达沙替尼原料中的杂质研究

目的:建立达沙替尼原料药中杂质的研究方法,为评价达沙替尼原料药的优劣提供依据.方法:采用C18柱,以5 mmol·L-1甲酸溶液-乙腈-甲醇(88∶6∶6)为流动相A,5 mmol· L-甲酸溶液-乙腈-甲醇(10∶85∶5)为流动相B,梯度洗脱；采用LC/MS技术对达沙替尼原料中的4个杂质进行了鉴定,并对4个杂质进行了全合成.结果:所建立的LC/MS条件下,达沙替尼及其杂质可得到有效的分离；通过合成杂质对照品和结构确证,证明原料药中含该4种杂质.结论:利用LC/MS技术可检测达沙替尼及其杂质的结构,且本方法快速、灵敏、专属性高.

核心结合因子相关性急性髓细胞白血病发病机制的研究进展

核心结合因子相关性急性髓细胞白血病(core binding factor-acute myeloid leukemia,CBF-AML)发病机制是近十几年来在白血病领域研究较多的一个热点.在CBF-AML中,分子预后标志c-KIT,RAS等酪氨酸激酶的研究较为广泛,这些激酶的异常激活会在细胞水平引起细胞增殖能力的提高而延长细胞存活期,另外CBF融合转录因子会使细胞失去分化能力,两者结合起来会诱使CBF-AML发生发展,因此控制这些激酶活性或者抑制下游通路是治疗CBF-AML的关键所在.酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼曾经主要应用于慢性粒细胞白血病,目前正尝试应用于伴有t(8;21) (q22;q22)染色体移位AML-M2,有报道达沙替尼联合AKT抑制剂可明显改善CBF-AML患者病情.芽孢中间球菌核酸核酶(Binase)对AML-M2中Kasumi-1细胞毒性作用也逐渐成为研究的热点.

伊马替尼治疗失败慢性期CML患者及早干预的意义及二代TKIs选择

慢性髓细胞性白血病(CML)应用伊马替尼后,明显改善了预后,但治疗失败的患者则预后不良.为改善这些患者的预后,一方面需要加强细胞遗传学和分子生物学监测,及早发现治疗失败并给予干预.另一方面,对于大多数治疗失败的患者,二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是合适的选择,如果就目前临床上两种二代TKIs进行比较,总体看来尼洛替尼好于达沙替尼.

达沙替尼药动学及治疗药物监测研究进展

酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 对肿瘤细胞的增殖和凋亡起重要的作用, 常用于慢性粒细胞白血病、胃肠间质肿瘤、非小细胞肺癌等多种疾病, 具有高选择性、不良反应少等特点.达沙替尼作为第2代口服广谱酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制BCR-ABL、SRC家族、C-Kit和PDGF-B等多种酪氨酸激酶, 广泛用于甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的慢性白血病患者.随着临床应用增加, 其药物的疗效和不良反应逐渐显现出来.本文基于近几年来的文献, 对达沙替尼的药物作用机制、药动学特点、药物安全性及治疗药物监测等方面进行综述, 以期为达沙替尼个体化合理用药指导提供思路.

达沙替尼片在中国健康人体内的药动学

目的:建立人血浆中达沙替尼浓度的液-质联用(LC-MS/MS)测定法,研究达沙替尼片在中国健康人体内的药动学.方法:24例男性健康受试者单剂量空腹口服100 mg达沙替尼片,0～48 h间隔采集肘静脉血,分离血浆测定达沙替尼血药浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数.结果:达沙替尼的主要药动学参数:Cmax为(204.2±60.6)ng·mL-1,Tmax为(0.55±0.13)h,t1/2为(5.5±1.4)h,AUC0～48h为(668±207)ng·h·mL-1,AUC0～∞为(684 ± 208)ng·h·mL-1,CL为(164.3±66.2) L·h-1,V为(1341±1022)L.结论:建立的LC-MS/MS测定法专属、灵敏,满足达沙替尼片药动学研究的要求.测得达沙替尼片在中国人体内的吸收明显高于美国人.

达沙替尼上市后呼吸系统不良反应信号的检测与分析

目的:检测和分析达沙替尼上市后的不良反应信号,为临床合理用药提供参考.方法:采用报告比值比法(ROR)对美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件呈报系统(AERS)进行不良反应信号检测,并利用SPSS 19.0分析性别、年龄、剂量及用药时长对不良反应的影响.结果:在纳入分析的76982 127份不良反应报告中,以达沙替尼为首要怀疑药物的报告11 461份,经ROR法检测,共得到343个达沙替尼不良反应信号,其中呼吸系统、胸及纵隔疾病信号26个.相比其他系统不良反应,呼吸系统、胸及纵隔疾病不良反应在性别(P=0.003)、年龄(P=0.000)和用药时长(P=0.000)方面均有统计学差异;给药剂量(P=0.911)分布无统计学差异.结论:达沙替尼具有呼吸系统、胸及纵隔病症的安全风险,临床应用时应注意防范.

达沙替尼与伊马替尼治疗慢性髓性白血病患者的临床疗效

目的 探讨达沙替尼与伊马替尼治疗慢性髓性白血病(CML)患者的临床疗效.方法 选取本溪市中心医院2016年1—12月收治的87例CML患者作为研究对象,运用随机法将其分为观察组44例、对照组43例,对照组使用伊马替尼治疗,观察组使用达沙替尼治疗,比较其治疗效果.结果 观察组患者的完全细胞遗传学缓解率(CCyR)持续时间、CCyR率均明显优于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);而两组治疗后完全血液学缓解率(CHR)比较差异无统计学意义(P>0.05).观察组不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 采用达沙替尼治疗CML患者与伊马替尼相比,前者起效迅速,药物安全性良好,且治疗效果显著,其可作为治疗CML疾病的理想药物.

达沙替尼不良反应文献概述

达沙替尼对曲妥珠单抗杀伤胃癌细胞BGC-823增敏作用的体外实验

目的 检测蛋白激酶c-Src抑制剂达沙替尼(Dasatinib)对曲妥珠单抗(Trastuzumab)杀伤胃癌细胞的增敏作用.方法 从胃癌细胞系BGC-823、SGC-7901、MGC-803以及NCI-N87中筛选HER2与c-Src高表达的细胞系.终筛选得到BGC-823细胞,使用系列浓度梯度的达沙替尼和曲妥珠单抗孵育BGC-823细胞48 h,利用MTT法进行药物作用的剂量-效应关系实验,计算药物杀伤细胞的抑制率,终确定并选取达沙替尼和曲妥珠单抗作用于BGC-823的浓度.在此基础上,利用细胞增殖实验与凋亡实验检测达沙替尼是否能够上调曲妥珠单抗对BGC-823细胞的杀伤作用.结果 达沙替尼杀伤BGC-823的起效作用浓度(IC25)为(0.47±0.10)μmol/L;曲妥珠单抗杀伤BGC-823细胞的半数作用浓度(IC50)为(2.25±0.33)μg/ml.达沙替尼能够上调曲妥珠单抗对BGC823细胞的杀伤作用:使用达沙替尼预处理BGC-823细胞能够降低曲妥珠单抗作用的IC50值[从(2.30±0.22)μ g/ml下调为(0.31±0.05)μg/ml].结论 达沙替尼能够上调曲妥珠单抗对胃癌细胞的杀伤作用.

第六届世界肺高血压会议:聚焦肺高血压定义与诊断分类更新

第六届世界肺高血压会议对肺高血压(pulmonary hypertension,PH)的定义和诊断分类进行了修订和更新.PH的血流动力学定义维持不变,将毛细血管前性PH定义更新为:肺动脉平均压>20 mm Hg、 肺动脉楔压<15 mm Hg且肺血管阻力>3 WU.诊断分类更新包括:增加急性肺血管扩张试验阳性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)亚类,将甲基苯丙胺(冰毒)和达沙替尼致PAH作用由可能升级为肯定,将肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病由特殊的1'更新为PAH的一个亚类,将脾切除术后和甲状腺疾病从PH诊断分类中移除等.本次PH定义和诊断分类更新将为临床实践提供重要指导意义.

接受造血干细胞移植的Ph+急性淋巴细胞白血病患者一线应用国产达沙替尼与伊马替尼的疗效比较

目的 探讨接受造血干细胞移植的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者一线应用国产达沙替尼与一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的疗效差异.方法 回顾性分析2014年1月至2017年6月期间就诊并行造血干细胞移植的63例Ph+ALL患者的临床特征及转归,比较一线应用国产达沙替尼与伊马替尼的疗效.结果 应用国产达沙替尼者31例,应用伊马替尼者32例.两组患者诱导治疗4周完全缓解(CR)率分别为96.8％和93.8％(P=1.000),诱导治疗4周主要分子学反应(MMR,BCR-ABL拷贝数较基线下降3个对数级)率分别为41.9％和43.8％(x2=0.021,P=0.884),移植前复发率分别为6.5％和12.5％(P=0.672),移植前MMR率分别为83.9％和68.8％(x2=1.985,P=0.159),差异均无统计学意义.国产达沙替尼组和伊马替尼组20个月总生存(OS)率分别为95.5％、76.5％,20个月无事件生存(EFS)率分别为93.5％、61.4％,两组OS时间差异无统计学意义(x2=0.990,P=0.320),EFS时间差异有统计学意义(x2=5.926,P=0.015).多因素分析显示应用国产达沙替尼(HR=0.201,95％ CI 0.045～ 0.896,P=0.035)和移植前获得MMR (HR=0.344,95％CI 0.124～0.956,P=0.041)的患者具有更好的EFS.结论 TKI联合化疗并序贯造血干细胞移植治疗Ph+ALL时,与一线应用伊马替尼相比,一线应用国产达沙替尼者EFS更优.

国产达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者的疗效和安全性分析

目的 探讨国产酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼(商品名:依尼舒)二线治疗慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的疗效及安全性.方法 回顾性分析2016年3月至2018年7月湖北省CML协作组成员医院收治的二线服用国产达沙替尼的CML-CP患者的病例资料,统计患者治疗3、6和12个月时佳反应率、累积完全细胞遗传学反应(CCyR)率、累积主要分子学反应(MMR)率、无进展生存(PFS)、无事件生存(EFS)情况及不良反应情况.结果 共纳入83例CML-CP患者,中位随访时间为23(4～45)个月,达沙替尼治疗3、6、12个月佳反应率分别为77.5％ (54/71)、72.6％ (61/75)、60.7％(51/69).至随访截止,累积CCyR率、MMR率分别为65.5％ (55/80)、57.1％ (48/73),达CCyR和MMR的中位时间均为3个月.随访时间内,PFS率为94.0％ (79/83),EFS率为77.4％ (65/83).国产达沙替尼常见非血液学不良反应为水肿(32.5％),其次为皮疹瘙痒(18.1％)、乏力(13.3％),血液学不良反应主要有血小板减少(31.3％)、白细胞减少(19.3％)和贫血(6.0％).结论 国产达沙替尼二线治疗CML-CP患者具有较好的疗效及安全性,可作为CML-CP患者的治疗选择.

达沙替尼对中国慢性髓性白血病伊马替尼耐药或不耐受患者疗效及安全性研究

目的 确证达沙替尼在中国慢性髓性白血病(CML)伊马替尼耐药或不耐受的患者中的疗效及安全性.方法 119例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者接受达沙替尼治疗,其中慢性期59例、加速期25例、急变期35例.慢性期患者剂量为100 mg每日1次,加速期及急变期患者剂量为70 mg每日2次,评估患者血液学反应、遗传学反应、无进展生存(PFS)、总生存(OS)以及不良反应情况.结果 慢性期、加速期、急变期疗程中位数分别为19.32、20.99及3.22个月.59例慢性期患者的完全血液学缓解(CHR)率为91.5％,获得主要细胞遗传学缓解(MCyR) 30例(50.8％),其中25例(42.4％)为完全细胞遗传学缓解(CCyR),达到MCyR的中位时间为12.1周；获得MCyR的慢性期患者无一例出现进展及死亡.25例加速期患者的CHR率、主要血液学缓解(MaHR)率分别为52.0％、84.0％,达到CHR、MaHR的中位时间为16.0、12.1周,获得MCyR 10例,其中9例为CCyR；加速期患者中位PFS期为25.7个月.35例急变期患者的CHR率、MaHR率分别为17.1％、31.4％,达到CHR、MaHR的中位时间均为12.1周；MaHR的中位持续时间为11.2个月；8例急变期患者获得MCyR,MCyR的中位持续时间为13.2个月；急变期患者的中位PFS、OS期分别为4.3、16.7个月.达沙替尼治疗相关的3～4级血液学不良反应常见,但通过剂量调整以及支持治疗可得到有效控制.慢性期患者发生3～4级中性粒细胞(ANC)、血小板减少比例分别为52.5％、61.0％,进展期患者发生率均在80％以上,仅1例进展期患者因为达沙替尼引起的血小板减少而终止治疗.达沙替尼相关的非血液学不良反应主要包括1～2级胸腔积液、头痛、肺炎、腹泻,总体而言进展期患者不良反应发生率高于慢性期患者.结论 达沙替尼治疗对伊马替尼耐药或不耐受的各期CML患者可获得相对持久的血液学甚至细胞遗传学缓解且耐受性良好.

慢性髓系白血病患者应用酪氨酸激酶抑制剂期间的生育结果

目的 观察接受酪氨酸激酶抑制剂( TKI)治疗的慢性髓系白血病(CML)患者的生育结果.方法 回顾性收集接受TKI治疗的CML患者或其配偶妊娠、生育的相关信息.结果 2例年轻女性患者和10例中位年龄为33.5(26 ～46)岁的男性患者的配偶妊娠,并生产了12名婴儿.2例女性患者在伊马替尼治疗90和91个月时发现意外怀孕,1例仅停药1个月、1例妊娠全程和产后哺乳半年期间持续服用伊马替尼.10例男性患者中,7例在伊马替尼中位治疗60( 11 ～96)个月时、3例在达沙替尼中位治疗3(2.5～7.O)个月时,发现其配偶妊娠.所有患者生育前后疾病均处于血液学、细胞遗传学或分子学缓解状态.12名婴儿中,除1名早产、低体重并有尿道下裂的畸形外(出生后手术修复),其余11名均为足月生产,未见器官畸形.目前,12例患者子女生长发育正常,中位年龄17.5(3～101)个月.结论 在TKI治疗期间,女性CML患者和男性CML患者的配偶均可产出正常婴儿,但也有发生先天畸形的可能.建议育龄期女性患者在TKI治疗中应该有效避孕,并避免哺乳.当患者发现意外妊娠后,应咨询医生,权衡服药与妊娠的风险与收益.男性患者在服用伊马替尼期间无须避孕.

国产达沙替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者的药代动力学研究

目的 探讨国产达沙替尼在慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的药代动力学特征及与原研达沙替尼制剂的生物等效性比较.方法 采用随机、平行、交叉、自身对照设计进行试验.12例对甲磺酸伊马替尼或尼洛替尼耐药或不耐受的CML-CP患者,随机先给予受试制剂(国产达沙替尼,商品名依尼舒)或参比制剂(原研达沙替尼,商品名施达赛)100 mg后,再自身交叉给予同剂量另一种制剂,采用高效液相色谱-串联质谱法测定患者血浆达沙替尼的浓度,估算达沙替尼的药代动力学参数及2种制剂的人体生物等效性.结果 受试制剂与参比制剂的各主要药代动力学参数:药峰浓度(Cmax)分别为(209.01±58.69)μg/L和(223.07士79.51)μg/L;达峰时间(Tmax)分别为(1.1士0.8)h和(1.1±0.8)h;末端清除半衰期(T1/2)分别为(5.10士1.34)h和(4.39±0.74)h;曲线下面积(AUC)0-t分别为(646.65士185.67)h·μg/L和(695.84273.40)h·μg/L;AUC0-∞分别为(668.11士186.00)h·μg/L和(712.424278.08)h·μg/L.平均驻留时间(MRT)分别为(5.32±1.70)h和(4.68士1.53)h.两药间各参数差异均无统计学意义(P值均＞0.05).对主要药动学参数进行等效性检验,两种制剂在CML-CP患者吸收速率和吸收程度均等效,差异无统计学意义(JP值均＞0.05).结论 国产达沙替尼和原研产品应用于CML-CP患者后两种制剂生物等效.

达沙替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 设计并合成达沙替尼衍生物,并研究其抗肿瘤活性.方法 以达沙替尼、四乙二醇和五乙二醇单甲醚为原料,通过取代反应合成达沙替尼衍生物,并考察目标化合物对K562细胞增殖的抑制作用.结果 设计并合成了4个达沙替尼衍生物,结构经1H-NMR和MALDI-TOF-MS确证.其中2个化合物JK220324和JK220326的抗肿瘤活性较达沙替尼高,IC50分别为0.50、0.34 nmol/L,较达沙替尼(0.76 nmol/L)低.结论 达沙替尼用小分子聚乙二醇衍生,有望获得活性更好、毒性更小的化合物.

达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病的效果观察

目的：研究达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病的效果。方法选取上饶市人民医院2010年1月—2013年10月收治的慢性髓细胞白血病患者60例，随机分为观察组和对照组，各30例。观察组给予达沙替尼基因靶向治疗，对照组给予伊马替尼治疗，比较两组患者的治疗效果及不良反应发生情况。结果两组血液学完全缓解率比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05）；观察组完全细胞遗传学反应率、主要分子学反应率高于对照组，部分细胞遗传学反应率低于对照组，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）。观察组达到完全细胞遗传学反应的时间短于对照组，完全细胞遗传学反应的持续时间长于对照组，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）；观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P ﹤0.05）。结论达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病不仅可以有效提高临床治疗效果，而且还能降低不良反应发生率。

达沙替尼联合化疗治疗初诊Ph阳性成人急性淋巴细胞白血病临床研究

目的探 讨达沙替尼联合化疗治疗初诊Ph阳性成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床效果.方法 选择2008年2月-2012年1月收治的初诊Ph阳性成人ALL 36例,按治疗方法分为化疗组15例和联合治疗组21例,化疗组给予单纯化疗,联合治疗组在化疗基础上给予达沙替尼治疗,观察两组近期疗效,记录毒副反应及并发症发生情况,比较两组生存率.结果 联合治疗组总缓解率高于化疗组,缓解时间短于化疗组(P＜0.05).两组治疗过程中毒副反应、并发症发生率及生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 采用达沙替尼联合化疗治疗初诊Ph阳性成人ALL缓解率高,维持时间长,患者远期生存率高,安全性较高.

达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展

伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是第一代用于治疗Ph染色体阳性的CML的分子靶向药物,然而其逐渐出现的耐药情况是治疗的一大难题.第二代靶向治疗药物如达沙替尼等具有更大的抗耐药潜力.本文对此进行综述.

达沙替尼的合成工艺研究

目的 优化酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的合成工艺.方法 以2-氯-6-甲基苯胺为起始原料,经酰胺化、环合、取代、取代共4步反应合成达沙替尼.结果 与结论经4步反应合成达沙替尼,其结构经1H-NMR、MS谱确证.改进后的合成工艺反应条件温和、操作简便,总收率为51.5%.