DS是一种电压门控钠离子通道疾病,主要由遗传因素引起.目前为止,SCN1A,PCDH19,GABRG2,SCN1B基因等突变可能导致不同类型DS.本文将对DS研究进展进行大致介绍.
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生酮饮食治疗Dravet综合征的临床疗效研究
目的 评估生酮饮食(KD)治疗Dravet综合征(DS)患儿的临床疗效.方法 回顾性研究2007年1月至2015年11月北京大学第一医院儿科采用KD治疗的46例DS患儿资料,对其临床发作、脑电图(EEG)、认知功能特点进行总结.按照改良的Johns Hopkins方案配制KD,每天监测患儿尿酮体确保酮症状态,应用Engel分级进行发作疗效评估,并评价KD引入后对患儿认知、语言、运动功能改善情况.结果 46例(男25例,女21例)DS患儿KD治疗至少满12周,其中29例(63.0％)完成24周以上,16例(34.8％)完成48周以上.9例发作完全控制,25例发作次数减少＞50％,且均于KD治疗2周内起效.KD治疗12周时,46例患儿中达到Engel分级标准Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级疗效者分别占19.6％ (9/46)、13.0％(6/46)、21.7％(10/46)、45.7％(21/46).6例复查EEG显示背景节律明显改善,发作间期放电频率明显降低.其中15例认知功能有明显改善,8例语言有进步,8例运动功能有进步.KD治疗过程中的不良反应主要为消化道症状和代谢紊乱.结论 KD治疗DS具有起效迅速、半数患儿可有效减少发作,不良反应可耐受的特点,建议对抗癫痫药物疗效差的DS患儿尝试KD治疗.
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热敏感相关的癫痫临床和分子遗传学研究
热性惊厥是儿童期常见的惊厥,但有些遗传相关的癫痫类型也表现为发热容易诱发,即发作具有“热敏感”的特点.热敏感相关的癫痫包括全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+),Dravet综合征(DS)和限于女性的癫痫伴智力低下(EFMR).文章主要阐述这3种癫痫类型的临床特点和分子遗传学研究进展.
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Dravet综合征治疗和预后研究进展
Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)是一种难治性癫痫综合征,由法国Dravet医生在1978年首次报道.钠离子通道α1亚单位基因SCN1A突变是DS的主要致病基因,该基因突变率为70％～80％[1-2].该病临床特点为1岁以内常以发热诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作起病,1岁后逐渐出现无热发作,表现为肌阵挛发作、局灶性发作、不典型失神发作等多种发作类型,易出现癫痫持续状态(SE),对抗癫痫药物治疗效果差,有不同程度智力损害,且病死率高.本文对目前国际上有关DS治疗和预后研究进展进行总结,以指导治疗,预测结局,并为DS患儿家庭提供全面的指导.
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双胎共患Dravet综合征报告及基因分析
Dravet综合征(DS)是儿童期起病的一种癫痫性脑病,早期称为婴儿严重肌阵挛性癫痫,发病率约为1/20 000 ～ 1/4 000[1].DS电临床特点包括特定起病年龄、发作类型多样及演变、脑电图(EEG)特点、特有的生长发育史及基因突变位点.DS可分为典型和非典型两种类型,非典型DS是指患儿符合DS临床特点但缺乏肌阵挛发作和不典型失神发作,约占25％.目前关于双胎DS,国内尚无文献报道,报告如下.
关键词： Dravet综合征 婴儿严重肌阵挛性癫痫 SCN1A基因 双胎 -
再谈热性惊厥预后与防治研究进展
热性惊厥(febrile seizure,FS)是儿科常见的惊厥.美国儿科学会(AAP)将FS定义为与发热性疾病相关的惊厥,且无颅内感染和代谢紊乱证据及无热惊厥病史者.1999年笔者曾发表了"高热惊厥预后与防治的研究进展"[1].现结合该领域近年研究,再就FS的预后与防治进行综述如下.
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伴强直发作的Dravet综合征2例报告并文献复习
目的 分析伴强直发作的Dravet综合征的临床及基因突变特点,以期对Dravet综合征少见表型早期诊断及合理治疗. 方法 对2011年1月至2017年3月在福州总医院儿科神经专科门诊及病房诊治的2例伴强直发作的Dravet综合征的临床和基因突变特点进行回顾性分析,结合相关文献进行总结. 结果 2例患儿分别在出生5个月和8个月时以热性惊厥起病,病程中除有全身及偏侧阵挛、强直阵挛和不典型失神等多种Dravet综合征常见的发作形式外,均出现了Dravet综合征少见的强直发作,2例患儿均对多种抗癫痫药物疗效不佳,现均有不同程度的精神运动发育落后,2例基因检测均为SCN1A基因新发错义突变. 结论 Dravet综合征可出现少见的强直发作形式,基因检测有助于这种Dravet综合征少见表型的早期诊断及合理治疗.
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Dravet综合征2个家系的致病基因筛查和早期用药分析
目的 分析Dravet综合征患儿临床表现和治疗情况并筛查其致病基因,以便早期诊断和合理用药.方法 收集先证者及其家系成员临床资料及外周血DNA,对家系先证者临床表现和治疗情况进行分析,并采用二代测序的方法进行致病基因突变筛查.结果 本研究共收集Dravet综合征2个家系,2例先证者在病程中或起病阶段都出现部分性发作形式,均选用了奥卡西平、卡马西平等钠通道药物,其中1例病情加重,1例无明显疗效,2个家系中基因筛查都检测出SCN1A基因突变,包括p.V1767L和p.A905D.结论 本研究发现2个错义突变,SCN1A是Dravet综合征重要致病基因,早期致病基因筛查有利于早期诊断和早期合理用药.
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Dravet综合征少见致病基因突变及临床表型分析
目的 研究Dravet综合征(DS)少见致病基因突变,并对携带少见致病基因突变的患儿进行基因型-表型分析.方法 收集2005年2月至2016年8月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿,采用Sanger测序及多重连接依赖的探针扩增(MLPA)方法筛查SCN1A及PCDH19基因突变,对SCN1A及PCDH19基因突变阴性的患儿进行癫痫基因靶向捕获二代测序;分析携带少见致病基因突变患儿的临床表型特点.结果 在670例DS患儿中,SCN1A突变阳性者556例(83.0％),PCDH19突变阳性者6例,余108例SCN1A及PCDH19突变筛查阴性者送检癫痫基因靶向捕获二代测序,发现12例携带其他致病基因突变,其中GABRA1杂合突变3例,GABRG2杂合突变2例,GABRB2杂合突变2例,SCN2A杂合突变1例,TBC1D24复合杂合突变2例,ALDH7A1复合杂合突变2例.6例PCDH19杂合突变者发作均有丛集性,仅1例病程中曾出现癫痫持续状态;2例GABRB2杂合突变者发作控制相对好;2例TBC1 D24复合杂合突变者均出现多次肌阵挛持续状态;2例ALDH7A1复合杂合突变者加用维生素B6发作控制.未发现GABRG2、SCN2A和GABRA1基因突变导致的DS表型有特异性.结论 中国DS患儿可出现的少见致病基因突变包括PCDH19、GABRG2、SCN2A、GABRA1、GABRB2、TBC1D24和ALDH7A1基因.GABRB2和TBC1D24基因突变的发现扩展了DS的致病基因谱.PCDH19突变者丛集性发作突出,癫痫持续状态少见;GABRB2突变者发作相对容易控制;TBC11D24复合杂合突变者肌阵挛发作持续状态突出.
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SCN1A基因突变阳性的Dravet综合征早期临床特点
目的 探讨Dravet综合征(DS)的早期临床特点和诊断要点.方法 收集DS患儿及其父母临床资料和外周血DNA,进行SCN1A基因突变筛查;回顾性分析187例SCN1A基因突变阳性的DS患儿1岁之前发作的特点,及诱发发作的因素.结果 本组187例DS患儿中,男103例,女84例.起病年龄2～12个月,中位起病年龄为6个月,其中73.8％(138/187例)的患儿首次发作年龄＜7个月.1岁之前曾有发热诱发发作持续时间＞ 15 min者占71.7％(134/187例),＞30 min者占47.6％(89/187例);24h内出现热性惊厥≥2次者占66.3％(124/187例);83.4％(156/187例)的患儿曾出现半侧阵挛和(或)局灶性发作.具备2条复杂热性惊厥(CFS)特点者占41.2％(77/187例),具备3条CFS特点者占41.2％(77/187例).本组65.2％(122/187例)的患儿在1岁之前曾有低热诱发发作(体温＜ 38℃),30.5％(57/187例)的患儿曾有疫苗接种诱发发作.31.6％(59/187例)的患儿1岁之前出现无热惊厥.结论 DS患儿热性惊厥起病年龄早,多数在出生7个月内.当患儿具备2条或2条以上CFS特点时,应高度怀疑DS的可能性,尽早进行SCN1A基因突变筛查.Dra-vet综合征的早期诊断有助于指导临床选择合适的抗癫(痫)药物.
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Dravet综合征临床治疗新进展
Dravet综合征是婴幼儿期起病的一种癫痫性脑病,多数患者抗癫痫药物治疗疗效欠佳,但随着新型抗癫痫药物的不断问世,为Dravet综合征的治疗提供了更多选择.近年来,随着非药物治疗手段的增多,神经调控术、生酮饮食等方法也被证实对Dravet综合征患者有不同程度的作用.现对Dravet综合征治疗的新研究进展进行详细阐述,同时对Dravet综合征患者的神经心理损伤的治疗及如何预防和处理Dravet综合征患儿出现癫痫性猝死、癫痫持续状态进行介绍.
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家族性Dravet综合征家系临床表型特点和基因突变研究
目的 研究家族性Dravet综合征(DS)家系成员的临床表型和基因突变,为遗传咨询提供指导.方法 收集2005年2月至2016年3月在北京大学第一医院儿科门诊就诊的家族性DS家系的临床资料和外周血DNA,采用Sanger测序和多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)筛查SCN1A基因突变;采用靶向捕获二代测序癫痫基因检测包对未发现SCN1A突变的家系进行筛查.结果 共收集6个家族性DS家系,每个家系均有2例DS受累者,其中2个家系为姐妹或姐弟同患,2个家系为母子或母女同患,1个家系为单卵双胎同患,1个家系为异卵双胎同患.6个DS家系中,5个家系发现携带SCN1A基因突变(R101Q、R377X、L390P、F1486L、R1245X),其中3个家系证实为SCN1A遗传性杂合突变,均来自母源,母亲表型为DS或热性惊厥附加症(FS+);2个家系Sanger测序结果高度怀疑父母一方可能为SCN1A突变嵌合体,携带突变的父或母表型均正常.余1个家系未发现SCN1A基因突变,送检癫痫基因检测包未发现DS其他候选基因突变,父母表型正常.结论 家族性DS可表现为患儿及父母一方同患或同胞共患,多数为SCN1A基因突变所致,少数致病基因尚未明确;家族性DS多数为遗传性突变,包括父母一方可能为突变嵌合体;携带SCN1A突变的父母一方临床表型可为DS、FS+或表型正常.
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钙黏蛋白编码基因19基因突变致仅限女性的癫痫伴智力低下2例
限于女性的癫痫伴智力低下(epilepsy with mental retardation limited to females,EFMR)是一种其主要特点为婴儿期或幼儿早期发病、一般仅累及女性、发作有热敏感性的儿童期癫痫综合征,国外文献报道钙黏蛋白基因超家族亚型钙黏蛋白编码基因19(protocadherin 19,PCDH19)为其致病基因.作者对2015年中南大学湘雅医院小儿神经内科诊断的2例PCDH19新发突变所致的EFMR患者临床资料进行回顾性分析,并查阅PubMed,OMIM和HGMD等数据库,结合相关文献总结其临床特征.2例患儿均符合PCDH19突变致EFMR的典型临床表现,癫痫发作均存在热敏感性,发作时伴或不伴尖叫、发作形式多样、常伴有认知损害或自闭症样表现,血尿筛查未见明显异常,头颅磁共振成像无特征性改变,癫痫基因芯片测序分析发现PCDH19新发突变.此疾病与神经型钠离子通道α1亚单位SCN1A突变所致的Dravet综合征临床表现极为相似,因此,对于SCN1A基因突变阴性的临床表现与Dravet综合征相似的患儿,特别是女性,应考虑PCDH19所致EFMR的可能.早期进行PCDH19基因检测,不仅对于临床医师了解和分析该病预后,而且对于向家长提供遗传咨询,都具有重要意义.
