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应用Hill标准评价达沙替尼与呼吸系统不良反应的因果关系
目的:以挖掘的信号为基础,评价达沙替尼与呼吸系统不良反应的因果关系,以期为临床安全用药提供参考.方法:检索相关文献,根据纳入与排除标准所得的文献以及不良事件自发呈报系统(adverse events reporting system,AERS)与临床试验注册平台的数据,应用Hill标准对其进行评价.结果:共纳入5个符合标准的临床试验(Random clinical trial,RCT),30例个案报道及AERS中384例患者信息,结果显示除了Hill标准中合理性、量效关系不明确及可类比性较弱外,达沙替尼与呼吸系统ADR满足了关联的强度、结果一致性、可重复性、试验证据、时序性、和特异性6个方面.结论:达沙替尼与呼吸系统ADR存在因果关联的可能性较大,临床用药时应注意呼吸系统ADR的发生,但由于研究的数据有限,且Hill标准不能反映出ADR的发生率、严重程度和危险因素等,故仍需进一步相关研究分析.
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大剂量伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼治疗慢性髓性白血病的成本效用分析
目的:分析大剂量伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼治疗对标准剂量伊马替尼耐药的慢性髓性白血病患者的成本效用.方法:计算三种治疗方案下患者的效用和花费的成本,在马尔可夫模型(Markov)中以3个月为周期进行5年的模拟并对结果做成本效用比较.结果:尼洛替尼治疗方案累计成本为1 595 289.10元,健康效用为1.276 4质量调整生命年(QALYs),相比于尼洛替尼,大剂量伊马替尼组的增量成本效用比(ICUR)为-22 759 433.08(￥/QALYs),达沙替尼组为-30 960 469.51(￥/QALYs).结论:尼洛替尼方案累计成本低且获得多的QALYs,为绝对优势方案.
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达沙替尼治疗慢性髓细胞白血病致肠道溃疡及便血
1 临床资料患者女,57岁,2016年2月12日患者因“腹痛1月”入院.既往有慢性髓系白血病(CML)、2型糖尿病5年余,2型糖尿病一直予以“二甲双胍、格列吡嗪”治疗,血糖保持平稳,CML相继予以“干扰素、羟基脲”治疗,自2015年1月11日开始口服甲磺酸伊马替尼片400 mg qd,2015年10月15日经基因检测示:BCR-ABL P210融合基因阳性,考虑伊马替尼治疗无效.
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抗癌药达沙替尼的热稳定性与晶型研究
目的:研究分析达沙替尼抗癌药物的热稳定性和晶型.方法:采用差示扫描量热仪及热重分析仪对达沙替尼进行热稳定性分析.采用X射线粉末衍射仪和原位高温附件对达沙替尼的多晶型结构和相转变进行测定.结果:达沙替尼有两种不同晶型,其分子中分别含有1.5个结晶水和1个结晶水,两种晶型在加热过程中会出现结构变化.在晶水失去后,终成为结构相同的晶体,其熔点分别是285.50摄氏度和285.68摄氏度.结论:通过达沙替尼抗癌药物的热稳定和晶型的分析及研究,得出了重要相关数据,为达沙替尼的开发及深入研究提供了有利的参考依据.
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达沙替尼对人脐静脉内皮细胞的损伤与PI3K/Akt途径抑制有关
目的 探索达沙替尼对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、迁移和凋亡等生物学特性的影响,为完善其临床应用提供资料.方法 实验分组:达沙替尼组(达沙替尼处理浓度为50 nmol/L)、LY294002组(PI3K抑制剂,处理浓度为20 μmol/L)、联合处理组(达沙替尼处理浓度为50 nmol/L、LY294002处理浓度为20 μmol/L)及溶媒对照组(DMSO浓度为0.1％).CCK8法检测细胞活性,划痕法检测细胞迁移,流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期,Western blot检测Akt和p-Akt蛋白水平.结果 达沙替尼(1～400 nmol/L)不仅抑制HUVEC增殖,而且诱导其凋亡、抑制其迁移、阻滞细胞周期G1-S期转化.随浓度的升高与处理时间的延长(50 nmol/L,24 h～96 h)达沙替尼对细胞增殖抑制作用和诱导凋亡作用明显,同时HUVEC的迁移能力随达沙替尼浓度(50～ 100 nmol/L)的升高而降低.达沙替尼和PI3K抑制剂LY294002两者单独处理时均具有细胞增殖抑制作用,两者均明显抑制Akt蛋白磷酸化水平;两者联合处理时虽然细胞增殖抑制作用增强,但对Akt蛋白磷酸化水平的影响与单独处理相比差异不明显.结论 达沙替尼可通过PI3K/Akt通路促进HUVEC损伤,抑制HUVEC增殖和迁移,改变细胞形态,阻滞HU-VEC G1-S期转化,诱导细胞凋亡.
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达沙替尼致严重胸腔积液1例
1 临床资料患者,男,49岁,为治疗慢性粒细胞白血病(CML),自2012年1月17日开始口服达沙替尼100 mg·d-1,1次·d-1.血常规逐渐恢复正常,经骨穿检查骨髓为缓解状态,融合基因BCR-ABL转阴.患者服药约5个月后无明显诱因出现双侧胸腔积液,当地医院予以抽胸水及抗感染治疗后好转.因病情需要,患者短暂停药3d后继续口服达沙替尼,半个月后出现“胸闷、憋气加重”症状,于2013年6月24日急诊收入本科治疗.
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达沙替尼对NPG小鼠晚期三阴性乳腺癌模型的抑瘤作用
目的 探讨达沙替尼是否能够替代传统化疗,或与传统化疗结合来提高晚期三阴性乳腺癌治疗效果.方法 建立晚期三阴性乳腺癌小鼠模型,分别给予达沙替尼、多西他赛及两种药物联合治疗,测量记录治疗后小鼠体重量及肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线,计算各组抑瘤率.结果 所有药物干预组小鼠种植瘤体积较对照组减低,联合组与达沙替尼组抑瘤率均小于多西他赛组,各组间小鼠体重量变化差异无统计学意义(P＞0.05).结论 达沙替尼无论单药还是联合化疗的应用对于小鼠晚期三阴性乳腺癌均显示出明显优势.
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达沙替尼联合PEG-ASP化疗方案治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病的疗效及对血清TK1及uPA水平的影响
目的:探讨达沙替尼联合培门冬酶(PEG-ASP)化疗方案治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的疗效及其对血清胸苷激酶1(TK1)及尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)水平的影响.方法:选取2012年6月至2013年12月陕西省延安大学附属医院收治的46例初诊Ph+ ALL患者,按随机数字表法分为对照组和观察组,每组23例.对照组给予PEG-ASP化疗方案治疗,观察组在PEG-ASP化疗方案基础上加用达沙替尼治疗.分别于化疗前、后检测血清TK1和uPA浓度,比较两组临床疗效、不良反应发生率及3年无事件生存(EFS)率.结果:观察组总缓解(OR)率为86.96％,显著高于对照组的43.48％ (P＜0.01).两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(均P＞0.05).两组化疗后血清TK1和uPA水平均较治疗前显著降低,且观察组显著低于对照组(P＜0.01).观察组3年EFS率为69.57％,显著高于对照组34.78％(P＜0.05).结论:达沙替尼联合PEG-ASP化疗方案治疗Ph+ ALL的疗效显著,能有效降低患者血清TK1和uPA水平,延长EFS,且不增加毒副反应,值得临床推广应用.
关键词： 达沙替尼 培门冬酶 Ph阳性急性淋巴细胞白血病 Tk1 uPA -
酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展
慢性粒细胞白血病（CM L ）是起源于造血干细胞异常的恶性克隆性疾病，以粒系增生为主。CM L的标志是Ph染色体t （9；22）（q34；ql1）形成Bcr-Abl融合基因［1］。与正常的C-ABL蛋白p150相比，BCR-ABL融合蛋白可引起蛋白酪氨酸激酶持续激活，使白细胞增殖失控而出现CML［2］。根据白血病细胞的数量和症状的严重程度，将CML分为三个期：慢性期（CP）、加速期（A P ）和急变期（B P ）。大多数患者（约90％）诊断时处于CP ，其中每年约3％～4％的患者进展为 AP ，1～2年后由AP发展为BP。约66％的患者终发展为BP ，若未接受治疗其自然病程为3年左右。BP患者若不经治疗平均存活期限为3到6个月［3］。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，TKI的治疗效果及安全性的验证，目前对CM L的治疗已进入T K2治疗时代［4］。
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达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病致双侧大量胸腔积液1例诊治体会
1 资料与方法1.1 一般资料 患者,男,52 岁,以"左腹部胀满不适 3 d"于2015 年 5 月 25 日于合川区人民医院门诊就诊.查体:脾脏Ⅰ线 10 cm,Ⅱ 线 15 cm,Ⅲ 线 3 cm;血 常 规 示:白 细 胞 244.8 × 109/L,中性粒细 胞 92.7%,血 红 蛋 白 94 g/L,血 小 板 867 × 109/L.入院后行骨穿骨髓象:骨髓增生极度活跃,以粒细胞为主,中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多,原 粒 2%,嗜 酸 及 嗜碱粒细胞增多;NAP 阴性;骨髓活检:造血组织比例增高,粒系为主,嗜酸性 粒 细 胞 易 见;染 色 体 核 型:46XY,t(9;22 )(q34;q11).BCR-ABL P210/ABL77.96%;FISH:BCR-ABL 融合基因阳性细胞占 85%;ABL 激酶突变阴性.诊断为慢性髓性白血病(CML)慢性期,采用羟基脲降低白细胞负荷后,口服伊马替尼 400 mg 每天 1 次治疗,住院期间每周 2 次复查血常规提示白细胞逐渐下降,脾脏逐渐缩小,4 周后患者明显好转出院.
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Dasatinib抑制PDGFR/Bcr-Abl信号通路抗肝星状细胞介导肝纤维化的机制
越来越多的研究表明肝星状细胞(HSC)的活化是肝纤维化发生的核心环节[1-2].当肝脏受到炎症等慢性损伤刺激时,多种细胞因子可以激活HSC,促进其分化为肌成纤维母细胞(MFB)并开始表达α一平滑肌肌动蛋白(α-SMA),合成细胞外基质,启动肝纤维化[3];此外,活化的HSC还大量分泌转化生长因子(TGF)β 1和血小板源性生长因子(PDGF)等细胞因子,进一步促进肝纤维化的进展[4-5].因此,抑制HSC的过度活化是抗肝纤维化治疗的关键[6].近期有报道显示,酪氨酸激酶通路在HSC激活以及肝纤维化形成过程中发挥着重要的调控作用[7],抑制酪氨酸激酶有可能成为治疗肝纤维化的新潜在靶点.
关键词： 达沙替尼 血小板源性生长因子受体β BCR-ABL融合基因 肝星状细胞 肝纤维化 -
慢性粒细胞白血病临床治疗药物选择
目的:为慢性粒细胞白血病患者治疗药物选择提供参考.方法:查阅国内外相关文献,综述分析已上市的临床用于治疗慢性粒细胞白血病的一线药物,包括酪酸激酶抑制剂伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼、帕纳替尼和非酪酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱的标准使用剂量、药效学、毒副作用、药物禁忌、药物相互作用.结果:第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼对未使用过其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的初始患者有很好的疗效,但患者用药后很容易发生Bcr-Abl基因突变而耐受或者耐药.第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效,对伊马替尼产生耐受或者耐药的患者有较好的治疗效果,但是均对T315I突变无效.第三代酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼对大部分Bcr-Abl基因突变有效,而且是目前唯一对T315I突变有效的已上市激酶抑制剂,但有严重的致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险.另外,非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱主要用于难治性白血病患者.结论:在临床治疗中,应根据患者病情的发展阶段,用药、耐药情况及药物本身的疗效和毒副作用等综合评估,合理选择药物进行治疗,充分发挥药物疗效和提高药物使用安全性.
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酪氨酸激酶抑制剂初始治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
目的:为慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的初始治疗提供参考.方法:根据文献,对近年来酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(IM)、达沙替尼、尼罗替尼初始治疗CML-CP的研究现状进行综述.结果与结论:CML-CP一线治疗提高IM初始给药剂量(600～800 mg·d-1)与IM标准治疗剂量(400 mg· d-1)相比未显示明显优势,对于疗效欠佳的患者可在血药浓度监测的基础上个体化给药；达沙替尼(100 mg·d-1)或尼罗替尼(每次300 mg,每日2次)在初始治疗CML-CP的Ⅲ期临床试验中较IM标准治疗方案显示更优疗效,可能预示更长期生存获益.成人CML-CP一线治疗可采用IM(400 ug·d-1)、达沙替尼(100 mg·d-l)或尼罗替尼(每次300 mg,每日2次)方案,长期治疗可耐受.
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达沙替尼和伊马替尼的不良反应信号检测研究
目的:挖掘达沙替尼和伊马替尼的不良反应(ADR)信号,为两药的临床安全使用提供参考.方法:采用关于达沙替尼和伊马替尼的报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR),对美国FDA不良事件报告系统2012年第4季度－2016年第4季度共17个季度的比例失衡法中的报告进行数据挖掘,使用国际医学用语字典对报告中的ADR描述用语进行标准化,并对经两种方法检测同时有信号的ADR进行二次筛选.结果与结论:共得到达沙替尼ADR信号505个,伊马替尼ADR信号929个;经二次筛选后得到达沙替尼ADR信号351个,伊马替尼ADR信号649个,其中有153个信号为达沙替尼和伊马替尼的重叠信号.本研究所得到的达沙替尼和伊马替尼的ADR信号与已知的相关安全性信息基本一致,其ADR主要累及胃肠系统、血液及淋巴管、肾脏及泌尿系统、心血管和肌肉骨骼等方面.但也发现药品说明书有收录不全之处,如检测到的达沙替尼可能引起泌尿系统相关ADR的信号在其药品说明书中尚未提及,且伊马替尼可引起左心房与右心房扩张的ADR信号也均未收录于其说明书中;而伊马替尼说明书提到的常见ADR如头痛等,却未在本研究信号强度前50位出现.此外,两药的ADR也各有不同之处,如眶周水肿、眼部水肿等7个ADR信号中,伊马替尼远远强于达沙替尼;而心包积液、胸腔积液等5个ADR信号中,达沙替尼远远强于伊马替尼.这提示临床应注意根据患者个体情况选择用药.
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贞芪扶正颗粒联合达沙替尼治疗BCR-ABL阳性白血病的临床观察
目的：观察贞芪扶正颗粒联合达沙替尼治疗BCR-ABL阳性白血病的疗效和安全性。方法：40例BCR-ABL阳性慢性粒细胞白血病（CML）或PH阳性急性淋巴细胞白血病患者随机分为对照组（20例）和观察组（20例）。对照组患者给予达沙替尼片（CML慢性期患者起始剂量100 mg，CML加速期、CML急变期患者起始剂量140 mg），每日1次，口服，早晚均可，整片吞服，不得切割或压碎。观察组患者在对照组治疗的基础上给予贞芪扶正颗粒15 g，每日2次。两组疗程均为24个月。观察两组患者的血液学效应、细胞遗传学效应、分子生物学效应，随访两组患者的病死率、平均随访时间及不良反应发生情况。结果：观察组患者完全缓解例数显著高于对照组，平均随访时间长于对照组，完全缓解中位时间显著短于对照组，不良反应发生率、病死率均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者细胞遗传学效应、分子生物学效应比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：贞芪扶正颗粒联合达沙替尼治疗BCR-ABL阳性白血病在提高血液学效应和安全性方面优于单用达沙替尼，在细胞遗传学效应和分子生物学效应方面与单用达沙替尼相当。
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LC-MS/MS法测定人血浆中达沙替尼的浓度及两种片剂的生物等效性研究
目的：建立测定人血浆中达沙替尼浓度的方法，并研究两种片剂的生物等效性。方法：24名男性健康受试者随机分成两组，采用两制剂两周期双交叉试验设计，先后空腹及餐后口服受试制剂或参比制剂100 mg，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人血浆中达沙替尼的浓度。以甲磺酸伊马替尼为内标，色谱柱为Welchrom C18，流动相为乙腈-0.1％甲酸水溶液（70∶30，V/V）。以多反应监测方式进行正离子扫描，采用电喷雾离子源，用于定量分析的离子对分别为m/z 488.5→401.2（达沙替尼）、m/z 494.6→394.2（内标）。用DAS 3.2.8软件进行数据处理，采用方差分析考察两种片剂的生物等效性。结果：达沙替尼血药浓度在1～300 ng/ml范围内线性关系良好。空腹口服受试制剂和参比制剂的cmax分别为（165.599±67.592）、（164.533±77.960）ng/ml，tmax分别为（1.145±0.504）、（1.080±0.467）h，t1/2分别为（5.080±2.262）、（3.771±1.596）h，AUC0-36 h分别为（550.487±256.494）、（585.986±324.885）ng·h/ml；餐后口服受试制剂和参比制剂的cmax分别为（163.058±47.533）、（165.440±53.012）ng/ml，tmax分别为（1.630±1.066）、（1.576±0.530）h，t1/2分别为（4.720±2.677）、（4.311±2.610）h，AUC0-36 h分别为（568.036±192.521）、（601.100±216.855） ng·h/ml。空腹、餐后AUC0-36 h的相对生物利用度分别为（100.2±7.5）％、（99.2±3.8）％。方差分析表明，两制剂的主要药动学参数在药物间、周期间差异均无统计学意义（P＞0.05），但在受试者个体间差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：LC-MS/MS法能够快速测定人体血浆中达沙替尼的浓度；两种片剂生物等效。
关键词： 达沙替尼 液相色谱-串联质谱法 药动学 生物等效性 -
达沙替尼致不良反应文献分析
目的:分析达沙替尼致不良反应(ADR)的情况,为临床合理用药提供参考.方法:采用文献学计量方法,对国内外公开报道的达沙替尼致ADR病例进行分析、总结.结果:纳入达沙替尼致ADR共63例,患者年龄主要集中在41~60岁;用药1月内出现ADR的例数多(25.4%);患者主要来源于亚洲国家和地区(53.9%);达沙替尼致ADR累及器官/系统以呼吸系统(40.1%)、消化系统(17.5%)和血液系统(11.7%)为主;主要临床表现为胸腔积液(23例)、肺动脉高压(15例)、呼吸困难(8例)和腹泻(8例)等.结论:在临床使用达沙替尼过程中应重点监测和防治其ADR,避免严重的ADR发生.
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国产达沙替尼治疗慢性髓性白血病慢性期疗效及药代动力学研究
目的 探讨国产达沙替尼对慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)的疗效及相关药代动力学的影响.方法 选取医院收治的CML-CP患者126例,按入院顺序随机分为试验组与对照组,各63例.试验组患者予国产达沙替尼治疗,对照组患者予进口达沙替尼治疗.比较治疗6个月后两组患者的治疗效果,分析两组制剂药代动力学参数[血药峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)]差异.结果 治疗6个月后,两组患者血液学及细胞遗传学治疗效果比较均无明显差异(P>0.05);两组患者所用制剂Cmax及Tmax水平比较均无明显差异(P>0.05);试验组制剂t1/2及MRT水平均明显高于对照组(P<0.05).结论 国产达沙替尼治疗CML-CP效果较理想,且人体代谢时间较长,有利于疾病转归.
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酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼抗黑色素瘤的体外研究
目的 探讨达沙替尼对小鼠黑色素瘤B16F10细胞株体外增殖、迁移和凋亡的影响.方法 采用MTT法检测不同浓度(3.125、6.250、12.500、25.000、50.000 μg/mL)达沙替尼在24、48 h对B16F10细胞增殖能力的影响;采用细胞划痕实验和Transwell体外迁移实验检测达沙替尼对B16F10细胞迁移能力的影响;DAPI染色法观察给药后细胞核形态的变化;流式细胞仪检测达沙替尼对B16F10细胞凋亡率和细胞周期的影响;荧光显微镜观察达沙替尼对B16F10细胞线粒体膜电位的影响,并用荧光分光光度计检测Caspase 3和Caspase 9的活化程度.结果 达沙替尼对B16F10细胞的增殖有抑制作用,并呈浓度和时间依赖性.细胞划痕实验及Transwell体外迁移实验结果表明:达沙替尼能够有效地抑制B16F10细胞的迁移.分别以低、中、高3个浓度(6.250、12.500、25.000 μg/mL)的达沙替尼作用于B16F10细胞24 h后,细胞形态发生明显改变,核裂解,形成多个凋亡小体,凋亡率分别为(34.06±0.83)％、(50.24±1.66)％和(88.91±0.96)％,与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).达沙替尼对B16F10细胞周期的影响较小,其中对G1期有微弱的阻滞作用.中浓度(12.500μg/mL)达沙替尼组能够引起B16F10细胞线粒体膜电位的降低,Caspase 3和Caspase 9活性的增加,表明达沙替尼可能是通过线粒体介导的Caspase通路引起细胞凋亡.结论 达沙替尼能有效地抑制小鼠黑色素瘤B16F10细胞株体外增殖与迁移,诱导细胞凋亡,有望成为一种有效的抗黑色素瘤药物.
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达沙替尼不同治疗方案治疗慢性髓细胞白血病疗效的Meta分析
目的 系统评价达沙替尼140 mg,qd和70 mg,bid治疗慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的疗效.方法 计算机检索EMbase(1974～2011.11)、PubMed(1966～2011.11)、Cochrane Library(2011年第11期)、CBM(1979～2011.11)、VIP(1989～2011.11)、CNKI(1994～2011.11)和WanFang Data(1997 ～ 2011.11)等数据库并手工检索相关领域的杂志,查找比较达沙替尼140 mg,qd和70 mg,bid治疗CML的随机对照试验.对符合纳入标准的RCT,由两位评价员按Cochrane系统评价的方法,独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后,采用RevMan 5.1软件进行Meta分析.结果 共纳入4个研究(2个随机对照试验,不同随访时间),862例患者.Meta分析结果显示,达沙替尼140 mg,qd和70 mg,bid长期治疗CML时,两者完全血液学反应[RR=0.97,95％CI(0.88,1.07),P=0.58]、完全细胞遗传学反应[RR=0.94,95％CI(0.80,1.11),P=0.47]及主要细胞遗传学反应[RR=0.99,95％CI(0.86,1.13),P=0.86]差异均无统计学意义;短期治疗CML慢性期(CP-CML)时,完全血液学反应[RR=0.99,95％CI(0.90,1.07),P=0.73]、完全细胞遗传学反应[RR=0.99,95％CI(0.78,1.26),P=0.95]及主要细胞遗传学反应[RR=1.01,95％CI(0.83,1.22),P=0.95]的差异也均无统计学意义;对长期治疗CML慢性期及进展期进行亚组分析,结果显示其完全血液学反应、完全细胞遗传学反应及主要细胞遗传学反应的差异均无统计学意义.结论 达沙替尼140 mg单次和70mg双次用药治疗CML的疗效相似.但鉴于纳入研究的方法学质量存在中度选择性偏倚的可能性,可能影响结果真实性,因此上述结论还有待开展更多高质量大样本的随机双盲临床对照试验来验证.
