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非综合征型唇腭裂病因学研究进展
非综合征型唇腭裂是人类常见的结构性出生缺陷,对患儿、家庭和社会均造成沉重负担.由于致病机制复杂,到目前为止病因尚未完全阐明.全基因组关联研究有效地发现了多个新的易感基因位点,但由于GWAS只对常见SNPs进行研究,未检测罕见变异与疾病的关联,且未考虑基因的生物学功能,因此并不能完全解释疾病的遗传度.通路分析和外显子组测序研究能够在一定程度上弥补全基因组关联研究的不足,有望为解决复杂疾病的病因学问题提供有效方案.
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骨折患者心理应激状况与应激相关因素关系的通路分析
目的 探讨劳务工骨折患者焦虑情绪与应激相关因素的关系,为制定心理健康教育策略提供理论依据.方法 对165例劳务工骨折患者入院1周内分别采用应激生活事件问卷、应付方式问卷、社会支持问卷和状态焦虑量表进行心理评估,选出与焦虑相关具显著意义的变量做逐步回归筛选,用逐步回归筛选到的生活事件(X1)、积极应对(X2)、消极应对(X3)为原因变量,焦虑(Y)为结果变量构筑模型.结果 本组劳务工骨折患者状态焦虑评分明显高于常模(P＜0.001),社会支持与焦虑呈负相关(P＜0.050),但逐步回归筛选并未选入;X1、X2、X3与Y的通路系数依次为0.211、-0.291、0.341;X1·X2、X1·X3的通路系数依次为-0.437、0.375.结论 本组劳务工骨折患者社会支持不足,应激生活事件、应对方式对焦虑的作用得到通路模型的有力支持.
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免疫应激介导的何首乌“九蒸九晒”炮制减毒作用及代谢组学研究
基于免疫应激模型,研究何首乌经“九蒸九晒”炮制后对特异质肝损伤大鼠的代谢作用机制.将何首乌和制首乌的50％乙醇提取物单独灌胃或联合无毒剂量的脂多糖(LPS)给予SD大鼠,检测血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST),HE染色观察肝脏病理学改变,对比考察何首乌炮制前后单用或联合LPS的毒性差异.通过UPLC-QTOF/MS分析不同组别大鼠血浆样品的代谢轮廓谱,结合偏小二乘判别法(OPLS-DA)的分析方法,研究何首乌经“九蒸九晒”炮制前后对特异质肝损伤大鼠血浆中内源性代谢物的影响,寻找何首乌炮制减毒的潜在生物标志物,将鉴定到的生物标志物输入KEGG数据库中构建代谢通路.结果显示,何首乌炮制前后单次灌胃(5.4 g·kg-1)对大鼠ALT和AST无显著影响,肝脏切片未见明显病理学改变;而相同剂量的何首乌和制首乌联合LPS给药后,何首乌组ALT和AST均显著升高(P＜ 0.01),肝脏切片可见明显病理学改变,而制首乌组未出现肝损伤.主成分分析(PCA)结果显示,正常对照组、LPS组、LPS/制首乌组和LPS/何首乌组血清代谢物谱得到明显分离,发现并鉴定了10个与肝损伤相关的潜在生物标志物.推测这些生物标志物可能与鞘脂代谢、亚油酸代谢、甾类激素生物合成、半乳糖代谢、类固醇生物合成、细胞色素P450外源性物质代谢、嘧啶代谢、不饱和脂肪酸合成、初级胆汁酸合成,以及牛磺酸与亚牛磺酸代谢等10个代谢通路有关.故何首乌炮制减毒作用机制可能与调节这些代谢途径相关,以期为何首乌炮制减毒提供科学依据.
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黄芪建中汤治疗大鼠慢性萎缩性胃炎的代谢组学研究
目的 分析黄芪建中汤(Huangqi Jianzhong Decoction,HQJZ)对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠血浆内源性代谢物紊乱的调控作用,阐明其对靶标的调控途径.方法 以脱氧胆酸钠和氨水溶液交替饮用进行化学诱导,结合饥饱失常方法复制CAG大鼠模型.将大鼠随机分为对照组、模型组、阳性药(替普瑞酮)组和HQJZ高、中、低剂量组,连续4周ig给药.利用传统药效学指标(体质量、生化指标和组织病理学)评价HQJZ药效.用1H-NMR采集血浆代谢物数据,进行多元统计分析,寻找与HQJZ疗效相关的药效标志物.并结合偏小二乘回归分析(PLS-RA)和MetPA筛选出与疗效相关的代谢通路.结果 HQJZ可显著抑制CAG病变,与替普瑞酮作用相当.1H-NMR代谢组学找到18个与CAG密切相关的血浆代谢物.HQJZ可显著调节3-羟基丁酸、乳酸、醋酸、琥珀酸等10个代谢物的紊乱,通路分析显示精氨酸-脯氨酸代谢、甘油代谢和甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢为其治疗CAG的主要靶标途径.结论 HQJZ对CAG治疗作用的主要效应机制涉及其对能量平衡、免疫失调、炎症和和氧化应激的调节作用.
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实验性蛛网膜下腔出血后脑动脉的基因表达谱及功能分析
目的 探讨兔蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)基底动脉和正常基底动脉基因表达的差异.方法 兔SAH模型脑基底动脉及正常兔脑基底动脉的cDNA基因芯片下载于GEO数据库.使用Bioconductor软件对芯片进行分析筛选,并用Cytoscape软件对差异表达基因进行功能富集和信号通路分析.随后选取成年雄性日本大耳兔6只,随机分为正常对照组(n=3)和SAH模型组(n=3).采用枕大池二次注血法复制兔SAH模型,取第0天未行手术处理的对照兔基底动脉标本RNA和第5天SAH后基底动脉标本RNA行qRT-PCR,验证部分差异基因.结果 在兔正常基底动脉和兔SAH模型基底动脉中共获得4356个差异表达的基因,其中920个差异表达基因(P<0.05),如GRIK1、MYH13、ZNF45、SAA3、RLN1、MSR1等.功能富集分析结果显示差异表达基因涉及钙离子跨膜转运蛋白活性调节、离子跨膜转运负调控、钾离子转运调控、JAK-STAT信号通路级联的正调节等相关生物学过程.通路分析显示这些基因与钙信号通路、cGMP-PKG信号通路、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路等有关.qRT-PCR验证表明SAH模型组MSR1下调,与芯片结果一致.结论 兔造模后CVS基底动脉中存在基因的差异化表达,并且MSR1基因可以作为研究CVS病理机制的潜在靶点.
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Affymetrix基因表达谱芯片在新疆维吾尔族与汉族胰腺癌组织样本间差异表达基因筛选中的运用
目的:运用基因表达谱芯片筛选并分析新疆维吾尔族与汉族胰腺癌组织样本间的差异表达基因.方法:收集我院2014年1月至2016年6月间行手术切除的维吾尔族与汉族胰腺导管细胞癌组织并提取总RNA,选取经Nanodrop 2000与Agilent 2100仪器质检合格的样本总RNA采用Affymetrix基因表达谱芯片筛选出差异表达基因并绘制统计图,运用基因本体(Go)分析及信号通(Pathway)分析对这些差异表达基因的生物信息进行汇总分析.结果:通过基因表达谱芯片分析,新疆维吾尔族与汉族胰腺癌组织样本间共检测到1063个基因存在差异表达,在维吾尔族胰腺癌标本中显著上调表达的基因共281个,差异表达倍数高的为IGLV1-44基因(差异倍数:9.99)下调表达的基因共782个,差异表达倍数高的为CPB1基因(差异倍数:33.76);在Gene Ontology数据库中共检索到815个上述差异表达基因具有明确的GO分类,差异表达倍数高的为CPB1基因(差异倍数:33.76);Pathway分析中共检测到30条信号通路包含有上述差异表达基因,共涉及196个基因,其中以FAK信号通路差异表达基因富集程度高,差异表达倍数高的基因为COL11A1基因(差异倍数:5.02).结论:基因表达谱芯片分析结果显示,在新疆维吾尔族与汉族胰腺癌组织样本间存在大量的差异表达基因,这些基因与胰腺癌的增殖分化、侵袭转移及多药耐药等特性密切相关,且参与了多条生物体内重要信号转导通路的调控.
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肿瘤表达谱基因芯片数据的混合效应模型分析
目的:研究混合效应模型(Mixed Effects Model)在肿瘤表达谱基因芯片数据分析中的检验效能,并探讨其分析效果.方法:采用混合效应模型分析肿瘤实例基因芯片数据,并以基因集富集分析方法(GSEA)作为参照比较分析结果的有效性和科学性,探讨其检验效果.结果:通过混合效应模型和基因集富集分析(GSEA)两种方法对肿瘤基因芯片数据的分析和比较,两种方法筛选出共同的差异表达通路外,混合效应模型额外地筛选出来GSEA未能检验到的8条差异表达通路,且得到文献支持;混和效应模型筛选出的前10个差异表达通路中有6个已有生物学证明而基因集富集分析方法(GSEA)筛选出的前10个差异表达通路中仅有4个已有生物学证明.结论:混合效应模型作为top-down方法中的典型代表,其优势在于通过构建潜变量达到降维目的,可有效地减少多个复杂的变异来源从而保证了结果的准确性和科学性,其检验效能优于基因集富集分析方法(GSEA),是一种行之有效的筛选肿瘤基因芯片数据的分析方法.
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克山病患者差异基因表达及细胞凋亡通路研究
目的 观察克山病基因表达谱的变化,从基因水平探讨克山病细胞凋亡发生机制,寻找克山病诊断标志基因,建立克山病诊断质心图.方法 选择来自克山病病区符合克山病诊断指标的10例慢型克山病患者作为克山病组,10例健康居民作为对照组.取受检者空腹静脉血,提取全血RNA,采用Agilent表达谱芯片[Agilent 4×44K全基因组Oligo芯片(单标)]测试全基因组表达谱.采用Agilent Feature Extraction Software 提取数据,克山病组与对照组间差异基因分析采用t检验筛选,经基因关系网络分析(Pathway studio analysis)软件分析基因富集通路,并经分类预测分析(prediction analysis for microarray,PAM)筛选克山病诊断标志基因,建立诊断质心图.结果 与对照组比较,克山病组筛选出3 068个差异基因,其中克山病患者上调1 570个,下调1 498个.富集信息通路38条.其中凋亡通路居于首位,其关系网络图显示6个基因在克山病组表达上调,包括共济失调突变基因(ATM)、cAMP依赖蛋白激酶A(PKA)、杆状病毒IAP repeat-containing 2 (BIRC2)、NLR家族凋亡抑制蛋白(NAIP)、BCL2样11(Bim)、BCL2相关蛋白A1 (BCL2A1);7个基因表达下调,包括细胞凋亡相关蛋白酶8(CASP8)、BCL2结合成分3(BBC3)、BCL2相关永生基因(BAG1)、BCL2-相关X蛋白(BAX)、BCL2样1 (BCL2L1)、BCL2相关卵巢杀手(BOK)、凋亡相关蛋白酶6(CASP6).共筛选出42个诊断标志基因.结论 凋亡相关差异表达基因及信息通路在克山病的发病机制中具有重要作用,筛选的42个诊断标志基因可为克山病的诊断提供基础依据.
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Stanford A型主动脉夹层差异表达基因生物学通路分析
目的 通过对急性Stanford A型主动脉夹层患者主动脉组织差异表达基因的通路分析,探讨主动脉夹层的发病机制.方法 应用人类全基因组表达谱微阵列芯片检测急性Stanford A型主动脉夹层患者与器官捐献者主动脉组织的基因表达,GenomeStudio Gene Expression Module v1.0软件进行数据结果分析.采用荧光定量real-time PCR验证芯片结果.以KEGG数据库对差异表达基因进行通路分析.结果 筛选出差异表达基因数1 309个,real-time PCR验证结果与芯片检测结果一致.通路分析发现两组之间黏着斑通路的基因表达发生显著变化,同时血管平滑肌收缩通路和肌动蛋白细胞骨架调节通路的基因表达也有显著差异.结论 差异基因通过黏着斑通路、血管平滑肌收缩通路和肌动蛋白细胞骨架调节通路相互作用,可能在急性Stanford A型主动脉夹层的发病机制中发挥了重要作用.
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基于通路分析的重型痤疮全基因组关联研究
目的 探讨与重型痤疮相关的基因通路.方法 使用全基因组关联研究(GWAS)的芯片数据,包括1 056例重型痤疮患者和1 056例健康对照标本,每个标本检测900015个SNP位点.对重型痤疮进行基因通路(KEGG数据库定义)分析.采用超几何分布检验计算每条通路与重型痤疮的关系,使用错误发现率(FDR)对得到的结果进行多重检验校正,校正后P＜0.05视为通路与重型痤疮相关.结果 统计分析发现12条基因与重度痤疮相关(P＜ 0.001),包括TMPRSS11E、DDB2、RIC1、CLLU1OS、IL3、PLA2G4B、SLC16A14、SOX17、FAHD2A、ENTPD7、MRPL50、TXLNB.通路分析发现,5条通路与重型痤疮相关(校正后P＜ 0.05),包括催乳素信号通路、丙型肝炎、肾细胞癌、高亲和力IgE受体信号通路、酪氨酸代谢.结论 本研究发现5条通路与重型痤疮相关,分别涉及人体的内分泌、免疫、代谢等过程.
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食管鳞状细胞癌基因组改变的确认
食管癌是具侵袭性的癌症之一,居全球恶性肿瘤病死率的第六位。全球约70%的食管癌患者在中国,食管鳞状细胞癌是常见的病理类型(>90%)。目前,临床上对于食管鳞状细胞癌的早期诊断和治疗非常有限,患者5年生存率仅为10%。然而,直到目前对于导致食管鳞状细胞癌发病的完整基因组事件仍知之甚少。本组对158例食管鳞状细胞癌病例进行一次全面的基因组分析：其中17例食管鳞状细胞癌病例进行全基因组测序,71例进行外显子测序,在71例进行外显子测序的53例加上另外的70例未使用全基因组和全外显子测序,并进行阵列比较基因组杂交分析。本实验确定8个明显突变的基因,其中有6个是众所周知的肿瘤相关基因( TP53、 Rb1、CDKN2A、PIK3CA、 NOTCH1、NFE2L2),另两个基因在食管鳞状细胞癌中未被描述(AD-AM29、FAM135B)。值得注意的是,FAM135B被确定为新的肿瘤相关基因,并鉴定其促进食管鳞状细胞癌细胞恶性程度的能力。此外,MIR548K是编码在扩增11q13．3~13．4区域的microRNA,它是一种新的癌基因,功能实验证明MIR548K增强食管鳞状细胞癌细胞的恶性表型。本组还发现几个重要的组蛋白调控基因MLL2(又称作KMT2D)、ASH1L、MLL3(KMT2C)、SETD1B、CREBBP 和EP300在食管鳞状细胞癌中频繁发生改变。信号通路分析结果揭示一些体细胞变异主要与Wnt、细胞周期以及Notch信号通路相关。基因组分析结果表明,食管鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌共享某些共同的致病机制,且食管鳞状细胞癌的形成与饮酒有关。本文着重探讨新的生物学标志物和致瘤性的途径,提高食管鳞状细胞癌的治疗策略。
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原发性肾病综合征患者血清异常代谢通路的代谢组学分析
目的 通过液相色谱质谱联用的代谢组学方法,分析与原发性肾病综合征(PNS)相关的异常代谢通路,探讨PNS的发病机制.方法 应用超高效液相色谱-高分辨质谱法方法对40例PNS患者(观察组)和40例健康体检者(对照组)血清样本中的代谢物进行检测,采用正交偏小二乘判别分析(OPLS-DA)法进行模式识别,构建PNS诊断模型,采用MetPA数据库进行代谢通路分析.结果 OPLS-DA模型的质量参数R2X=71.4％,Q2Y=0.517,观察组、对照组间的区分非常明显.代谢通路分析共筛选出有差异的代谢物相关通路9个,其中硫胺素代谢、嘧啶代谢、苯基丙氨酸代谢、柠檬酸循环4个代谢通路影响值均大于0.1.结论 PNS患者存在硫胺素代谢、嘧啶代谢、苯基丙氨酸代谢、柠檬酸循环代谢紊乱,可能与PNS的发生发展密切相关.
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轴突导向通路单核苷酸多态性与精神分裂症易感关联研究
目的 通过全基因组关联分析结合生物信息学分析方法筛选精神分裂症易感相关位点.方法 本研究分两阶段研究.第一阶段:收集精神分裂症病例及健康对照各300例,提取DNA,采用DNA混合池策略应用全基因组关联分析芯片分析,并通过GSEA网站对筛选到的差异位点进行通路分析.第二阶段:收集精神分裂症240例及健康对照200例,对差异显著的通路在GWAS结果选择P值小的10个位点进行基因分型.结果 GWAS研究中发现多个P<9.2×10-8的单核苷酸多态性位点,经GESA通路分析发现轴突导向通路与精神分裂症发病显著相关,在GWAS结果筛选出10个轴突导向通路涉及的SNP位点,其中rs4632195位点基因型分布(χ2=11.484, P=0.003)与等位基因分布(χ2=8.824,P=0.009)均差异有统计学意义,其中T等位基因是精神分裂症易感基因(OR=1.537,95%CI:1.157~2.203).结论 轴突导向通路中位于DCC基因上的rs4632195位点与精神分裂症易感性有关联,其中T等位基因与精神分裂症易感相关.
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二至丸干预大鼠急性酒精肝损伤的尿液代谢组学研究
目的:研究酒精致急性肝损伤模型大鼠尿液内源性代谢物的变化特点及二至丸对异常代谢的调节作用,寻找二至丸治疗急性酒精肝损伤的潜在代谢生物标志物,以探索二至丸对酒精性肝损伤的保护作用机制.方法:以白酒灌胃法建立急性酒精肝损伤大鼠模型,基于快速分离液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(RRLC-Q-TOF/MS)技术分析空白组、模型组、二至丸给药组大鼠尿样代谢轨迹,通过单因素方差分析(ANOVA)结合正交偏小方差判别分析(OPLS-DA),研究各组之间的代谢物组差异.结果:初步鉴定出可能的10种潜在代谢生物标志物,这些内源性成分在二至丸给药组大鼠尿液中恢复明显.结论:二至丸可以使酒精性肝损伤大鼠尿液中一些代谢物水平得到不同程度的恢复,其治疗作用可能与4条相关代谢通路的调节有关.
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医疗大专学生专业成绩与其它学科群间关系的通路分析
目的:了解医疗大专学生专业成绩与其它各学科群成绩间的关系,评价课程设计是否合理.方法:将所开设课程分为普通基础课、专业基础课、专业课3大学科群,以剔除缺失值后的170名学生个体各学科群成绩总分为资料,以专业课成绩为结果变量(Y)、普通基础课成绩(X1)与专业基础课(X2)为原因变量,采用通路分析方法进行分析.结果:r1y=0.646、r2y=0.786、r12=0.729,X1、X2与Y的通路系数与直接作用分别为0.156、0.673,两者的直接作用对X1、X2与Y的相关系数的贡献比分别为24.1%、86.0%.结论:专业课成绩主要决定于专业基础课成绩,我院医疗大专课程设计合理.
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用通路分析解读病理学习中的顺向迁移情况探讨
收集两个班77个学生的正常组织学阅片成绩(X1)与病理组织学阅片绘图成绩(X2)和期中理论考试成绩(Y),以X1与X2为原因变量,Y为应变量构筑框架模型,采用通路分析方法探讨原因变量与应变量间的关系,以推断学习迁移情况.
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医学检验专业学生专业知识与其它知识体系间的通路分析
为了解医学检验专业学生专业知识与其它知识体系间的通路及作用强度,将课程知识分为普通基础(x1)、化学基础(x2)、医学基础(x3)、临床基础(x4)和专业知识(y)五类指标,以此设计原因结构模型框架.
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医疗高职学生专业成绩与其它学科群间关系的通路分析
目的:了解医疗高职学生专业成绩与其它各学科群成绩间的关系,评价各学科群知识体系的连接程度.方法:将所开设课程分为普通基础课、专业基础课、桥梁课、专业课4大学科群,以207名学生个体各学科群成绩总分为资料,专业课成绩为结果变量(Y),普通基础课成绩(X1)为远原因变量,专业基础课(X2)、桥梁课(X3)为近原因变量,采用通路分析方法分析.结果:XhX2、X3与Y的通路系数分别为0.210、0.129、0.606;X1、X2与X3的通路系数依次为0.395、0.311.结论:各学科群与专业课的连接程度,以桥梁课与专业课的连接程度为高,强化桥梁课的教学有利专业课知识的内化.
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水厂出水氟与其它水质指标间关系的通路分析
探讨了水厂出水氟与其它水质指标间的关系,提示出水氟决定于源水氟与出水硬度,硫酸铝混凝剂不会造成出水氟污染.
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HBsAb与其他4项血清学指标间的通路分析
目的解释HBsAb与其他指标间的关系.方法对常德市2004年高中毕业生进行健康体检,选乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物HBsAg、HBeAg、HBcAb、HBeAb、HBsAb 5项指标中有1项以上阳性者865人为对象,以HBsAg、HBeAg为原因变量,HBcAb、HBeAb为中间应变量,HBsAb为应变量,构筑模型框架,用SPSS11.0软件进行道路分析.结果通路图模型框架可解读信息为67.3%,HBsAg对HBsAb的直接作用为-0.714,对两者相关系数(r=-0.787)的贡献比为94.2%.结论HBsAg与HBsAb高度负相关,HBsAg阳性时有HBsAb存在的可能性很小.
