达沙替尼治疗伊马替尼耐药的 BCR／ABL阳性白血病

目的：评价达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的疗效和安全性。方法对9例伊马替尼耐药的慢性髓系白血病（ CML）或Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ Ph＋ALL）患者，给予达沙替尼100～140 mg· d-1口服治疗，评估疗效和耐受情况。结果9例伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病，2例CML-CP患者均获得CHR，1例达CCyR；5例CML-BC患者中4例获得CHR和PCyR，1例NR；2例Ph＋ALL患者中1例检测到E255V突变，采用达沙替尼治疗达CHR和PCyR，1例诱导缓解时，同时行VDP方案化疗，继发严重感染死亡。结论达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病患者可获得血液学甚至细胞遗传学缓解，且耐受性好。

达沙替尼体外抗鼻咽癌细胞增殖与转移的作用

目的 SRC 作为酪氨酸蛋白激酶在多种实体肿瘤中存在高表达,通过激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞的生长与增殖,并通过激活FAK促进肿瘤细胞的转移.此外,SRC还参与了 EGFR抑制剂耐药的发生.本研究旨在研究SRC的抑制剂达沙替尼在体外对鼻咽癌细胞的抑制作用.方法 采用MTT方法绘制细胞生长曲线,并计算达沙替尼对鼻咽癌细胞的半数抑制浓度(IC50值);PI/AnnexinV 双染法检测达沙替尼诱导鼻咽癌细胞凋亡的作用;Western Blot检测达沙替尼引起鼻咽癌细胞中信号通路的改变;Transwell 实验检测达沙替尼对鼻咽癌细胞迁移的影响.结果 达沙替尼能明显在体外抑制鼻咽癌细胞的增殖,诱导鼻咽癌细胞的凋亡,并且呈浓度依赖性;应用达沙替尼处理CNE2后发现,能明显抑制RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT通路活性表现为phospho-AKT、Phospho-MEK 、Phospho-ERK 的表达水平明显减低;达沙替尼还能明显抑制CNE2的迁移能力和Phospho-FAK的表达水平.结论 SRC的抑制剂达沙替尼能在体外明显抑制鼻咽癌细胞中RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT通路的活性和FAK蛋白的表达,进一步抑制鼻咽癌细胞的增殖与转移,促进细胞凋亡.

达沙替尼胃滞留剂的制备与体外缓释性能考察

目的 以壳聚糖、十八醇和羟丙甲基纤维素等辅料制备达沙替尼胃滞留剂,并对其体外释放性能进行考察.方法 利用正交实验、干法压片法,以漂浮性和释放度为指标进行处方筛选.结果 得到的优处方比例为羟丙甲基纤维素∶乙基纤维素∶预胶化淀粉∶十八醇∶达沙替尼=650:120:120:105:100.结论 制备的达沙替尼胃滞留剂具有缓释、起漂时间快、稳定性好的特点.

TKI治疗慢性粒细胞白血病慢性期的新目标转换

第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)伊马替尼是慢性粒细胞白血病( CML)慢性期的一线标准治疗。伊马替尼通过直接靶向作用于BCR-ABL激酶，极大的改善了CML病程。现在，第二代TKIs药物尼洛替尼和达沙替尼已被美国FDA批准为CML的一线治疗。2013年NCCN指南及ELN指南关于CML-CP治疗的疗效问题作了新的调整。该文主要就慢性粒细胞白血病慢性期一线治疗的新进展作一综述。

HPLC法测定达沙替尼含量及有关物质

目的 高效液相色谱法测定达沙替尼原料药的含量及其有关物质.方法 采用YMC Pack Pro C18色谱拄,以流动相A[50mM 醋酸铵溶液pH 5.25∶乙腈∶甲醇(90∶5∶5)]和流动相B[50mM醋酸铵溶液pH 5.25∶乙腈∶甲醇(10∶85∶5)]进行梯度洗脱,流速为1.2mL·min-1,检测波长为320nm,柱温为35℃,进样体积10uL.结果 在选定的色谱条件下,样品和各中间体分离度良好；在5～50μg·mL-1范围内线性关系良好,低检测线为0.015μg·mL-1.结论 所用方法灵敏、准确、可靠.

GC法测定达沙替尼中有机溶剂残留量

目的：建立毛细管气相色谱法（GC）测定达沙替尼中10种有机溶剂的残留量。方法色谱柱：DB-624；载气：氮气；流速：3.0 mL/min；柱温：程序升温；检测器：FID。结果各溶剂（乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜）的平均回收率分别为98.4%，100.5%，101.7%，101.6%，99.3%，97.9%，101.8%，97.7%，98.2%和96.3%，RSD均小于2.0%。结论此法简便、准确、重复性好，可为达沙替尼的质量控制提供依据。

达沙替尼抑制乳腺癌增殖及侵袭转移能力的初步研究

目的:探索达沙替尼对三阴性乳腺癌细胞增殖、侵袭迁移能力的影响及相关机制.方法:选用人三阴性乳腺癌Hs578T细胞系,采用PrestoBlueTM细胞活性增殖实验及琼脂糖克隆形成实验检测达沙替尼对乳腺癌细胞增殖及克隆形成能力的影响;Transwell侵袭实验及划痕实验研究达沙替尼对乳腺癌细胞侵袭及迁移能力的影响,并对其作用机制进行初步研究.结果:细胞增殖及克隆形成实验结果显示达沙替尼可明显抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖及克隆形成能力.Transwell侵袭实验及划痕实验结果显示达沙替尼可使乳腺癌细胞的侵袭及迁移能力明显降低.Western Blot结果显示,达沙替尼可明显抑制乳腺癌细胞p-STAT3表达水平.结论:达沙替尼可能通过抑制STAT3信号传导通路抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖、克隆形成及侵袭、迁移能力.

伊马替尼和达沙替尼治疗初发慢性粒细胞白血病慢性期患者疗效观察

目的 探讨伊马替尼和达沙替尼治疗初发慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)的疗效.方法 选择2010年1月至2016年6月郑州大学附属洛阳中心医院诊断为CML-CP的初发患者40例,根据治疗方法将患者分为伊马替尼组(n=22)和达沙替尼组(n=18).伊马替尼组患者口服伊马替尼;达沙替尼组患者口服达沙替尼,2组患者均治疗1 a.评估2组患者治疗3、6个月的治疗反应、疗效及治疗12个月时不良反应发生情况.结果 伊马替尼组和达沙替尼组患者在治疗3个月时细胞遗传学达到"佳疗效"的比例分别为45.5％(10/22)和55.6％(10/18),在治疗6个月时分别为36.4％(8/22)和38.9％(7/18);2组患者在治疗3个月时分子生物学达到"佳疗效"的比例分为50.0％(11/22)和55.6％(10/18),治疗6个月时分别为31.8％(7/22)和38.9％(7/18);2组患者在治疗12个月时细胞遗传学治疗失败的比例分别为18.2％(4/22)和5.6％(1/18);2组患者在治疗12个月时分子生物学治疗失败的比例分别为18.2％(4/22)和5.6％(1/18).达沙替尼组患者治疗3、6个月时的细胞遗传学达到"佳疗效"的比例、分子生物学达到"佳疗效"的比例均高于伊马替尼组(P<0.05);达沙替尼组患者治疗12个月时细胞遗传学治疗失败的比例和分子生物学治疗失败的比例均低于伊马替尼组(P<0.05).伊马替尼和达沙替尼组患者BCR-ABL激酶区突变率分别为13.6％(3/22),5.6％(1/18);伊马替尼组患者BCR-ABL激酶区突变的发生率高于达沙替尼组(P<0.05).结论 与伊马替尼相比,达沙替尼治疗CML-CP具有更好的疗效,且BCR-ABL激酶区突变发生率低,适合在临床推广使用.

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病急变期临床分析

目的:评价达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR-ABL阳性慢性髓细胞白血病急变期(CML-BC)的疗效和安全性.方法:对7例伊马替尼耐药的CML-BC患者,给予达沙替尼100 mg/d口服治疗,观察达沙替尼对CML患者的血液学、遗传学及分子生物学反应,并监测不良反应,评估疗效和耐受情况.结果:7例伊马替尼耐药的BCR-ABL阳性CML-BC患者服用达沙替尼治疗后均获得完全血液学缓解,4例达到完全细胞遗传学缓解,1例达到完全分子学反应.4例达沙替尼治疗后检测到突变,4例死亡.2例出现3～4级中性粒细胞减少和3～4级血小板减少.结论:达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR-ABL阳性CML-BC患者起效迅速,可获得完全血液学及细胞遗传学缓解,甚至获得完全分子生物学缓解,但维持时间短,容易再次出现疾病进展.达沙替尼治疗后可出现新的ABL激酶区突变,导致患者对达沙替尼耐药.

达沙替尼联合化疗治疗7例儿童核心结合因子阳性急性髓系白血病患儿疗效评估

目的:对达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂靶向抑制存在C-KIT突变及KIT蛋白高表达的核心结合因子阳性的急性髓系白血病(AML)患儿的临床有效性和安全性进行评估.方法:选取我中心7例核心结合因子阳性的AML患儿,完善其发病时白细胞总数、骨髓形态、流式免疫分型、染色体核型分析、融合基因定量及突变基因筛查,给予达沙替尼单药治疗或者联合化疗治疗,根据血药物浓度,调整达沙替尼用量,以15天为1个周期评估患儿骨髓形态、流式免疫分型、融合基因定量拷贝数的变化情况.结果:4例患儿经达沙替尼治疗后融合基因降低至低拷贝数,其中2例C-KIT突变的患儿接受治疗后融合基因均降至低拷贝数.1例巩固治疗5个疗程后融合基因高拷贝数的患儿单用达沙替尼,15天融合基因降至低拷贝数.结论:达沙替尼可以增加化疗对核心结合因子阳性的AML的疗效,尤其是存在C-KIT突变及KIT蛋白过表达的患儿.

达沙替尼治疗原发性骨髓纤维化1例

Dasaitinib is a second-generation tyrosine kinase inhibitor which is used to treat patients with chronic myelogenous leukemia.In this paper,we evaluated the efficacy and safety of dasatinib in 1 patient with primary myelofibrosis.Dasatinib could markedly decrease the spleen volume and improve the quality of life.After 8 weeks with dasatinib,the bone marrow biopsy showed not yet improved as well as the JAK2V617F mutation still positive.The hematologic toxicity was Ⅲ to Ⅳ degree.The non-hematologic adverse could be tolerated except the hardly diarrhoea.

达沙替尼治疗慢性髓系白血病1例

依尼舒二线治疗慢性髓系白血病慢性期15例患者的初步临床疗效

目的:评价对伊马替尼和(或)尼洛替尼/氟马替尼耐药或不耐受的慢性髓系白血病(CML)患者接受依尼舒治疗的疗效和安全性.方法:15例对伊马替尼和(或)尼洛替尼/氟马替尼耐药或不耐受CML患者,接受依尼舒100 mg qd,评价其血液学、细胞遗传学、分子学疗效、总体生存和疾病进展及不良反应.结果:15例患者中位随访时间12.3(8～20)个月,服用依尼舒中位时间12.3(2.7～17.6)个月.11例治疗前未达主要细胞遗传学反应(MCyR)患者,9例(82％)获得MCyR,中位时间2.9(2.6～5.4)个月;13例未达完全细胞遗传学反应(CCyR)患者,8例(62％)获得CCyR,中位时间3.1(2.9～7.9)个月;15例未达主要分子学反应(MMR)患者,7例(47％)获得MMR,中位时间6.3(2.6～9.1)个月;1例(7％)患者于治疗后3个月获得MR4.5.2例患者于治疗后3个月及8个月进展至急变期,均检出T315I突变,分别于治疗后8个月、10个月死亡;1例于治疗11个月时死于第二肿瘤.15个月预期无进展生存率为78％,总生存率为77％.血液学不良反应:3～4级中性粒细胞减少1例(6.7％),3～4级血小板减少4例(26.7％).非血液学不良反应轻微,未发生3～4级不良反应.结论:伊马替尼和(或)尼洛替尼耐药和(或)不耐受的CML慢性期患者,应用依尼舒获得了较高的CCyR及MMR率.依尼舒治疗的近期观察中耐受性好,不良反应轻微,未出现胸腔积液及心脏毒性不良事件.

达沙替尼治疗e8a2 BCR-ABL1慢性粒细胞白血病1例并文献复习

目的:探讨国产达沙替尼治疗e8a2 BCR-ABL1慢性粒细胞白血病的疗效.方法:患者,男,25岁,因“恶心、厌食”1周来诊.血常规检查、骨髓细胞学检查及骨髓活检免疫组织化学检查支持慢性粒细胞白血病(慢性期)诊断.经典G显带技术、FISH检查和巢式PCR产物测序分析发现该患者无明显Ph染色体,同时BCR-ABL1融合基因转录本为非经典型e8a2,由22号染色体上BCR基因片段插入9号染色体ABL1基因产生.结果:该患者经羟基脲治疗10d后获得完全血液学缓解,随后国产达沙替尼治疗3个月后获得完全细胞生物学缓解和早期分子生物学缓解,6个月时获主要分子生物学缓解.达沙替尼治疗期间无胸腔积液、发热、肺炎等不良反应发生.结论:该患者诊治经验提示,国产达沙替尼用于e8a2 BCR-ABL1慢性粒细胞白血病(慢性期)患者有效且安全.

达沙替尼引起的大颗粒淋巴细胞增多与慢性髓系白血病

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病.其发病的分子基础是Ph染色体[t(9,22)(q34;q11)易位]产生BCR-ABL融合基因.而该基因编码具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,从而引发大量白血病细胞恶性增殖是其发病的根本原因[1-2].张艾等(2014)研究报道,BCR-ABL融合基因存在于95％以上的CML患者.BCR-ABL融合基因是CML发病的分子基础,同时也是重要的诊断依据和判断预后的有效指标.目前,分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂仍是CML首选的一线治疗方案.

二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼治疗慢性髓性白血病安全性研究进展

Chronic myeloid leukemia (CML) is a malignant hematopoietic myeloproliferative neoplasm characterized in 95 ％ of cases by t(9:22)(q34;q11),the fusion of Abelson leukemia virus (ABL) gene on chromosome 9 with the breakpoint cluster region (BCR) gene on chromosome 22,resulting in BCR-ABL fusion gene (Philadelphia chromosome,Ph) and protein,which account for the molecular pathogenesis of CML occurrence and development.As the first generation of tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeting BCR-ABL activity,imatinib mesylate has revolutionized the treatment of CML and transformed CML into a manageable'chronic'disorder,but resistance as well as intolerance has emerged as a significant clinical concern.Dasatinib is one of the second-generation TKIs that can achieve faster and deeper molecular responses with a favorable safety profile,and its related hematologic and non-hematologic adverse events (AE) are predominantly mild to moderate,self-limiting,reversible or manageable.While choosing a TKI treatment,balancing expected benefits with tolerance and resistance should be taken into consideration.Early detection and proper intervention of AE can minimize the potential risk and damage,increase patients adherence and persistence,as well as quality of life,which is important for patients with lifelong CML treatment.

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病的现状及进展

现代慢性髓系白血病(CML)治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解(即ph+细胞消失率)和分子生物学缓解(即bcr/abl融合基因转阴率),而非仅为血液学缓解,争取患者获得长期无病生存[1].第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现并在临床上的成功应用,给Ph(+)CML患者带来希望,伴随着第二代TKI的合理应用以及第三代TKI的出现并将进入临床,将会继续造福于CML患者.

T315I突变慢性粒细胞白血病治疗策略——TKI联合HHT治疗2例T315I突变慢性粒细胞白血病伴文献复习

慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是起源于骨髓造血干细胞克隆性增殖的恶性肿瘤.酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)的出现,给CML的治疗带来了革命性变化,使CML患者生存率和生存时间极大延长.然而,TKI疗效并非总尽如人意,有些患者出现不能耐受,有些患者出现耐药,尤其出现ABL激酶T315I突变患者,目前国内常用的伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等一二代TKI均耐药,三代TKI尚未上市,需要异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).

达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病研究进展

伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗新诊断慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)慢性期(chronic phase,CP)患者,8年无事件生存率(event free survival,EFS)、无进展生存率(progression-free survival,PFS)和总生存率(overall survival,OS)分别为81％、92％和85％[1],显著延长了CML-CP患者的生存期.但由于不能耐受的毒副反应(20％～25％)以及伊马替尼耐药(20％),40％ ～ 45％的患者不得不终止治疗,7％ ～8％的患者疾病进展至加速期(accelerated phase,AP)或急变期(blast phase,BP)[1].

毛细管气相色谱法测定达沙替尼原料药中6种残留溶剂

目的：建立毛细管气相色谱测定达沙替尼原料药中吡啶、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇6种有机溶剂残留量的方法。方法采用DB-624(30 m×0.53 mm,3μm)毛细管柱；氢火焰离子化检测器；程序升温：初始温度25℃(维持13 min),再以15℃·min-1升至150℃(维持5 min),再以40℃·min-1升至220℃(维持5 min)；载气为氮气；柱流速为2.0 mL·min-1；进样口温度：230℃；检测器温度：250℃；分流直接进样,以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂,进样体积为0.5μL。结果6组分均能良好分离,6组分峰面积与浓度均呈良好的线性关系,其中吡啶、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇的线性范围分别为4.16~31.21μg·mL-1(r=0.9998),12.12~90.92μg·mL-1(r=0.9994),59.98~449.85μg·mL-1(r=0.9998),18.16~136.19μg·mL-1(r=0.9993),100.25~751.86μg·mL-1(r=0.9991),100.30~752.28μg·mL-1(r=0.9999),平均回收率为98.4％~101.3％(RSD=2.8％~5.0％)。结论该方法简单、灵敏、准确,可用于测定达沙替尼原料药中的残留溶剂。