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多黏菌素E对重症患者的有效性及安全性分析:一项基于蒙特卡罗模拟的体外研究
目的 评价多黏菌素E甲磺酸钠(CMS)对感染泛耐药鲍曼不动杆菌(PDR-AB)或泛耐药铜绿假单胞菌(PDR-PA)重症患者的有效性及安全性.方法 筛选安徽省细菌耐药监测中心2012年9月至2015年9月收集的全省35家二级及以上医院重症加强治疗病房(ICU)分离的321株PDR-AB及204株PDR-PA,采用E试验检测多黏菌素E对PDR-AB及PDR-PA的低抑菌浓度(MIC).采用蒙特卡罗方法模拟CMS的3种给药方案(1 MU q8h、2 MU q8h、3 MU q8h,MU为百万单位)达到药效学目标〔24 h药-时曲线下面积/MIC比值(AUC24/MIC)>60〕及出现药物相关性肾损伤的可能性,每种给药方案的模拟均依据患者的肾功能水平〔肌酐清除率(CLCr)分别为<60、≥60~90、≥90~120 mL/min〕进行分层分析.计算给药方案在特定MIC值获得的目标概率,即达标概率(PTA);并计算菌株群体对目标阈值的期望概率,即累积反应分数(CFR),选择其数值≥90%或≥80%作为佳给药方案或次优给药方案;采用3种给药方案的稳态平均血药浓度达到4 mg/L以上的概率间接反映肾损伤事件的发生率.结果 多黏菌素E对321株PDR-AB及204株PDR-PA均敏感,对PDR-AB的MIC50和MIC90分别为0.5 mg/L和1.0 mg/L,对PDR-PA的MIC50和MIC90分别为0.5 mg/L和1.5 mg/L.采用建议剂量CMS(1 MU q8h)治疗CLCr<60 mL/min患者时,可获得较为理想的CFR(CFR-AB、CFR-PA分别为89.78%和81.06%),但伴随肾损伤的可能性高达32.51%,且对于MIC≥1 mg/L的菌株仍无法达到理想的疗效(PTA<66.56%);而该方案对于CLCr≥60~120 mL/min的患者无法获得满意的CFR(CFR-AB为56.97%~69.31%,CFR-PA为44.76%~56.94%).当CMS剂量增加至2 MU q8h时,CLCr≥60~120 mL/min的患者可以获得较高的CFR(77.45%~92.87%)和较低的肾损伤发生风险(<0.15%),但对于MIC≥1 mg/L的菌株PTA<75.36%.即使是肾功能正常(CLCr≥90~120 mL/min)的患者,高剂量(3 MU q8h)也能获得较高的CFR(>89.24%),仅当感染菌株的MIC≥1.5 mg/L时PTA<76.20%,但伴随而来的是无法接受的肾损伤发生风险(>33.68%).结论 依据细菌的敏感性和患者的肾功能水平,在治疗过程中监测CMS药物浓度,才能在获得较好的抗感染疗效的同时保障药物使用的安全性.
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基于模拟数据库的药品不良反应信号检测方法比较
目的 通过蒙特卡罗模拟评价各种药品不良反应信号检测方法.方法 参考国内外自发呈报系统相关资料,建立自发呈报系统模型,模型中考虑影响上报报告数的几个因素如药物上市时间、药物暴露人群大小(用药人数)、不良事件的背景发生率、不良事件的严重程度以及报告概率(或漏报系数).在模拟数据库的基础上进行各方法的比较.结果 SPRT和MHRA法灵敏度低,RR和Chi-square法特异度低,其他方法具有可比性.结论 通过建立模拟数据库的方式对信号检测方法的比较具有一定的促进作用.
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基于错误发现率控制的不良反应信号检测方法比较
目的 通过蒙特卡罗模拟比较基于错误发现率(FDR)控制的信号检测方法与传统方法的检测效能,验证基于错误发现率控制的方法是否能解决传统方法假阳性信号比例高的问题.方法 基于不良反应监测数据的特点,建立自发呈报系统模型,合理设置参数,产生模拟数据,使用R软件进行数据分析,进行传统方法和基于错误发现率控制的方法的比较,并考察判定阈值对信号检测结果的影响.结果 传统频数法(PRR和ROR法)的灵敏度高于贝叶斯法(BCPNN和GPS法),特异度稍低;基于FDR控制的方法较传统方法灵敏度提高,特异度降低,且FDR控制对贝叶斯法的影响较频数法更大.结论 若检测要求较高的灵敏度和较大的ROC曲线下面积,可优先选择基于FDR控制的GPS法,若要求较高的阳性预测值,则传统BCPNN法为首选.
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偏态分布下多样本变异系数比较的平方秩检验
目的 提出一种适用于偏态分布的多样本变异系数比较的平方秩检验,并与现有的D,AD与SRT方法进行模拟比较.方法 借鉴Levene检验的构造思想,对原始数据做一种新的变换,由此构造出一种适用于偏态分布的多样本变异系数比较的MSRT检验统计量.在不同参数设置下,经过Monte Carlo模拟,比较新提出方法与现有方法的第一类错误率.同时,将新提出方法与现有方法应用于铅致肝损伤指标的数据,对这些方法做进一步的比较.结果 MSRT方法可以避免D'AD方法对样本正态分布假设的依赖;相比于SRT方法,在偏态分布下,MSRT方法可以更好地控制第一类错误率.在对铅致肝损伤指标γ-GT与ALT的变异系数的比较分析中,三种方法对两个指标的分析结果存在差异.结论 MSRT方法是一种稳健且普遍适用的可靠方法.
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抗感染治疗的今天和明天
抗菌药物治疗是临床医学界普遍关切的问题.滥用抗生素的问题引起社会和政府的重视.但解决这问题需要重视调查研究,充分应用科学研究成果,制定科学合理的政策和规定.本文还从医生的角度,对经验用药、社区获得性肺炎治疗中的几个问题,介绍了国外的做法,对应用药代动力学和低抑菌浓度结合的研究方法,包括Monte Carlo模拟的实验和临床研究,以及防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MEW)的概念作了介绍.
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肺炎克雷伯杆菌对抗菌药物耐药性变化的影响
目的:监测几种临床常用抗菌药物对肺炎克雷伯杆菌低抑菌浓度(MIC)变化情况,在临床工作中帮助选择合理的初始化抗菌治疗方案.方法:本研究选择哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢钠、左氧氟沙星及头孢他啶5种常用的抗革兰氏阴性杆菌感染的治疗药物作为初始经验性治疗方案,使用随机法将5种抗菌方案分配到5个观察组,5个观察组于2011.07-2012.07间各自采集HAP患者痰标本,筛选出其中ESBLs(-)肺炎克雷伯杆菌资料,并于2012.08-2013.08间分别使用1种拟定的抗菌治疗方案进行HAP的初始化治疗.使用Crystal Ball软件进行蒙特卡罗模拟计算上述5种药物常用方案的两个阶段的累计反应分数(CFR),比较其效果.结果:(1)在按规定方案治疗1年后,头孢哌酮钠舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、拉氧头孢钠、左氧氟沙星组有效率改变均无统计学意义,头孢他啶组固定初始化治疗1年后有效率下降,有统计学意义(P=0.037);(2)对各科室初始化方案再次进行了蒙特卡罗模拟,对比后发现头孢他啶方案CFR较前下降明显,其余方案CFR差异小.结论:蒙特卡罗模拟法可计算出用药方案达到药效学指标的概率,以CFR为标准可以更为直观的选择经验性治疗方案,并有效的监测细菌耐药性的变化.
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GATE:一种用于辐射层析成像的蒙特卡罗模拟技术
描述了GATE的主要特点以及实现这些特点的GATE所具有的层级结构.通过测试由GATE软件包自带的GATE PET Benchmark的模拟结果,验证了GATE模拟引擎的正确性以及不同初始随机数下多次模拟实验的稳定性与可靠性.
关键词： 蒙特卡罗模拟 辐射层析成像 正电子辐射层析成像(PET) -
蒙特卡罗模拟对多分类敏感问题随机应答技术模型下整群抽样信度与效度的评价
目的:对多项选择敏感问题随机应答技术结合整群抽样的调查方法和公式进行效度和信度评价.方法:通过蒙特卡罗模拟,用西昌市女性性工作者敏感问题调查结果作为模拟总体的参数,以模拟直接真实应答值作为相对准则,分别对100对样本作两组构成分布比较的卡方检验,进行信度和效度评价.结果:100个卡方检验的P值中有99个大于0.05,按α=0.05水准,100次假设检验的结果中两组构成分布差异无统计学意义的为99次.结论:本项目研究的调查方法和计算公式有较高的信度及效度,可用于今后大规模的敏感问题抽样调查.
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优化β-内酰胺类抗铜绿假单胞菌的给药方案探讨
目的 评价5种β-内酰胺类抗生素不同的给药方案对铜绿假单胞菌的药效学.方法 测定宁波市李惠利医院2008年1-6月120株铜绿假单胞菌的低抑菌浓度(MIC),应用蒙特卡罗模拟方法分析头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦、亚胺培南及美罗培南的药效学.结果 应用传统的给药方案,头孢他啶2 g,1次/8 h获得的累积反应分数(CFR)高(84.5%),其次为头孢他啶1 g,1次/8 h(78.0%),哌拉西林/三唑巴坦4.5 g,1次/6 h(72.6%),美罗培南1 g,1次/8 h(69.2%),亚胺培南1g,1次/8 h(64.2%).改变给药方法后,当美罗培南的剂量从1 g,1次/8 h增加到2 g,1次/8 h时,CFR从69.2%增加到74.4%;将输注时间由30 min延长到3 h,可以看到CFR的增加,哌拉西林/三唑巴坦4.5 g,1次/8 h增加的CFR多,为24.1%;其次为头孢吡肟2 g,1次/12 h,亚胺培南0.5 g,1次/8 h,分别为16.6%和14.6%.结论 由于铜绿假单胞菌的耐药率较高,没有一种传统给药方案能获得理想的杀菌概率,各药的CFR均小于90%.因此,可以考虑改变给药方法,如增加给药剂量、增加给药次数、延长输注时间以及联合给药等.
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蒙特卡罗模拟：抗生素耐药时代抗菌治疗的选择
抗生素合理应用是抗菌治疗的基本原则。虽然一直反复强调其应用的合理性，但是总体上并未收到预期的效果。目前面临的临床事实为细菌耐药率上升、多药耐药和泛耐药菌株出现，国际上新抗生素研发的步伐滞后于细菌耐药率的增加，细菌耐药性已成为全球医疗领域中受关注的问题，使得人们越来越关注如何更好地使用现有的药物，延长它们的临床寿命，减少或减缓耐药菌的出现。
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用SAS迭代及蒙特卡罗模拟优化美罗培南的使用
目的:筛选出针对临床上不同MIC值细菌时美罗培南的优的药物剂量和点滴方式,同时比较传统、延长及优化两步点滴法的药效学.方法:首先用SAS迭代的方法筛选出在不同的MIC值时美罗培南两步点滴法时优的药物剂量和点滴方式,然后使用蒙特卡罗模拟计算传统、延长及优化两步点滴法时的％T＞MIC的值和达标概率.结果:在SAS迭代时,MIC为1、2、4 μg/mL及CL和Vd取均数时,分别按500 mg,0.25 h/100 mg+2.75 h/400 mg;500 mg,0.25 h/250 mg+2.75 h/250 mg和1000 mg;0.25 h/400 mg+2.75 h/600 mg的优化两步点滴法的模型优.在不同的MIC时,蒙特卡罗模拟均显示出在延长点滴和优化两步点滴法比传统点滴法有更高的％T＞MIC和达标概率,优化两步点滴法比延长点滴法的达峰时间更短.结论:SAS迭代可以用来筛选出优的药物剂量和点滴方式,同时蒙特卡罗模拟可以用来比较不同点滴方式的药效学.结果显示优化两步点滴法是更好的治疗临床严重感染的方法.
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4种β-内酰胺类抗生素延长输注对重症感染的药效学研究
目的:评价4种β-内酰胺类抗生素延长输注给药方案对重症感染的药效学.方法:测定医院明确为重症感染的120株革兰阴性杆菌的MIC,应用10 000例蒙特卡罗模拟分析头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南及美罗培南传统输注30 min及延长输注1、2、3、4、5h的药效学达标概率.结果:对于传统30 min输注方案,没有一种抗生素能获得90％以上的累积反应分数(CFR).缩短给药间隔、增加每次给药剂量、延长输注时间均能增加CFR.对于4种抗生素延长输注1、2、3、4、5h的给药,哌拉西林他唑巴坦4.5 gq8h的给药方案随着输注时间延长,获得的CFR相应逐渐增加.头孢他啶2gq6h,亚胺培南0.5gq6 h、1gq6h,美罗培南0.5gq6h延长输注至3h时,获得高的CFR,分别为84.38％、78.50％、87.03％、81.53％.而头孢他啶2gq8h,哌拉西林他唑巴坦4.5gq6h,亚胺培南1gq8h,美罗培南1gq8h、2gq8h延长输注至4h时,获得高的CFR,分别为83.12％、89.94％、83.87％、82.29％、86.98％.结论:由于重症感染的耐药率较高,常规给药方案不能获得理想的药效学.延长输注时间能增加药效学达标概率,3h或者4h可能为佳输注时间.
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新型钯粒子源的径向剂量函数研究
目的 依据美国医学物理学家协会AAPM在TG-43草案推荐的钯剂量学特征来确定钯的剂量学参数.方法 使用蒙特卡罗(MCNP4C)计算剂量学参量径向剂量函数.结果 结果显示对材料WT1和水(Water)计算得到的径向剂量函数曲线十分相似.结论 在使用粒子钯源时,治疗计划计算和处方剂量可使用等效组织材料WT1或者水(Water).
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应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌感染时的抗菌药物给药方案
目的 根据药动/药效(PK/PD)理论应用蒙特卡罗模拟评价和优化大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli)感染者的给药方案.方法 调查笔者所在医院E.coli感染时的应用抗菌药物的情况,将出现频率较高的静脉滴注头孢曲松、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦和美罗培南各给药方案进行蒙特卡罗模拟,以获佳治疗方案.结果 对目标MIC大肠埃希菌的CFR均达标的方案有:头孢曲松3种给药方案2.0 g、1次/d,3.0 g、1次/d和2.0 g、1次/12h;阿米卡星3种给药方案5.0 mg/kg、10.0 mg/kg、18.0 mg/kg(成人每日总量不超过1.5 g);哌拉西林他唑巴坦2种给药方案4.5 g、1次/8 h,4.5 g、1次/6h;美罗培南4种给药方案0.5 g、1次/6h,1.0 g、1次/8 h,0.5 g、1次/6h,2.0 g、1次/6h.结论 对时间依赖性抗菌药物采用增加给药频次或对浓度依赖型抗菌药物采用增加给药剂量是对耐药菌的优选用药方案.
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美国外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南推荐的一、二代头孢菌素方案预防外科手术部位感染效果研究
目的:在目前微生物敏感性水平下,预测美国医院药师学会等学(协)会外科手术抗菌预防临床实践指南推荐的一、二代头孢菌素方案预防标准体质量(以60 kg计)和肥胖(以120 kg计)患者外科手术部位感染(SSI)的效果.方法:以该指南推荐的头孢唑林2 g或3 g q4h和头孢呋辛1.5 g q4h方案分别作为一、二代头孢菌素预防外科SSI的考察方案,以100％fT>MIC(给药间期内游离药物浓度水平位于低抑菌浓度之上的时间占给药间期的百分率)作为药动学/药效学(PK/PD)靶指数,以金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和大肠埃希菌为目标菌群,利用蒙特卡罗模拟计算上述方案预防标准体重和肥胖患者外科SSI达到PK/PD靶指数的累积反应分数(CFR),当CFR≥90％时认为抗菌效果佳.结果:对各目标菌群,标准体质量患者使用头孢唑林2 g与头孢呋辛1.5 g均可在给药后4 h内达到≥90％CFR;但对肥胖患者,头孢唑林2 g与3 g以及头孢呋辛1.5 g基本仅在给药后3h内达到≥90％CFR.结论:在目前微生物敏感性水平下,标准体重患者使用头孢唑林2 g q4h和头孢呋辛1.5 g q4h仍可用于外科SSI预防;但对肥胖患者,头孢唑林应采用2 g q3h方案,头孢呋辛应采用1.5 g q3h方案.
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基于PK/PD理论的头孢西丁预防胃肠外科手术部位感染的给药策略及效果研究
目的:探讨头孢西丁预防胃肠外科手术部位感染的给药策略及效果.方法:基于药动学/药效学( pharmacodynamics/pharmacokinetics,PK/PD)理论利用蒙特卡罗模拟探讨.头孢西丁的PK参数来源于文献,目标菌群的低抑菌浓度(minimum in-hibitory concentration,MIC)分布数据来源于欧洲抗菌药敏测试委员会数据库,以100% fT>4MIC(即给药间期内游离药物浓度水平位于4倍低抑菌浓度之上的时间占一个给药间期的百分率)为PK/PD靶指数,以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌和脆弱拟杆菌为目标菌群,蒙特卡罗模拟1 g和2 g头孢西丁给药后6 h内对抗各目标菌群达到PK/PD靶指数的累积反应分数,以累积反应分数≥90%来判断给药策略及预防效果.结果:仅2 g头孢西丁对大肠埃希菌在给药后1 h内的PK/PD靶指数能达到≥90%的累积反应分数,对其他目标菌群,在给药后6 h内的任意时间点均无法达标.结论:用于主要以大肠埃希菌为污染菌的胃肠外科手术时,头孢西丁剂量2 g,术中应每隔1 h追加1剂.对其他目标菌群,头孢西丁可能并无良效.这折射出在目前的药物敏感性数据下头孢西丁仍作为一线方案用于预防胃肠外科手术部位感染并非好的选择,不推荐使用.
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应用蒙特卡罗模拟优化MRSA感染患者给药方案
目的:对MRSA感染患者不同给药方案进行蒙特卡罗模拟评价给药方案.方法:将万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素各种给药方案进行5 000次蒙特卡罗模拟,将得到的达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)进行比较.结果:万古霉素(2 g·d-1,3 g·d-1)的CFR分别为58.46％和90.79％;替考拉宁(0.4 g·d-1,0.8 g·d-1)的CFR分别为65.37％和98.64％;利奈唑胺(1.2 g·d-1)的CFR为49.27％;替加环素(100 mg·d-1,200mg·d-1)的CFR分别为96.46％和100％.结论:替加环素有可能达到所需的CFR.对于糖肽类药物来说,增加给药剂量可以获得较好的CFR.对于利奈唑胺来说,当MIC＞1 mg·L-1时,需要增加给药剂量或改用其他药物.
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哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学和蒙特卡罗模拟
目的:建立哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学模型,应用蒙特卡罗模拟优化其给药方案,以促进个体化给药.方法:采用高效液相色谱法测定50名肾内科患者静脉滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清浓度310例次并收集相关临床指标,运用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立群体药动学模型.采用蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation,MCS)比较哌拉西林他唑巴坦的不同给药方案对不同MIC群体的药效学目标到达.结果:哌拉西林、他唑巴坦的药动学符合一室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability,BSV)分别为:哌拉西林CL/F=13.74 L·h-1,BSV=11.1％;V/F=21.69 L,BSV=8.0％,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h-1,BSV=9.11％;V/F=16.0L,BSV=5.28％;固定效应参数中,肌酐清除率对参数有影响.对于MIC值较大的细菌,延长输注的给药方案获得了更高的目标的累积反应分数(CFR).结论:群体药动学模型和蒙特卡罗模拟,可为调整哌拉西林他唑巴坦的治疗方案提供有效的分析手段.
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随机自适应设计的统计模拟
自适应设计是允许在不破坏试验有效性与安全性的前提下,通过临床中期分析,来发现和更改试验设计之初不合理的假设,降低研发成本,缩短研究周期.本研究借助matlab软件及蒙特卡罗方法,模拟优效性试验中两个治疗组(试验组与控制组)主要终点治疗指标的变化,包括组间差异值,方差,分配比,变异系数及样本容量的取值变化,观察对检验功效的影响.并通过模拟确定临床Ⅱ期实验中所需的低样本容量.
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γ能谱的蒙特卡罗模拟
采用蒙特卡罗方法及通用程序MCNP4C模拟了核物理实验中的γ能谱测量,阐述了γ能谱模拟思想及方法.结果表明,蒙特卡罗模拟得到的能谱与实验测量得到的能谱具有完全相同的特征.
