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keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性研究进展
keap1是细胞内信号通路中一种非常重要的调节蛋白,其常见的靶标蛋白是核转录因子Nrf2,主要介导细胞抗氧化应激反应.keap1除了能调节Nrf2,还能直接影响NF-KB信号通路,与炎症、肿瘤、白血病、神经系统疾病等关系密切.keap1可以介导不同的信号通路,协调不同信号通路的反应.本文主要就keap1-Nrf2与NF-κB信号通路相关性的研究进展做一简要综述.
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肾康注射液对梗阻性大鼠肾间质NF-KB和TGF-β1表达影响的研究
目的 研究肾康注射液对梗阻性大鼠肾间质NF-KB和TGF-β1的表达情况的影响,为临床用药提供依据.方法 采用单侧输尿管结扎(UUO)肾间质纤维化模型,将Wistar大鼠72只随机分为三组:假手术组、模型组和治疗组.于术后第5天、第10天、第15天,处死各组大鼠8只,在光镜下观察肾脏组织病理改变,并应用免疫组织化学方法检测肾小管间质中NF-KB和TGF-β1的表达情况.结果 同模型组相比,治疗组可明显降低NF-KB和TGF-β1在肾间质中的表达.结论 肾康注射液可通过降低NF-KB和TGF-β1在肾间质中的表达,抑制肾间质纤维化,从而具有延缓慢性肾功能衰竭的作用.
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兴奋性氨基酸转运体2在神经退行性变中的作用
谷氨酸是脑内必需的兴奋性神经递质之一,兴奋性氨基酸转运体(Excitatory amino acid transporter EAAT)2是主要的谷氨酸转运体,负责脑内90%以上的谷氨酸再摄取,调节突触间隙的谷氨酸浓度.EAAT2功能紊乱导致胞外谷氨酸过量积聚,在多种神经退行性疾病的发病过程中起重要作用,如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化等.对于人EAAT2启动子的研究发现,NF-kB在星形胶质细胞中对EAAT2表达起关键作用.通过筛选1 040种FDA批准的化合物,发现多种β-内酰胺类抗生素如头孢曲松钠等是EAAT2的转录激活剂,可以增加EAAT2的蛋白表达水平,产生神经保护作用.
关键词： 谷氨酸 兴奋性氨基酸转运体2 神经退行性变 NF-kB 头孢曲松钠 -
Raf激酶抑制蛋白对恶性黑色素瘤细胞增殖、迁移的影响及其机制
目的 探讨Raf激酶抑制蛋白(RKIP)在体外对恶性黑色素瘤细胞增殖、迁移能力的影响及其机制.方法 利用重组慢病毒转染技术构建小鼠恶性黑色素瘤细胞株B16的RKIP过表达及调低的稳定转染株,并将其设立为RKIP过表达组和RKIP调低组,以未经任何处理的小鼠恶性黑色素瘤B16细胞为空白对照组;通过细胞增殖/毒性检测试剂盒(CCK-8)法与细胞划痕实验检测各组细胞的增殖活性及迁移能力,利用实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测细胞周期蛋白D1 (CyclinD1)、钙离子依赖的细胞黏附素、Ki-67、基质金属蛋白酶(MMP)-9、MMP-13、MMP-2及磷脂酰乙醇胺结合蛋白I(PEBP-1)的相对表达量;Western印迹检测各组细胞间RKIP表达差异及其在核因子(NF)-κB信号通路的蛋白相对表达量.结果 RKIP过表达组细胞增殖率显著低于空白对照组(0.794±0.038比1.200±0.081) (P＜0.001),而RKIP调低组细胞的增殖率与空白对照组差异无统计学意义(1.077±0.084比1.200±0.081)(P＞0.05);RKIP过表达组细胞的迁移能力显著低于空白对照组(P＜0.001),而RKIP调低组细胞的迁移能力显著高于空白对照组(P＜0.001);除RKIP调低组与空白对照组PEBP-1相对表达量差异无统计学意义(P＞0.05)外,其余检测基因相对表达量在RKIP过表达组均显著低于空白对照组,RKIP调低组均显著高于空白对照组(均P＜0.001).RKIP过表达组中磷酸化的P65(p-P65)蛋白相对表达量显著低于空白对照组(0.080±0.000比0.236±0.000),而RKIP调低组中p-P65蛋白相对表达量则显著高于空白对照组(1.139±0.001比0.236±0.000)(均P＜0.001).结论 RKIP过表达可以抑制恶性黑色素瘤细胞的增殖及迁移,其可能与调控NF-KB信号通路相关蛋白P65的磷酸化有关.
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降钙素对小鼠成骨细胞增殖及OPG/RANKL表达的影响
目的 探讨降钙素对小鼠成骨细胞增殖及骨保护素(OPG)/细胞核因子KB受体活化因子配体(RANKL)表达的影响.方法 取出生24 h内的小鼠30只,无菌的条件下取出颅骨,应用酶消化法进行成骨细胞的培养,在培养成骨细胞的培养液中加入不同浓度的降钙素,首先应用MTT法检测这种药物对成骨细胞增殖的影响,然后应用RT-PCR法检测其对OPG/RANKL mRNA的表达及ELISA法检测OPG蛋白分泌的影响.结果 降钙素能促进成骨细胞的增殖.降钙素能增强成骨细胞中OPG mRNA的表达同时抑制成骨细胞中RANKL mRNA的表达,并能促进OPG蛋白的分泌.结论 降钙素能促进成骨细胞的增殖及成骨细胞中OPG mRNA的表达,同时抑制RANKL的mRNA的表达.
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LPS-TLR4/NF-kB信号通路与抗炎免疫研究进展
脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可以激活许多与炎症发生的相关的细胞（如单核细胞和巨噬细胞等），引起相关细胞的细胞因子的合成以及释放，终导致生物体全身炎症的发生。LPS可以与巨噬细胞表面上的Tol -4受体（TLR4）受体相结合，引起自噬反应的发生，从而利于巨噬细胞对生物体内病原体的吞噬。近些年来，大量的研究表明LPS-TLR4/NF-kB信号通路与生物的炎症密切相关，本文主要综述了LPS，TLR4，NF - kB以及它们之间形成的通路与抗炎免疫的关系，从而为临床上LPS引起的炎症的治疗提供新的途径。
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黄芪提取物对老年痴呆大鼠NF-kB信号通路相关蛋白表达的影响
目的 研究黄芪提取物(EA)对老年痴呆(AD)大鼠NF-kB信号通路相关蛋白的影响.方法 大鼠海马内注射Aβ 25-35制备AD大鼠模型,实验分4组:对照组、模型组、黄芪组和西药治疗组.黄芪组和西药治疗组分别用黄芪提取物和脑复康灌胃,对照组和模型组用等量生理盐水灌胃.用Morris水迷宫测定各组大鼠的学习记忆能力,Western blot测定各组大鼠海马NF-kB、IkB-a和caspase-3蛋白表达水平.结果 模型组的逃避潜伏期延长,单位时间内跨越原平台次数减少,NF-kB和caspase-3蛋白表达升高,而IkB-a蛋白表达降低,与对照组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05);黄芪组的逃避潜伏期缩短,单位时间内跨越原平台次数增多,NF-kB和caspase-3蛋白表达降低,而IkB-a蛋白表达升高,与模型组比较差异均有统计学意义(均P＜0.05),其作用效果与西药治疗组相当(P＞0.05).结论 黄芪提取物通过提高AD大鼠海马区IkB-a的含量,使游离NF-kB的含量减少,激活caspase-3受到抑制,从而抑制了神经细胞的凋亡.
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八味沉香胶囊对大鼠局灶性脑缺血的保护作用及其机制探讨
目的 观察八味沉香胶囊对大鼠局灶性脑缺血的保护作用,初步探讨其作用机制.方法 采用改良的线栓法制作大鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO),进行大鼠的神经行为学评分,测定丙二醛(MDA)水平、超氧化物歧化酶(SOD)活性,病理切片观察神经元形态结构的改变,免疫组织化学方法检测核因子-kB(NF-kB)蛋白的表达.结果 八味沉香胶囊能减少局灶性脑缺血大鼠的神经功能评分,降低局灶性脑缺血后血清中MDA水平,提高SOD活性,神经细胞形态的改变与模型组比较明显减轻,并且抑制NF-kB的表达.结论 八味沉香胶囊对大鼠局灶性脑缺血有明显的保护作用,其机制可能是通过有效地拮抗自由基损伤,提高脑组织抗氧化能力,抑制炎症与免疫反应来实现的.
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ERK通路在脑缺血及缺血预处理沙土鼠海马神经元中的作用
目的:探讨细胞外信号调节激酶(ERK)通路在脑缺血及缺血预处理海马神经元中的作用.方法:雄性蒙古沙土鼠,随机分为假手术组(SH)、缺血/再灌注组(I/R)、缺血预处理组(IP)、PD98059组(PD)、溶剂对照组(VE组)、PD98059复合IP组(PIP),每组按再灌注15 min、2 h、4 h、6 h、1 d、3 d、5 d及7 d又分8个亚组.建立前脑缺血再灌注损伤模型,观察对行为学、组织学、p-ERK、HSP70、Fos及NF-kB表达的影响.结果:IP组鼠探索活动、CA1区凋亡神经元数及NF-kB阳性神经元数较I/R组明显减少(P<0.05),CA1区Fos阳性神经元数、HSP70及CA3/DG区p-ERK表达水平较I/R组明显增加(P<0.05).PD组再灌注各点Eos阳性神经元数较I/R组明显减少(P<0.05).再灌注1 d、3 d凋亡神经元数较I/R组明显增多(P<0.05).PIP组各观察指标介于IP组及IR组间.结论:ERK通路在缺血后海马CA3/DG区的激活可能与该区的缺血耐受有关;诱导CA1区神经元Fos、HSP70表达,减少NF-kB生成是缺血预处理神经元保护作用的分子机制之一.
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力竭运动后不同时相大鼠心肌p-p38MAPK、NF-kB、COX-2表达的动态变化
目的:观察急性力竭运动后不同时相大鼠心肌组织p38丝裂原蛋白激酶(p8MAPK)的磷酸化程度、核因子(NF-kB)和环氧合酶-2(COX-2)的动态变化,探讨其对力竭性运动损伤心肌组织的作用.方法:雄性Wistar大鼠60只随机分为对照组和力竭运动组,力竭运动组再分为运动后0h组、3h组、6h组、12 h组、24h组5个亚组(n--10).通过一次性力竭游泳运动建立心肌损伤模型,分别于运动结束后不同时间点取大鼠左心室心肌组织,Westernblot法检测p-p8MAPK、NF-kB、COX-2蛋白表达.结果:与对照组相比,力竭运动后不同时间点大鼠心肌组织中p-p8MAPK均显著增加(P＜0.01),且3h组高(P＜0.01);运动后0h,大鼠心肌组织中NF-kB和COX-2含量均无明显改变,其余时间点二者均明显增加(P＜0.05),NF-κB含量6h组显著高于其它各组(P＜0.05),COX-2含量24h组显著高于其它各组(P＜0.05).结论:一次性急性力竭运动可以激活p8MAPK信号通路,从而活化NF-kB,并上调COX-2表达,引发过度炎症反应,提示p-p38MAPK、NF-kB和COX-2在急性力竭运动诱发心肌损伤的过程中可能起着重要作用.
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汉防己甲素干预K562细胞mdr1基因表达的研究
目的 观察汉防己甲素(TTD)对阿霉素诱导的K562细胞mdr1基因表达的影响,并初步探讨其机制.方法 采用MTT法观察TTD对K562细胞的毒性作用,以0.6μg/ml阿霉素单独作用或0.6μg/ml阿霉素联合不同浓度的TTD(0.5、1.0、2.0μg/ml)作用于K562细胞,用RT-PCR法检测mdr1 mRNA、NF-kB mRNA水平,用流式细胞术检测P-gP的表达情况,用胞内罗丹明123(Rho123)积聚试验检测P-gP的功能.结果 空白对照K562细胞未见明显mdr1 mRNA及P-gP表达(水平分别为0.171±0.012、7.85±0.15),细胞内Rho123平均荧光强度(反映P-gP功能)为711.9±63.6,NF-kBmRNA水平为0.783±0.090;0.6μg/ml阿霉素作用24 h后mdr1 mRNA、P-gP、NF-kB mRNA表达上调为0.428±0.012、73.68±1.84、1.075±0.047,细胞内Rho123平均荧光强度下降为347.8±60.6(P值均＜0.05);2.0μg/ml TTD预作用24 h再与0.6 μg/ml阿霉素联合作用24 h能显著抑制阿霉素诱导的mdr1 mRNA、P-gp表达及功能、NF-kB mRNA的上调(分别为0.148±0.006、7.18 ±0.38、799.7±45.8、0.627±0.098)(P＜0.05),而0.5、1.0μg/TTD无明显影响.结论 TTD以浓度依赖性的方式干预阿霉素诱导的mdr1 mRNA、P-gp表达和P-gp功能的上调,其机制可能与TTD抑制了阿霉素诱导的NF-kB的表达有关.
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丁酸钠上调急性白血病细胞共刺激分子表达及其分子机制研究
目的观察丁酸钠(SB)对急性白血病细胞共刺激分子表达的影响,并探讨其分子机制.方法以流式细胞术检测NB4、HL-60、Kasumi-1、U937和Jurkat细胞经SB处理前、后CD86、CD80分子表达,同种混合淋巴细胞反应观察免疫调节功能,NF-kB试剂盒检测SB对核内NF-kB含量的影响.结果经SB处理后,各白血病细胞株细胞CD86和CD80分子表达与对照组比较均出现不同程度上调,其中0.5 mmol/L SB处理的NB4细胞组较空白对照组CD86阳性细胞率增高36.8倍,NF-κB含量增加与CD86分子上调相一致,混合淋巴细胞反应显示SB处理的细胞可明显刺激异基因淋巴细胞增殖.结论SB可上调急性白血病细胞共刺激分子CD86和CD80,NF-kB为其参与上调CD86分子的重要的转录因子.
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核因子-kB与卵巢癌
NF-kB是一种多极性转录因子,参与免疫反应、胚胎发育、凋亡、肿瘤形成和转移等多种生理及病理过程;参与调控多种基因的表达,如原癌基因c-myc、c-myb,凋亡相关基因Bcl-2;并且与卵巢肿瘤转移过程中起重要作用的粘附分子和细胞外基质蛋白水解酶等分泌调节有关.NF-kB在卵巢癌中是持续性活化的,卵巢癌的发生及浸润转移与NF-kB及其抑制因子间正常平衡的破坏及随之而来的系列kB依赖基因表达的改变密切相关.本文就NF-kB与恶性肿瘤发生、卵巢癌浸润转移间的关系及与NF-kB相关的抗瘤策略作一综述.
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TLR4,NF-kB与早期自然流产
早期自然流产是产科常见的病理性妊娠之一,病因复杂,发病机制仍不明确.生殖免疫学认为,自然流产是母胎之间免疫平衡失调,母体对胎儿组织产生免疫排斥反应的结果.Toll样受体4(TLR4)是天然免疫系统中一类重要的模式识别受体,TLR4信号转导通路激活核因子-kB (NF-kB),使母胎界面绒毛组织发生某些病理改变,打破原有的免疫平衡,引起流产.因此,TLR4-NF-kB通路可能在早期自然流产发生发展中起重要作用.综述TLR4-NF-kB通路与早期自然流产的关系.
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糖尿病大鼠缺血-再灌注对脑组织核转录因子-kBp65和基质金属蛋白酶-9表达的影响
目的 观察糖尿病大鼠缺血-再灌注后脑组织核转录因子-kBp65和基质金属蛋白酶-9的表达及意义.方法 89只Wistar大鼠随机分为正常对照组、假手术组、缺血-再灌注组和糖尿病缺血-再灌注组,采用腹腔注射小剂量链脲佐菌素诱发形成糖尿病大鼠模型,线栓法复制大鼠大脑中动脉缺血-再灌注模型;应用免疫组织化学方法分别检测再灌注0h、6h、12h及24h脑组织标本中核转录因子-kBp65和基质金属蛋白酶-9的表达水平.结果 糖尿病缺血-再灌注组和缺血-再灌注组大鼠核转录因子-kBp65和基质金属蛋白酶-9主要表达于缺血周边区.糖尿病缺血-再灌注组大鼠再灌注0h、6h、12h及24h核转录因子-kBp65阳性细胞百分率分别为(24.68±4.19)%、(53.37±7.86)%、(72.38±7.24)%和(60.66±5.02)%,与缺血-再灌注组同一时限相比差异有统计学意义(P＜0.01);基质金属蛋白酶-9阳性血管数分别为(0.83±0.81)支、(2.44±1.61)支、(5.08±2.11)支和(3.63±1.60)支,与缺血-再灌注组同一时限比较,再灌注0h组间差异无统计学意义(P＞0.05),而再灌注6h和12h组间差异有统计学意义(P＜0.01),其中24h组基质金属蛋白酶-9阳性表达低于12h组(P＜0.05).缺血周边区脑组织核转录因子-kBp65与基质金属蛋白酶-9的表达具有明显的时间相关性.结论 糖尿病大鼠缺血-再灌注后,脑组织对核转录因子-kBp65和基质金属蛋白酶-9的表达水平升高且表达时间提前,这可能是糖尿病加重脑缺血-再灌注损伤的机制之一.
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脑缺血与转录因子NF-kB
转录因子NF-kB(Nuclear factor-kappa B)是一种广泛存在于真核细胞内,能将信息从胞浆传至胞核引起相应基因表达的重要转录因子.它在机体免疫和炎症反应、生产、发育和死亡等有关基因转录过程中具有重要的调控作用.研究表明NF-kB在由细胞因子、炎症介质和蛋白酶类参与的疾病的发病过程中发挥重要作用[1].1 NF-kB与IkBNF-kB属Rel蛋白家族成员[2],由多肽p50和p65亚基形成p50和p65同源二聚体及p50-p65异源二聚体,其中发挥主要生理功能的是p50-p65异源二聚体.Rel家族成员包括p50(NF-kBl)、p65(RelA)、RelB、C-Rel、p52(NF-kB2).它们都共同拥有Rel同源区,同源区内含有DNA结合和二聚体化区域及核定位信号,其中p65含有转录活化区域.
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NF-kB、TNF-α在淹溺大鼠脑组织中的表达及其与脑损伤的相关性
目的:探讨淡水淹溺后大鼠脑组织中细胞因子NF-kB、TNF-α的表达及其与淹溺应激引起脑损伤之间的关系.方法:Wistar大鼠70只,其中正常对照(Ⅰ组)、溺水致死(Ⅱ组)、溺水后存活(Ⅲ组)3 h、6 h、12 h、24 h、40 h各10只,剥取脑组织固定、切片,HE染色后光镜下观察形态学改变;SABC免疫组化法检测各组大鼠脑组织中NF-kB、TNF-α的表达.结果:Ⅰ组脑组织结构清晰,无水肿、出血、坏死病灶;Ⅱ组脑实质疏松,小血管周隙增宽,部分神经细胞体积增大变性;Ⅲ组随溺水后存活时间的推移,脑损伤程度逐渐加重,其中24 h脑水肿重,40 h个别脑实质小灶性液化性坏死.Ⅱ组脑指数明显高于Ⅰ组(P<0.05),并高于Ⅲ组,与3 h,6h、12 h差异有统计学意义(P<0.05).与Ⅰ组相比,Ⅲ组6 h时NF-KB表达显著增加(P<0.05);12 h时TNF-α表达显著增加(P<0.05).结论:淡水淹溺后存活大鼠发生脑损伤时NF-kB和TNF-α高表达,提示NF-kB、TNF-α与淹溺应激所致脑损伤有关.
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何首乌总苷对载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块部位核转录因子-KB蛋白表达的影响
目的 通过复制载脂蛋白E基因缺陷小鼠模型,研究何首乌总苷对载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块部位核转录因子-KB(NF-KB)蛋白表达的影响.方法 将24只8周龄ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠随机分为模型组、何首鸟总苷高、低剂量组和普罗布考组各6只.4组均给予0.15%胆固醇高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化动物模型.同时,模型组给予0.9%氯化钠注射液0.3 mL/d,何首乌总苷高、低剂量组分别给予何首鸟总苷150、25 ms/(kg·d)(0.3 mL/d),普罗布考组给予普罗布考0.3 mL/d(与高脂饲料的质量比为1:100).饲养16周后进行指标检测.观察比较各组小鼠主动脉斑块部位蛋白表达的免疫组织化学染色,分析核转录因子-KB(NF-KB)蛋白表达.结果与模型组比较,何首乌总苷高、低剂量组和普罗布考组均可明显下调ApoE-/-小鼠主动脉斑块NF-KB蛋白表达(P<0.05,P<0.01).结论 何首乌总苷通过影响NF-KB等炎性因子的表达,抑制动脉粥样硬化斑块的胶原纤维降解,从而稳定斑块,预防斑块的破裂,避免临床不良事件的发生.
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大黄庶虫虫丸对气虚血瘀大鼠TNF－α和NF－kB／IkB－α的影响
目的：探究大黄庶虫虫丸对气虚血瘀大鼠炎性因子TNF－α和NF－kB／IkB－α信号通路的影响。方法：采用游泳力竭联合注射盐酸肾上腺素复合因素致气虚血瘀的动物模型。大黄庶虫虫丸灌胃干预治疗，造模1周，注射肾上腺素1 h后麻醉，股动脉取血，检测血流变学，并采用放射免疫法测定TNF－α水平， ABC免疫组化法测定NF－kB、 IkB－α信号通路的蛋白表达。结果：模型组与空白组比较TNF－α、 NF－kB显著升高， IkB－α表达明显降低。大黄庶虫虫丸高剂量组与模型组比较， TNF－α、 NF－kB表达明显降低， IkB－α表达明显增高。结论：大黄庶虫虫丸能够降低气虚血瘀大鼠炎性因子TNF－α表达，并通过IkB－α抑制NF－kB的表达进一步抑制炎症的发生和发展，发挥祛瘀补虚之功效。
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NF-KB在CIA大鼠脊神经节的表达及针刺夹脊穴的治疗作用
目的 探讨NF-KB在CIA大鼠C7-L4脊神经节中的表达及针刺夹脊穴(C7-L4)治疗类风湿关节炎(RA)的机制.方法 建立CIA模型,用免疫组织化学法检测脊神经节中NF-KB蛋白的表达,用Western blotting法分析脊神经节细胞核蛋白中NF-KB的改变及CIA大鼠关节肿胀指数变化.结果 对照组C7-L4脊神经NF-KB免疫阳性物在胞浆中分布较多,核内分布较少,其蛋白轻度表达,关节无肿胀;CIA组C7-L4脊神经节中NF-KB阳性反应物呈现由胞浆向细胞核移位现象,其蛋白表达水平明显高于对照组(P＜0.01),且关节肿胀程度明显高于对照组(P＜0.01),针刺夹脊穴组C7-L4脊神经节细胞胞浆中NF-KB阳性反应物高于细胞核,细胞核蛋白表达水平低于CIA组(P＜0.01),与对照组比较无显著性差异(P＞0.05),关节肿胀指数与对照组比较无显著性差异(P＞0.05).结论 脊神经节中NF-KB活化参与RA发病机制.针刺夹脊穴通过抑制NF-KB信号转导通路以及通过神经内分泌免疫网络抑制NF-KB的表达及活性,可能是针刺治疗RA的机制之一.
