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不对称合成正在走进活性药物成分规模化生产
1 不对称合成是一个充满机遇与挑战的开发领域1.1 单一对映体药物的需求推动着手性技术的发展大自然有一种通晓如何造物的方法.许多反应往往是以某种催化模式进行的,使原料与能量消耗和废物产生都降到低.许多分子是手性的,它们独特的左手或右手结构,对于它们如何与生物系统相互作用,具有既复杂又戏剧性的影响.
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生物催化在手性药物制备中的应用
随着生物催化技术的不断发展,应用于手性药物制备过程中的生物催化也越来越广泛.该文仅就近5年来生物催化在手性药物制备中的应用情况进行综述.
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阿苯达唑亚砜及其对映体体外抗细粒棘球绦虫原头蚴作用
目的 观察阿苯达唑亚砜消旋体(ASOX)、左旋体(L-ASOX)和右旋体(D-ASOX)体外抗细粒棘球绦虫原头蚴作用.方法将细粒棘球绦虫原头蚴随机分为8组(每组约6 000个).分别置含6 ml DMEM培养液(含15%胎牛血清,青霉素和链霉素各500 U/m1)的培养瓶中,ASOX、L-ASOX和D.ASOX的各50μg/ml和100 μg/ml组分别加入各药液150 μl和300 μl(配制液含0.1%二甲基哑砜和0.1%吐温-80的蒸馏水),DMSO组中加入等量配制液,并没空白对照组,每组设2个平行组.每隔1 d观察1次,取样滴十玻片,用0.03%美蓝染色,显微镜下计数原头蚴约400个,计算死亡率.直至其中一组的原头蚴全部死亡为止.结果 ASOX、L-ASOX和D.ASOX两个浓度(50μg/ml和100 μg/ml)组不同作用时间原头蚴的死亡率分别与空白对照组和溶剂组相比,差异均有统计学意义(P<0.01);ASOX 组与D-ASOX组相比.差别无统计学意义(P>0.05),而与L-ASOX组相比,差异有统计学意义(P<0.05);D-ASOX与L-ASOX相比,差异有统汁学意义(P<0.05).各药物作用至第9天时,ASOX、L-ASOX、D.ASOX的50 μg/m～组原头蚴死亡率分别为(93.6±3.7)%、(56.2±3.9)%和(99.0±1.9)%,各药的100μg/ml组死亡率分别为100%、(74.5±3.7)%和100%,对照组为(19.1±1.3)%,溶剂组为(22.5±1.9)%.结论 ASOX、L-ASOX和D-ASOX在体外均有抗细粒棘球绦虫原头蚴作用,D-ASOX抗原头蚴作用较L-ASOX强.
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单一对映体药物的开发近况
药用化合物手性特征的治疗意义现已明确.的确,在描述药物处置包括药动学特征、药理学、药效学及毒理学时,如果不认识手性特征则可能会导致类似于诸如沙利度胺(thalidomide)、苯噁洛芬(benoxaprofen)及特罗地林(terodiline)等影响广泛的不良反应的出现.目前人们已普遍关注单一对映体的开发.除此之外,管理部门对消旋化合物新药申请(NDA)的审查越来越严格,要求研究者研究并充分阐明消旋体中每种成分的药效及用途.由于对手性特征的高度关注,研究者必须应用一种适宜的方法来说明选择一种手性实体用于NDA申请的理由.
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立体选择性分析方法在手性药物制剂生物等效性研究中的应用
瑞典医药管理局早在1991年就提出:在生物等效性研究时,对于具有药效学立体选择性、对映体互相作用或发生手性转换的药物,应分别测定药物单一对映体.1992年,美国和加拿大管理部门召集的一次会议的报告中提出:对于现有的外消旋体药物,生物等效性研究不必采用立体选择性分析方法;1993年的另一会议报告在讨论该观点后提出:如果对映体之间在其消除速率和利用度方面无差异,生物等效性研究则不必采用立体选择性分析方法.1993年欧洲共同体颁布的有关指导原则指出:如果外消旋体药物对映体的药物动力学呈非线性,其制剂生物等效性评价应建立在分析测定单个对映体的基础上.
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1-[(4-氯苯基)苄基]哌嗪单一对映体的制备
以正三丙胺为溶剂兼缚酸剂,由α-(4-氯苯基)苄胺的单一对映体与N,N-二(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺进行闭环反应,然后脱保护基得到标题化合物,总收率60%以上.
关键词： 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪 西替利嗪 单一对映体 中间体 制备 -
R-和S-兰索拉唑的合成工艺研究
目的:对R-和S-兰索拉唑的不对称氧化合成反应进行研究.方法:以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为原料,经亲核取代和碱化得中间体2-[[ [3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,后者经氢过氧化异丙基苯不对称氧化,生成R-和S-兰索拉唑.结果:所制R-和S-兰索拉唑获得结构确证,其总收率均达到65.5％.结论:该法原料利用率高,工艺简单,适用于工业化生产.
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手性药物的研究策略
近年来,药物手性的临床意义已引起了人们的注意.手性药物的开发已成为国际热点.世界正在开发的1200种新药有三分之一是手性药物.目前,使用的药物中有很大一部分为手性分子,但手性药物有的以外消旋体形式上市,有些以单一对映体上市.天然和半合成的手性药物绝大多数以单个对映体给药;相反,合成的手性药物中仅12%左右是以单个对映体给药[1].在临床应用中由于没有对手性药物各对映体的药效学或药动学行为的差异进行研究,常常将消旋体药物当作单一化合物来处理,由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药.
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手性试剂S-(+)-磷酸一氢-1,1＇-联-2,2＇-萘酯[S-(+)-BNP]的制备
近年来,人们越来越认识到手性在药物的药效学和药动学方面具有重要作用.对单一对映体手性药物的制备、研究、开发受到了广泛重视.应用手性试剂对外消旋手性药物进行拆分是获取单一对映体手性药物的一个重要方法.70年代,国外报道S-(+)-BNP是一有效的胺类手性药物拆分剂[1-3].我们应用该试剂成功地拆分了钙拮抗剂盐酸维拉帕米[4],该试剂进口价格昂贵,目前国内尚无生产、市售.我们参考有关文献方法[5,6],对部分反应条件进行改进,合成了该试剂,产品总收率达50%.
