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肿瘤免疫治疗新进展及面临挑战
肿瘤免疫治疗很早就被提出,也成为继肿瘤传统治疗方法 (化学治疗、手术治疗及放射治疗)之后的第四种肿瘤治疗方式.这种方法 的出现曾给肿瘤患者带来希望,但免疫治疗的进展并不突出.近几年,随着肿瘤学与免疫学的发展,免疫治疗逐渐发挥更加重要的作用,同时免疫学也拓展了人们对肿瘤的新视野,使得以前以肿瘤细胞为中心的观点发展为对肿瘤生物学行为复杂的、整体的认知.肿瘤免疫治疗方法 主要有以T细胞为主的治疗、肿瘤疫苗治疗及以抗体为主的治疗.本文主要介绍肿瘤免疫治疗新进展以及面临的挑战.
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B7-H1及其受体PD-1在胃癌组织中的表达与意义
目的 探讨B7-H1和PD-1信号通路与胃癌发生的关系.方法 利用免疫组化技术和ANAE染色技术检测胃组织中B7-H1和PD-1的原位表达及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)浸润情况,利用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测胃癌组织中B7-H1和PD-1 mRNA的表达,利用Western blot技术检测B7-H1蛋白的表达.结果 B7-H1和PD-1在胃癌组织中表达升高,阳性率分别为64.4%和43.8%,而在正常胃组织中不表达.胃癌组织中,B7-H1表达与TIL浸润负相关.B7-H1表达与胃癌的浸润深度、周围淋巴结转移、远处转移及pTNM分期有关,而PD-1与其无关.结论 胃癌组织中B7-H1和PD-1表达升高,B7-H1/PD-1信号通路可能抑制抗肿瘤免疫.B7-H1的表达与胃癌的病程有关,有可能作为判断胃癌预后的指标和胃癌治疗的靶点.
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免疫检查点抑制剂治疗晚期头颈部恶性肿瘤的研究进展
免疫检查点抑制剂通过去除T细胞的抑制信号，增强T细胞活性，杀灭肿瘤细胞。该疗法被认为是继手术、放化疗后，用于癌症患者的又一重要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂用于晚期头颈部恶性肿瘤的治疗取得了大量有价值的研究成果，但合适个体的选择，判断该治疗效果标记物的鉴别仍在探索中，需要开展更深入的研究。本文对近几年国内外学者在该领域取得的成果做一简要概述，并对免疫检查点抑制剂在治疗晚期头颈部恶性肿瘤中的机制、安全性、联合应用以及不良反应等方面进行阐述，以期为该疗法在临床中的应用提供一些新的认识。
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PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义
目的 检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法 应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.
关键词： 原发性肺淋巴上皮瘤样癌 PD-1 PD-L1 -
PD-1/PD-L1通路在肿瘤的发生发展过程中对T细胞的活化作用研究进展
既往的体内外实验证实PD-1/PD-L1通路在T细胞的活化及增殖中发挥免疫抑制作用.目前已经证实PD-1/PD-L1在多种肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肺癌、肾癌等肿瘤组织中明显高表达,从而形成免疫抑制微环境,促进肿瘤的发生发展及侵袭转移等.因此,目前靶向PD-1的抑制剂如pembroli-zumab和atezolizumab已通过FDA批准应用于恶性黑色素瘤及非小细胞的治疗之中.另外,靶向PD-L1的抑制剂atezolizumab同时也在进行相关的临床试验,有望在不久的将来应用于肿瘤治疗中.
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抗PD-1/PD-L1抗体药物的全球市场规模影响因素分析及市场预测
目的:探讨目前抗肿瘤免疫治疗药物抗PD-1/PD-L1抗体的市场规模影响因素及预测模型.方法:分析世界卫生组织(WHO)统计的全球癌症病例数据以及近年来全球范围内抗PD-1/PD-L1抗体的临床试验结果,对适应证、联合治疗、辅助和新辅助治疗、一线治疗和二线治疗的药物使用效率、皮下注射剂型带来的增量等影响因素进行讨论和总结.结果:综合影响因素,构建了1个预测模型,对2030年的全球癌症诊疗市场规模进行了估算.结论:预计到2030年,抗PD-1/PD-L1抗体药物的全球市场将接近1 000亿美元.
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黑素瘤免疫治疗药物研究进展
黑素瘤是常见的皮肤恶性肿瘤,其恶性程度高,侵袭性强,患者预后极差.但自201 1年以来多个新药陆续上市,尤其是免疫治疗药物优势凸显.例如,CTLA4抗体药物(ipilimumab)和PD-1/PD-L1抗体药物(nivolumab,pembrolizumab)大幅提高黑素瘤患者的客观有效率;IL-2瘤内给药和L19-IL2融合蛋白药物也取得令人瞩目的临床进展.本文从免疫检查点抑制剂、被动免疫、主动免疫、过继免疫等方面,对迄今已上市和即将上市的黑素瘤免疫治疗药物进行介绍,利于临床用药,也为新药研发提供思路.
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抗PD-1/PD-L1单抗在肿瘤免疫治疗中的应用
程序性死亡受体-l(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)信号通路是介导肿瘤免疫逃逸的主要机制之一,PD-1/PD-L1的单克隆抗体已经在肿瘤的治疗中取得显著的效果.本文对抗PD-1/PD-LI治疗的机制、在临床中的应用及研究进展、抗PD-1/PD-L1治疗与其他治疗的联合治疗等进行综述.探讨PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中的应用.
关键词： PD-1 PD-1/PD-L1抑制剂 肿瘤免疫治疗 nivolumab -
PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则
免疫治疗成为继手术、放疗、化疗后又一种重要的抗肿瘤手段.其中抗程序细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)及配体(PD-1 ligand,PD-L1)免疫检查点阻断剂,在肿瘤治疗中取得了突破性进展,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤、转移性鳞状非小细胞肺癌、晚期肾癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌等治疗,但随着PD-1/PD-L1阻断剂在临床上逐步推广,越来越多的免疫相关副反应(immune-related adverse events,irAEs)引起关注.本文对PD-1/PD-L1阻断剂治疗引起的各器官的免疫相关不良反应以及对应临床处理方法进行综述,有助于临床医护工作者诊断、预防及治疗其相关不良反应.
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心理干预及癌痛规范化治疗对癌症患者T细胞表面PD-1、Tim-3的影响
目的 探究心理干预及癌痛规范化治疗对癌症患者T细胞表面PD-1、Tim-3的影响.方法 方便选取2015年6月—2016年11月该院接受规范化镇痛治疗的80例癌痛患者,按随机数字表法分为研究组和对照组,每组40例.两组患者均接受规范化癌痛治疗,对照组实施常规护理,研究组接受心理医师的心理干预.采用疼痛强度数字分级法(NRS)评价两组患者治疗前后的疼痛情况;流式细胞仪检验两组患者治疗前后外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞表面PD-1和Tim-3表达情况.结果 NRS评分统计显示,研究组与对照组治疗前分别为(4.76±1.10)分和(4.75±0.91)分,治疗后分别为(1.31±0.42)分和(2.03±0.71)分,治疗后研究组患者的NRS评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后研究组患者CD4+T细胞表面PD-1、Tim-3表达水平显著低于对照组,CD8+T细胞表面PD-1水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 心理干预联合癌痛规范化治疗能够有效的减轻患者的疼痛程度,同时能够影响T细胞亚群的分布,降低癌痛患者外周血中Tim-3+、PD-1+表达的T细胞数量,提高患者的免疫力,减轻患者的疼痛.
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浅谈我院麻醉药品、第一类精神药品的管理
目的：总结我院实施麻醉药品(stupefacient，SPC)、第一类精神药品(psychoactive drugs type 1，PD-1)管理(SP管理)的成功经验，为临床药物管理提供参考和指导。方法回顾性分析和比较我院实施SP专项管理前(2013年度)和SP专项管理后(2014年度)的麻、精药品问题发生率情况，总结在SP管理过程中需要注意的问题。结果我院在实施SP专项管理后的麻、精药品问题发生率明显低于实施专项管理前(P<0.05)。结论我院采取专人制管理、药品登记管理、审计管理及处方管理等专项管理措施，使精神药物、麻醉药物在使用过程中更加可控、更加安全，该经验值得借鉴。
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黑色素瘤的生物标志物:从基因组学到表观遗传学
黑色素瘤是一种发病率极高、 极难治愈的皮肤恶性肿瘤,其中转移性黑色素瘤的5年生存率几乎为零.虽然化疗和免疫疗法(如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体生物制剂)发展迅速,药物抵抗的高发率仍是治愈率低的主要问题.因此,目前研究热点逐渐转移至"运用生物标志物进行早期辅助诊断和药物反应预测".随着检测技术的日新月异,很多新型生物标志物被发现,甚至已作为治疗靶点.本文从基因水平和表观遗传学水平总结黑色素瘤的生物标志物研究进展,并讨论其对疾病诊断、 发展和治疗反应的预测价值,为寻找潜在治疗靶点提供新的思路.
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协同刺激途径PD-1/PD-1 L的研究进展
T细胞的激活是抗原特异性免疫应答的开始,其激活过程需要两个信号:一是由抗原递呈细胞(antigen presenting cells,APCs)呈递的主要组织相容性复合体(major histocompatibility comples,MHC)结合的抗原肽与T细胞表面的细胞受体1-CD3复合体(TCRs-CD3 complex)交联所产生的第一信号,这种信号具有抗原特异性;二是由APCs表面分子如B7与T细胞表面相应受体如CD28结合所提供的第二刺激信号,即共刺激信号,该信号是非抗原特异性的,但是T细胞抗原特异性激活所必需的,它决定抗原刺激的T细胞是进入增殖、分化过程成为效应细胞,还是进入无反应状态或凋亡[1].
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PD-1/PD-Ls与免疫相关疾病的研究进展
PD-1是CD28分子家族的成员之一,表达于多种免疫细胞表面,通过PD-L1或PD-L2表达负性调控信号.PD-1的免疫受体络氨酸转化基序(ITSM)磷酸化后可以募集SHP2降低PLCg2,PI3K,VAV和ERK1/2的激活,进而调控免疫细胞的激活和免疫耐受.PD-1与其配体的相互作用在自身免疫性疾病,感染性疾病和肿瘤等方面均起重要作用.PD-1与其配体的生理学作用表明调控PD-1途径是治疗人类多种疾病的一个靶向目标.本文总结了PD-1与其配体的免疫调控功能以及在相关性疾病中的临床意义.
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维持性血液透析患者外周血PD-1及其配体PD-L1的表达及意义
目的：探讨血液透析患者外周血中PD-1、PD-L1的表达及意义。方法47例血液透析患者根据病因分为慢性肾炎组16例、糖尿病肾病组16例、高血压肾病组15例；应用流式细胞仪检测血液透析患者各组和健康对照组外周血中PD-1、PD-L1的表达情况。结果与健康对照组相比，PD-1、PD-L1在慢性肾炎组、糖尿病肾病组、高血压肾病组高表达(P<0.05)，各组间无差异(P>0.05)。结论血液透析患者外周血中PD-1及其配体PD-L1表达上调，提示PD-1/PD-L1信号在慢性肾脏病发展过程中发挥重要作用。
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围绝经期妇女PD-1的表达及意义
目的：探讨围绝经期妇女外周血单个核细胞共刺激分子 PD-1mRNA 和 T 细胞表面 PD-1分子的表达和意义。方法采用 Taqman 探针实时荧光定量 PCR 法、流式细胞术检测70例围绝经期、40例绝经后期和30例育龄期组外周血单个核细胞 PD-1mRNA 的表达。结果 PD-1mRNA 的表达在三组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05），与育龄期组相比，围绝经期组及绝经后期组 PD-1mRNA 表达量均显著增高，差异有统计学意义（P ＜0.05）；T 细胞表面 PD-1的表达在三组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05），围绝经期及绝经后期组 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的 PD-1水平低于育龄期组（P ＜0.05）。结论共刺激分子 PD-1的异常表达可能与围绝经期妇女免疫功能失调有关。
关键词： 围绝经期 实时荧光定量 PCR 流式细胞术 免疫功能 PD-1 -
免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展
免疫检查点是人类进化出的控制免疫反应强度和持续时间、大限度减少过度活跃的免疫应答导致的过度炎症反应和自身免疫性疾病的一种机制.相比于放疗、化疗等传统治疗手段,免疫疗法因其对正常细胞毒副作用小而在肿瘤治疗中日渐兴起.该疗法种类繁多,其中免疫检查点抑制疗法通过解除肿瘤免疫耐受、激活机体自身免疫系统进而清除肿瘤细胞,治疗手段极具潜力,成为肿瘤治疗中的研究热点.针对肿瘤免疫效应机制和逃逸机制进行了阐述,综述了抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4和程序性细胞死亡受体1两个免疫检查点抑制剂的作用机制和临床应用,对免疫检查点抑制剂的应用前景进行了展望.
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原发性干燥综合征患者外周血OX40、OX40 L、PD-1、PD-L1和SPD-1的表达及临床意义
目的 研究原发性干燥综合征(primary sjogren's syndrome,PSS)患者外周血OX40、OX40L、PD-1、PD-L1和SPD-1的表达水平及临床意义.方法 选择本院2012年3月—2015年3月收治的50例PSS患者(观察组),再根据疾病活动情况及病情程度分为活动期亚组(30例)、非活动期亚组(20例)和单系统亚组(29例)、多系统亚组(21例).选择同期我院行体检健康者50例作为对照组.两组均行免疫荧光标记、流式细胞术检测外周静脉血OX40、OX40L、PD-1、PD-L1和SPD-1的表达情况;比较所有纳入研究者间OX40、OX40L、PD-1、PD-L1及SPD-1的表达情况,并记录观察组患者治疗前后上述指标的表达情况.结果 观察组CD4+OX40+、CD14+OX40L+、CD19+OX40L+、CD4+PD-1+和CD4+PD-1+及SPD-1表达均高于对照组,CD14+PD-L1+表达低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01).对观察组亚组进行分析,活动期亚组CD4+OX40+、CD14+OX40L+、CD19+OX40L+、CD4+PD-1+及SPD-1表达显著高于非活动期亚组(P<0.05或P<0.01);单系统亚组CD4+OX40+、CD14+OX40L+、CD19+OX40L+及SPD-1表达明显低于多系统亚组(P<0.05或P<0.01).治疗前观察组CD4+OX40+、CD14+OX40L+、CD19+OX40L+和CD4+PD-1+表达显著高于治疗后(P<0.05);CD8+PD-1+、CD14+PD-L1+及SPD-1表达治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 PSS患者外周静脉血中OX40、OX40L、PD-1、PD-L1和SPD-1的异常表达,和疾病活动情况、组织损害情况有关联,可作为了解病情活动度和严重程度的检测指标.
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PD-1在NSCLC细胞免疫治疗中的研究进展
据不完全统计，目前在世界范围内，肺癌的发生率和死亡率居男性癌症的第一位，占所有新发癌症的17％及因癌死亡总数的23％，在女性肿瘤患者中发生率位居第四，死亡率位居第二，已成为肿瘤相关性死亡的重要原因之一[1]。在中国，肺癌己成为首位癌症死亡原因[2]，其中NSCLC占肺癌总数的85％，且5年生存率低至15％左右[3]。手术、放疗、化疗是治疗癌症的三大重要手段，但在改善预后方面，依然不令人满意[4]。一些患者虽然存在手术机会，但是其中40％以上终会出现局部复发或远处转移[5]。目前,细胞免疫治疗发展迅速，成为第四大癌症治疗手段，通过激活自身免疫系统达到远期抗瘤效果，使免疫内环境达到长期稳定状态，从而达到提高患者生活质量及长期带瘤生存的效果[6]。但是，肿瘤细胞的具体转移机制仍然不是十分明确[7]。近期研究发现,免疫逃逸在多种肿瘤的发生、发展中发挥了重要作用，肿瘤细胞通过免疫逃逸使肿瘤免受机体防御系统的监视和杀伤，并不断发展[8]。协同刺激分子的异常表达与肿瘤细胞的免疫逃逸关系密切，PD-1/PD-L1作为B7/CD28协同刺激分子超家族的重要成员，已被证实通过抑制T细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，致使肿瘤细胞出现免疫逃逸[9]。因此，PD-1和PD-L1在不同T细胞亚群表面的表达水平有可能为细胞免疫治疗的优人群删选提供了线索，本文就此内容作一综述。
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PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展
免疫系统在维持人体内环境稳定中发挥重要作用,其中细胞免疫功能下降与肿瘤的发生、发展关系密切.T 淋巴细胞是抗肿瘤免疫的主要细胞,其活化需要双重刺激,即来自抗原提呈细胞的第一信号刺激和协同刺激分子的第二信号刺激.
