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手性药物的药理学立体选择性
人体是一种高度复杂的手性环境,根据立体化学原理,手性药物用于机体后,两对映体与体内的大分子物质结合,形成不同性质的非对映体复合物,呈现作用机制和结合力的差别,从而导致手性药物的体内立体选择性处置特征,产生药理学上的差别.
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反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性
目的研究反式曲马朵(trans T)及反式氧去甲基曲马朵(M1)在大鼠胆汁中排泄的立体选择性. 方法高效毛细管电泳法测定大鼠iv trans T或 M1后胆汁和血浆中trans T, M1和与葡糖醛酸结合M1(M1c)的对映体.结果大鼠iv trans T后,胆汁中(+)-trans T水平较(-)-trans T高,(+)/(-)-trans T较血浆中(+)/(-)-trans T的比值小.大鼠iv M1后,胆汁中(+)-M1水平较(-)-M1高,(+)-M1c较(-)-M1c低,(+)-M1与葡糖醛酸的结合率较(-)-M1低.结论 Trans T和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性,(+)-trans T和(-)-M1被优先排泄.
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手性和非手性联用色谱法研究尼卡地平对映异构体兔体内过程的差异性
目的研究尼卡地平(NCD)对映体在家兔体内药代动力学和组织分布的差异性。方法生物样品在碱性条件下,正己烷-醋酸乙酯(1∶1)提取,用手性和非手性联用色谱法进行分离分析。结果尼卡地平及其对映体分别在反相色谱系统及手性色谱系统中分离良好,浓度为55-550 ng*mL-1线性关系良好。对映体的平均日内、日间RSD分别为5.25%和8.97%,回收率分别为99.99%和97.10%;对映体间主要动力学参数Tmax,Cmax和AUC,S-NCD为(2.49±0.03) h,(134±2) ng*mL-1和(1082±32) ng*mL-1*h,R-NCD为(1.24±0.05) h,(109±2) ng*mL-1和(778±22) ng*mL-1*h;在主要脏器和细胞中S-NCD的浓度明显高于R-NCD。药代动力学和靶组织分布均有一定差异性。结论尼卡地平对映体兔体内过程包括代谢动力学和靶细胞浓度分布存在着立体差异性。
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反式曲马多及氧去甲基曲马多对映体跨血脑屏障转运
目的研究反式曲马多(trans T)及其活性代谢物氧去甲基曲马多(M1)对映体的跨血脑屏障转运.方法大鼠ip盐酸trans T (16.7 mg*kg-1或50 mg*kg-1) 1 h后取血、脑脊液和大脑皮层,高效毛细管电泳测定血清、脑脊液和大脑皮层中trans T和M1 对映体的浓度.结果 Trans T和M1各对映体浓度以大脑皮层中高,血清中浓度居中,脑脊液中浓度低. 在血清中,(+)-trans T的浓度明显高于(-)-trans T的浓度,M1两对映体的浓度无明显区别;在脑脊液和大脑皮层中,(+)-trans T的浓度明显高于(-)-trans T的浓度,(+)-M1的浓度明显低于(-)-M1的浓度.结论 Trans T和M1的跨血脑屏障转运具有立体选择性,脑组织中分别以(+)-对映体和(-)- 对映体浓度较高.
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手性衍生化-反相高效液相色谱法测定大鼠肝微粒体中盐酸普罗帕酮对映体及其在代谢研究中的应用
目的建立鼠肝微粒体中盐酸普罗帕酮消旋体(R/S-PPF)的手性拆分法,以研究大鼠肝微粒体中R/S-PPF体外代谢的立体选择性.方法用GITC柱前手性衍生化、反相高效液相色谱法拆分R/S-PPF;外标法定量;体外微粒体孵育试验.结果基线拆分了盐酸普罗帕酮两对映体,容量因子分别为7.9和9.5,分离系数α为1.2,分离度R为1.9,线性范围0.5~320 μg·mL-1,检测限100 ng·mL-1,定量限5 μg·mL-1(RSD<15%).平均绝对回收率S-PPF为77.1%,R-PPF为76.0%.平均日内、日间精密度均<10%.在DEX和BNF诱导鼠肝微粒体中,PPF的代谢呈显著的立体选择性,在空白对照微粒体中的代谢未呈立体选择性.结论此法简便、经济,可用于鼠肝微粒体中R/S-PPF代谢的立体选择性研究.
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右旋和左旋黄皮酰胺在大鼠体内代谢转化的研究
目的研究黄皮酰胺在大鼠体内的代谢转化途径。方法收集ip给药后大鼠的尿液、粪便及血液进行分析,寻找已知的代谢产物并通过HPLC-DAD和HPLC-MS分析寻找未知的代谢产物,确定大鼠体内的主要代谢途径。并通过比较(+),(-)-黄皮酰胺代谢的差异,初步研究其代谢转化的立体选择性。结果 HPLC分析发现,大鼠肝微粒体中所分离得到的6个主要代谢产物均在体内存在,(+),(-)-黄皮酰胺的代谢有明显的差异,根据MS碎片信息确定了一个新的代谢产物的结构,即N-去甲黄皮酰胺。结论手性黄皮酰胺主要在肝脏中发生羟基化代谢反应,并有明显的立体选择性。
关键词: (+) (-)-黄皮酰胺 体内代谢转化 立体选择性 高效液相色谱-质谱法 -
黄皮酰胺对映体在大鼠肝微粒体中的酶促反应动力学
目的研究黄皮酰胺(clausenamide,Clau)对映体在大鼠肝微粒体中的酶促反应动力学并比较其立体选择性差异.方法应用反相HPLC法测定Clau对映体在体外代谢系统中的产物,并用Eadie-Hofstee作图法分析数据、求算酶促反应动力学参数Km和Vmax以及肝代谢速率Vmax/Km.结果在体外代谢系统中,左旋黄皮酰胺主要生成7-羟-Clau、5-羟-Clau和4-羟-Clau,其优势代谢途径为7位羟化;7位羟化代谢的Vmax/Km值高于5位和4位.右旋黄皮酰胺的4位羟化反应Km小、Vmax大, 因此代谢速率高,是左旋体4位羟化的8倍;而其7-羟-Clau和5-羟-Clau 的产生量很小.结论黄皮酰胺对映体在大鼠肝微粒体中的羟化代谢存在明显的底物立体选择性差异.
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反式曲马朵在大鼠小肠中吸收的立体选择性
目的研究反式曲马朵(trans T)在大鼠小肠中吸收的立体选择性.方法高效毛细管电泳法测定小肠分段灌流液中trans T对映体的浓度.结果 Trans T对映体在小肠不同部位的吸收分数基本一致;在低浓度时(+)-trans T的吸收分数明显低于(-)-trans T;在高浓度时trans T对映体的吸收分数降低,(+)-trans T与(-)-trans T的吸收分数无明显差别.结论 Trans T在大鼠小肠的不同部位均能被吸收,具立体选择性,以(-)-trans T占优.
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慢性充血性心力衰竭时β受体脱敏的分子机理
心衰是冠心病、高血压、心肌病、心肌炎和瓣膜性心脏病等许多主要心血管病的共同归宿,现已逐渐成为危害人类健康的主要疾患之一[1].心肌细胞不仅有β1肾上腺素受体(β1AR),而且存在β2肾上腺素受体(β2AR)和新近发现的β3肾上腺素受体(β3AR)[2].
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皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性
目的研究人皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性,为利用前体药物方法促进透皮吸收提供分子生物学基础.方法以酮洛芬乙酯为模型药物,利用皮肤匀浆代谢方法考察皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性.以人肝脏L02细胞株中羧酸酯酶的表达为对照,采用RT-PCR方法从mRNA水平研究皮肤组织及其细胞中羧酸酯酶的表达.结果酮洛芬乙酯在人皮肤匀浆中的代谢产物以R-酮洛芬为主.人羧酸酯酶-2(hCE-2)在皮肤组织及其细胞中都有很强的表达,而人羧酸酯酶-1(hCE-1)在皮肤组织及其细胞中的表达量很小或不表达.结论皮肤表达的hCE-2是透皮吸收常用酯类前体药物的主要水解酶,其对手性酯类前体药物的水解具有立体选择性.
关键词: 羧酸酯酶 酮洛芬乙酯 立体选择性 逆转录聚合酶链式反应 -
延胡索乙素在大鼠体内的立体选择性药代动力学
目的研究dl-延胡索乙素在大鼠体内的立体选择性动力学过程.方法血浆样品经液-液萃取后,用非手性-手性HPLC联用法测定血浆中延胡索乙素对映体的浓度,配对t-检验比较两对映体的血药浓度和药代动力学参数.结果大鼠血浆中l-延胡索乙素的浓度均明显高于d-延胡索乙素的浓度,两对映体的AUC,MRT和Cmax均有显著性差异.结论大鼠灌胃延胡索乙素消旋体后,两对映体在体内的药代动力学过程具有显著的立体选择性.
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手性药物的药代动力学立体选择性及其影响因素研究进展
药代动力学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和消除过程中有差异.本文综述了手性药物药代动力学立体选择性及其影响因素方面的新研究进展.
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手性药物对映体在药效学与药代动力学的相互作用
当手性药物以外消旋体供药用时,其对映体间就可能发生药效学和药代动力学的相互作用.本文综述了手性药物对映体间的药效学和药代动力学相互作用及其对手性药物药效学和药代动力学立体选择性的影响.
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细胞色素P4502D6与药物代谢
细胞色素P4502D6(CYP2D6)是一种重要的P450系氧化代谢酶,除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化合物外,主要是参与多种重要药物的代谢,如作用于心血管和中枢神经系统的药物.CYP2D6参与代谢的药物占总P450代谢药物的30%,同时对手性药物的代谢还呈现立体选择性.研究还发现CYP2D6对药物的代谢呈现明显的个体和种族差异,引起这种差异的主要原因是CYP2D6具有的基因多态性,此外还有一些非基因因素,如药物的影响等.目前,CYP2D6的生物学特征已被基本确定,这将十分有助于对CYP2D6的深入研究,从而为临床合理用药提供科学依据.
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奥卡西平的药代动力学及其立体选择性
奥卡西平是一种治疗癫痫部分发作和全身强直阵挛性癫痫发作的新药.与传统抗癫痫药物相比,奥卡西平有不良反应少、自身诱导及对肝药酶的诱导作用小等优点.本文系统地介绍了奥卡西平在人体内吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学特征,对年龄、性别、肝肾功能损伤等影响因素进行了描述,同时综述了奥卡西平及其活性代谢产物10-羟基卡马西平在动物及人体内药代动力学的立体选择性.
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手性药物的药动学立体选择性
药动学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和/或排泄过程中具有差异.本文综述了手性药物药动学立体选择性的研究进展,并在总结我们相关实验研究的基础上探讨了药动学立体选择性研究中应注意的问题.
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手性药物的毒理学特点及安全性评价要点
目前临床上使用的很多药物属于手性药物的消旋体,但手性药物的不同对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性,其立体选择性能够对机体产生不同的毒性作用,因此手性药物的安全性评价日益受到重视,各国政府纷纷颁布法规规范手性药物的毒理学评价.通过比较分析不同手性异构体的毒理学作用特点,能够加快研发过程,为临床提供更安全的药物.现综述手性药物独特的毒性作用特点以及不同国家手性药物的安全性评价要点,阐述其毒理学评价基本过程,为手性药物的毒理学评价提供参考.
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《中国药典》2010年版瑞格列奈中左旋异构体检查方法的商榷
瑞格列奈(结构式见图 1A)为非磺酰脲类结构的口服促胰岛素分泌剂,其质量标准在<中国药典>2010年版二部[1]和<英国药典>2011年版[2]中均有收载.瑞格列奈结构中含有一个手性碳原子,活性具有立体选择性[3].<中国药典>2010年版采用手性色谱柱对其左旋异构体(结构式见图 1B)进行控制.实验中发现:瑞格列奈供试品溶液进样4 h后峰面积有减小的趋势,约8 h后有样品析出;系统适用性溶液色谱图中瑞格列奈峰发生裂分.故笔者对其方法进行系统考察,探讨溶剂及流动相中有关因素对色谱行为的影响,并对现有的方法进行改进.
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离子液体在甘露糖苷化过程中的β导向性:一种具有选择性构建1,2-顺式-β-D-甘露糖连接潜力的新方法
首次报道了甲基咪唑型离子液体在进行6-0-乙酰基-2,3,4-O-三-苄基-甘露糖三氯乙酰亚胺酯供体与离子液体载体的糖基化过程中的β导向性,并对该反应进行了深入研究,探讨了出现该现象的潜在机理.在对反应条件进行了优化之后,我们发展了一种选择性构建l,2-顺式-β-D-甘露糖连接的全新方法.
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葡萄糖3,5-二硝基苯甲酸酯在合成葡萄糖苷和相关寡糖中的应用
目的探索一种新型的糖基化方法.方法以TMSOTf为催化剂, 1-α-O-(3, 5-二硝基苯甲酰基)-2, 3, 4, 6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖分别与一系列的羧酸、酚、醇和单糖反应, 得到糖基化产物, 采用1H、13C NMR谱确证了产物的构型.结果 高立体选择性、较好收率地得到了α-葡萄糖苷和相应的寡糖.结论 3,5-二硝基苯甲酰氧基作为良好的糖端基离去基用于寡糖的合成, 具有反应条件温和、收率较高、立体选择性好的特点.