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抗PD-1抗体的抗肿瘤效应及机制
目的 探讨抗PD-1抗体阻断PD-L1/PD-1途径抗肿瘤效应以及抗肿瘤免疫力的影响.方法建立TC-1肿瘤细胞C57BL/6小鼠模型,分为3组(n=3):阴性对照组(予PBS处理)、阳性对照组(予顺铂处理)、抗PD-1抗体组(予抗PD-1抗体处理),绘制肿瘤生长曲线,观察抗PD-1抗体的抗肿瘤效应;小鼠自然死亡或小鼠肿瘤直径达2 cm时,处死小鼠,取出鼠脾和肿瘤组织,流式细胞仪检测鼠脾单核淋巴细胞中CD4+CD25+T调节细胞(Treg细胞)数量;免疫组化方法检测肿瘤组织中CD8+T细胞的表达.结果(1)与阴性对照组比较,抗PD-1抗体组有显著肿瘤抑制作用(P<0.05),与阳性对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05);(2)小鼠脾脏内单核淋巴细胞中Treg细胞数量比例分别为:阴性对照组(87.00±6.06)%、阳性对照组(71.50±4.04)%、抗PD-1抗体组(69.75±3.77)%,与阴性对照组相比,抗PD-1抗体组Treg细胞数量减少,差异有统计学意义(P<0.05),与阳性对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05);(3)小鼠肿瘤组织中CD8+T细胞数量分别为:阴性对照组(2.25×1011±3.34×1010),阳性对照组(1.99×1011±3.12×1010),抗PD-1抗体组(3.27×1011±3.67×1010),其中阳性对照组CD8+T细胞数量低;与阴性对照组和阳性对照组相比,抗PD-1抗体组CD8+T细胞数量显著增加,差异均有统计学意义(P<0.05).结论抗PD-1抗体可有效抑制小鼠肿瘤的生长,其机制可能是通过阻断PD-L1/PD-1途径减少免疫抑制细胞,增加CD8+效应细胞数量而发挥作用.
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PD-1基因多态性和肾癌患者血清PD-1、PD-L1水平及临床特点的相关性
目的 探讨程序性死亡受体-1(Programmed cell death 1,PD-1)基因多态性和肾癌患者血清PD-1、PD-L1水平,及病理分型、临床分期相关性.方法 2012年2月至2015年8月纳入本院肾癌患者84例,同时纳入健康人群50例为对照组.PCR扩增测肾癌组和对照组PD-1基因多态性,ELISA测定血清PD-1、PD-L1浓度.结果 肾癌组血清PD-1、PD-L1高于对照组(P＜0.05).肾癌患者基因突变率为16.07％,对照组为6.00％,差异有统计学意义(P＜0.05).PD-1基因T/T亚组血清PD-1、PD-L1明显高于C/C、C/T两个亚组.PD-1 rs41386349位点野生型和突变型和肾癌的病理类型、临床分期密切相关(P＜0.05);和性别、年龄无明显相关性(P＞0.05).结论 PD-1基因突变和透明细胞肾癌具有相关性,和透明细胞肾癌的发病、转移及病程密切相关.
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胃癌患者外周及肿瘤组织中CD4+T淋巴细胞上Tim-3的表达及其临床意义
目的：探讨Tim?3和PD?1在胃癌（GC）患者外周血和组织中CD4+T淋巴细胞上的表达及其临床意义。方法：收集2013年1月至2014年1月间首次入住郑州大学附属肿瘤医院普外科54例GC患者的全血标本及其中8例Ⅲ期GC患者的肿瘤组织和癌旁组织标本，采用流式法检测Tim?3和PD?1在CD4+T淋巴细胞上的表达。结果：Tim?3、PD?1和Tim?3+PD?1+在GC患者外周血CD4+T淋巴细胞上的表达水平明显高于其在25例健康对照组的表达[2.8%vs.2.1%，P=0.0418（Tim?3）；19.1%vs.12.3%，P<0.0001（PD?1）；1.44%vs.0.85%，P=0.0060（Tim?3+PD?1+）]。Tim?3、PD?1和Tim?3+PD?1+在肿瘤组织中CD4+细胞上的表达高于其在癌旁组织及外周血中的表达。Tim?3+PD?1+在Ⅲ/Ⅳ期GC患者外周血CD4+T细胞上的表达明显高于Ⅰ/Ⅱ期GC患者及对照组。结论：GC患者外周血及肿瘤组织中CD4+T细胞上抑制性受体Tim?3和PD?1的表达升高，可能与CD4+T细胞功能耗竭，肿瘤细胞免疫逃逸，促进GC病情进展有关。
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PD-L1和PD-1在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义
目的:探讨PD-L1和PD-1在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其与患者临床病理参数、预后的相关性.方法:收集47例NSCLC标本,运用免疫组化方法检测NSCLC中PD-L1和PD-1的表达,分析其与患者各项临床指标及预后的关系.结果:PD-L1在癌细胞及癌间质淋巴细胞和巨噬细胞的表达阳性率分别为48.93%(23/47)和61.70%(29/47),两者表达水平与肿瘤临床分期及淋巴结转移呈正相关(P＜0.05),与患者预后呈负相关(P＜0.05).PD-1 蛋白主要定位在癌间质淋巴细胞,PD-1 + 淋巴细胞数量与PD-L1蛋白在癌细胞及癌间质的表达均呈正相关(P＜0.05).结论:PD-L1与NSCLC分期、淋巴结转移、PD-1阳性淋巴细胞及预后密切相关.
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冠心病患者外周血T淋巴细胞上PD-1的表达及意义
目的:研究程序性死亡因子-1(PD-1)在冠心痛患者外周血T淋巴细胞上的表达,初步探讨其在动脉粥样硬化发生发展中的意义.方法:选择冠心痛患者(55例)为研究对象,其中稳定性心绞痛患者(SA组)27例,急性冠脉综合征患者(ACS组)28例.30例经冠脉造影证实的非冠心痛患者为正常对照组.分别用免疫荧光、流式细胞术及RT-PCR检测PD-1蛋白及mRNA在T淋巴细胞上的表达情况.结果:与正常对照组相比,ACS组、SA组外周血T淋巴细胞上PD-1蛋白及mRNA的表达均明显降低(P<0.01),ACS组与SA组比较差异无统计学意义.结论:PD-1在冠心痛患者T淋巴细胞上的表达明显降低,这可能在冠状动脉粥样硬化的发生及发展中起到作用.
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围绝经期和绝经后女性雌激素与T细胞亚群和PD鄄1的相关性
目的：探讨绝经前、围绝经期和绝经后外周血雌激素水平与T细胞亚群和PD-1表达的相关性。方法：选取对照组女性60例，围绝经期组30例，绝经后期组40例。采用流式细胞术和化学发光等技术测定T细胞亚群、PD-1表达和雌激素水平。结果：相比正常组，围绝经期组和绝经后期组CD3＋、CD4＋T细胞亚群相对值及CD4＋／CD8＋比值显著下降（P ＜0．05）。 CD8＋T细胞亚群相对值在组间无统计学差异。 CD4＋、CD8＋T细胞PD-1相对表达量3组间有差异（P ＜0．05），绝经后期组低于围绝经期组和正常组。 CD4＋、CD8＋T 细胞亚群PD-1相对表达量均与E2呈正相关（P ＜0．001）。结论：围绝经期及绝经后期女性CD3＋、CD4＋和CD8＋T细胞亚群相对值均下降。 CD4＋、CD8＋T细胞PD-1表达量也降低，显示雌激素与T细胞免疫关系密切。
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PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌中表达的生物学作用及临床意义
目的 研究PD-1/PD-L1及EGFR在非小细胞肺癌中的表达和相关性.方法 收集我院96例非小细胞肺癌患者的病理标本和临床资料,使用免疫组化检测PD-1/PD-L1的表达情况,PCR检测EGFR的表达情况.使用Logistic回归分析评价PD-1/PD-L1和EGFR的相关性.结果 吸烟患者的PD-1阳性率为76.7%(23例),显著高于不吸烟患者的21.2%(14例)(P<0.05).女性患者的PD-L1阳性率为82.0%(41例),显著高于男性的45.7%(21例)(P<0.05).腺癌患者的PD-L1阳性率为78.3%(47例),显著高于鳞癌的41.7%(15例)(P<0.05).EGFR突变型患者的PD-L1阳性率为91.9%(34例),显著高于野生型的47.5%(28例)(P<0.05).结论 PD-1在吸烟患者中高表达;PD-L1与EGFR呈正相关,且在女性、 腺癌患者中高表达,PD-L1与EGFR基因表达的关系可能为个体化免疫治疗联合靶向治疗提供新的依据.
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PD-1在儿童EB病毒感染传染性单核细胞增多症中的变化及临床意义
目的:探讨EB病毒感染传染性单核细胞增多症(IM)患儿外周血程序性死亡因子1(PD-1)表达变化及临床意义.方法:应用流式细胞术(FCM)检测50例急性期IM患儿和50例健康对照儿童的外周血PD-1表达;分析PD-1在不同临床特征IM患儿中的表达.结果:急性期IM患儿外周血PD-1明显高于健康对照组,差异均有统计学意义(P<0.05).与热程<7d组(n=35)比较,热程≥7d组(n=15)PD-1表达明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与轻症组(n=20)比较,重症组(n=15)PD-1表达明显升高,差异有统计学意义(P<0.05).结论:PD-1参与IM的发病过程.PD-1可作为监测IM病情的免疫学指标之一.
关键词： PD-1 传染性单核细胞增多症 儿童 -
结直肠癌治疗进展
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前五位,多数患者确诊时已是中晚期.近年来,随着研究的广泛和深入、早期诊断技术的进步、新辅助治疗理念的发展、分子靶向药物的开发应用,结直肠癌的综合治疗也朝着更加规范化、个体化和精准化方向发展,结直肠癌的5年生存率稳步提高.本文就国内外结直肠癌治疗的新进展作一述评.
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抗PD-1/PD-L1单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
近年来,我国肺癌呈快速增长的趋势,发病率在男性恶性肿瘤发病率中高居第一位,在女性中居于第二位,严重威胁人们的生命安全和生活质量[1].肺癌患者中约有80％的类型是非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC),大部分患者在确诊时已处于中、晚期,5年的生存率＜15％[2],因此,如何提高NSCLC患者的治疗效果是临床面临的重大挑战.有研究表明,抗程序性死亡受体1 (programmed deathreceptor-1,PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(programmeddeath receptor-ligand 1,PD-L1)与肿瘤免疫治疗的关系密切,抗PD-1/PDL1单抗在恶性肿瘤中的研究已成为医学领域的研究热点[3],2015年美国FDA已批准抗PD-1单抗nivolum-ab和pembrolizumab用于晚期NSCLC的治疗,获得了良好的治疗效果.现就近年来抗PD-1/PD-L1单抗在NSCLC治疗中的研究进展综述如下.
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PD-1与其他蛋白质的互作网络分析及验证
目的：构建程序性死亡-1（PD-1）及其配体与其他蛋白质的相互作用网络，加深对 PD-1信号通路研究的认识，为 PD-1及其相关配体的基础及临床应用研究提供理论资料。方法通过 PubMed 检索 PD-1及其配体的研究文献，基于文献挖掘对已报道的与 PD-1及其配体存在相互作用的蛋白质进行统计，并以这部分蛋白质进行二次检索及文献挖掘统计，后用软件 Cyto-scape 构建相互作用网络并进行分析；寻找网络中与细胞迁移有关的分子及其与 PD-L1之间的关系，并利用荧光定量 PCR 及迁移试验进行验证。结果在构建出的 PD-1／PD-L1及 PD-1／PD-L2分子互作网络中分别共计122个、126个分子，这些分子在 T 细胞受体信号通路、细胞黏附、JAK-STAT 信号通路及细胞因子间相互作用等众多生物过程中起到重要作用；基于互作网络显示， PD-L1会间接影响到 CXCR4的表达，这一推测被荧光定量 PCR 及迁移试验结果所支持。结论通过生物信息学手段对互作网络蕴含的信息进行挖掘发现，PD-1／PD-L1通路与 PD-1／PD-L2通路的作用机制存在差异。同时，利用基于文献挖掘及生物信息学的方法研究 PD-1信号通路是1种可以合理利用生物文献数据，为实际试验提供指导的好方法。
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B7-H1及其受体PD-1在慢性乙型肝炎患者淋巴细胞上的表达及意义
目的 研究B7-H1及其受体PD-1在慢性乙型肝炎患者T淋巴细胞及髓样树突细胞(mDCs)上的表达及它们的表达水平与患者疾病状态的关系.方法 流式细胞技术检测正常人和慢性乙型肝炎患者CD4+、CD8+T淋巴细胞及mDCs上B7-H1和PD-1的表达水平.实时定量PCR检测患者的HBV DNA.结果 慢性乙型肝炎患者B7-H1及其受体PD-1的表达水平明显升高,健康对照mDCs、CD4+及CD8+T淋巴细胞B7-H1的阳性表达率分别为0.35%±0.10%、3.63%±0.70%和1.20%±0.19%,慢性乙型肝炎患者分别为7.88%±1.40%、24.28%±2.86%和10.78%±1.62%,慢性乙型肝炎患者B7-H1在mDCs和T淋巴细胞上的表达水平明显高于健康对照(P直均＜0.05)健康对照CD4+及CD8+T淋巴细胞PD-1的阳性表达率分别为5.92%±1.75%和5.98%±0.88%,慢性乙型肝炎患者分别为17.76%±2.47%和11.92%±2.21%,慢性乙型肝炎患者PD-1在T淋巴细胞上的表达水平也明显高于健康对照(P值均＜0.05).且它们的表达与患者的ALT水平及HBV DNA载量呈明显的正相关(P直均＜0.05).结论 慢性乙型肝炎患者淋巴细胞上B7-H1和PD-1的表达水平与患者疾病状态密切相关.
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PD-1+肿瘤浸润性CD8+T淋巴细胞的表型鉴定及功能研究
目的 从肿瘤局部分离衰竭性CD8+T淋巴细胞(CD8+ PD-1+T细胞),并对其功能进行研究,初步探讨机体免疫系统无法有效杀伤和清除肿瘤的原因.方法 C57BL/6小鼠皮下注射Lewis肺癌细胞株建立小鼠肿瘤模型.将肿瘤制成单细胞悬液后,染细胞表面标志.采用流式细胞术从肿瘤局部分选CD8+ PD-1+T淋巴细胞及CD8+ PD-1-T淋巴细胞,体外经非特异性刺激后行细胞内因子染色,检测IFN-γ分泌能力.CFSE细胞染色检测其增殖活性.结果 肿瘤局部成功分离得浸润性CD8+T淋巴细胞,其中将近80％的细胞高表达衰竭表型PD-1+.CFSE结果显示CD8+ PD-1+T细胞较CD8+ PD-1-T细胞增殖活性明显下降；细胞内因子染色后流式细胞术检测结果显示肿瘤局部CD8+ PD-1+T细胞较CD8+ PD-1-T细胞IFN-γ分泌能力降低约50％.结论 肿瘤局部存在一群免疫衰竭性T细胞,可能参与了肿瘤的免疫逃逸.
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PD-L1及其受体PD-1在急性肾移植排斥患者肾组织中的表达及意义
目的了解急性肾移植排斥患者肾组织中PD-L1、PD-1的表达及PD-L1与PD-1、肾小管-间质病理损害程度的关系.方法二步法免疫组化观察正常肾和急性肾移植排斥患者肾组织PD-L1、PD-1的表达,以及PD-L1阳性强度与小管-间质PD-1阳性细胞数、小管-间质病理损害程度的关系.结果急性肾移植排斥肾组织表达PD-L1、PD-1较正常组增多、增强;其小管PD-L1阳性强度与肾间质PD-1阳性细胞数呈正相关,与小管-间质病理损害程度呈负相关.结论PD-L1-PD-1信号通路在急性肾移植排斥肾小管-间质病理损害中起重要作用.
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PD-L1在脑胶质瘤中表达的研究进展
近年来,有关共刺激分子在免疫调节中的作用已经越来越受到广大研究者重视.已知协同刺激分子分为3个家族:B7家族、TNF家族和细胞因子家族.B7家族作为惟一能从抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)单向传送信号至T细胞的共刺激分子,其正向的共刺激分子是以CD28为代表,而负向的共刺激分子已成为目前研究的热点,其中共刺激分子PD-L1(又称B7-H1或者CD274)及其受体PD-1( programmed death 1) 的信号途径被认为与移植排斥反应、疾病免疫调节[1]、慢性病毒感染[2]、肿瘤免疫逃逸[3]等密切相关.
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乙肝疫苗无应答者外周血Treg细胞的PD-1表达研究
目的:检测乙肝疫苗无应答者外周血Treg细胞的PD-1表达情况及PD-1在Treg中发挥的作用.方法:用流式细胞术检测乙肝疫苗无应答者外周血Treg细胞的PD-1表达情况.结果:乙肝疫苗无应答者外周血Treg细胞的PD-1表达率为(48.7±2.9)%,显著高于乙肝疫苗应答者外周血Treg细胞的PD-1表达率(16.3+1.4)%.结论:乙肝疫苗无应答者外周血Treg细胞的PD-1表达率的显著上调,有可能参与了Treg的抑制机制.
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抗PD-1/PD-L1单抗治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的单组率的Meta分析
目的 系统评价抗程序性死亡因子1/程序性死亡因子1配体(PD-1/PD-L1)单抗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性.方法 计算机检索PubMed、EMbase和The Cochrane Library,搜集抗PD-1/PD-L1单抗治疗晚期NSCLC的相关研究,检索时限均从建库至2017年8月1日.由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入44个研究.Meta分析结果显示:抗PD-1/PD-L1单抗治疗的客观反映率(ORR)、1年总生存率(OSR)和1年无进展生存率(PFSR)分别为22％[RD=0.22,95％CI (0.20,0.25),P＜0.001],54％[RD=0.54,95％CI (0.46,0.63),P＜0.001]和27％[RD=0.27,95％CI (0.20,0.33),P＜0.001].在安全性方面,抗PD-1/PD-L1单抗治疗的不良反应发生率为61％[RD=0.61,95％CI (0.54,0.68),P＜0.001],其中,3～5级不良反应发生率为13％[RD=0.13,95％CI(0.10,0.15),P＜0.001].结论 抗PD-1/PD-L1单抗治疗晚期NSCLC具有较好的有效性和安全性.受纳入研究的数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多研究予以验证.
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抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌有效性及安全性的Meta分析
目的 系统评价抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性及安全性.方法 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library (2016年8期)、Web of Science、CBM、CNKI和VIP数据库,检索时限均从建库至2016年9月1日.由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入5个研究,2 580例进展期NSCLC患者.Meta分析结果表明:抗PD-1/PD-L1单抗组的总体客观反应率[RR=1.86,95％CI(1.37,2.52),P＜0.001]和1年总生存率[RR=1.37,95％CI (1.23,1.52),P＜0.001]优于一线化疗组,差异均有统计学意义;而在1年疾病无进展率[RR=1.85,95％CI (0.61,5.59),P=0.28]和疾病控制率[RR=1.13,95％CI (0.76,1.68),P=0.55]方面,两组差异无统计学意义.安全性方面,抗PD-1/PD-L1单抗组的不良反应发生率[RR=0.85,95％CI (0.76,0.95),P=0.004]和3～5级不良反应发生率[RR=0.28,95％CI (0.18,0.43),P＜0.001]明显低于一线化疗组,但两组因不良反应而终止治疗的发生率差异无统计学意义[RR=0.60,95％CI (0.26,1.39),P=0.23].结论 与一线化疗相比,抗PD-1/PD-L1单抗治疗进展期非小细胞肺癌的有效性和安全性均较好.
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Galectin-9缺失对小鼠肿瘤免疫应答的影响
目的 在小鼠肿瘤模型中探讨半乳糖凝集素-9 (Galectin-9,G9)缺失对肿瘤生长和肿瘤转移的影响,并初步探讨其免疫学机制.方法 分别建立B16F10黑色素瘤G9KO-/-C57BL/6小鼠模型和EG7-OVA淋巴瘤G9KO-/-C57BL/6小鼠模型,监测肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线;观察B16F10黑色素瘤G9K0-/-C57BL/6小鼠肺部肿瘤模型转移情况,统计黑色素瘤结节数量;取肿瘤浸润的引流淋巴结(draining lymph node,DLN)流式检测CD8+T淋巴细胞频率及表型.结果 G9KO小鼠相对于WT小鼠能明显抵制B16F10(P＜0.05)和EG7(P＜ 0.05)肿瘤的生长,G9KO小鼠能显著抑制黑色素瘤肺部转移(P＜0.001);流式检测显示G9KO小鼠能明显下调功能耗竭CD8+T淋巴细胞(Tim-3+,PD-1+Tim-3+)频率(P＜ 0.05,P＜0.001).结论 Galectin-9的缺失能延缓肿瘤的生长,抑制肿瘤的转移,减轻CD8+T细胞耗竭,增强抗肿瘤免疫.
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Balb/c小鼠PD-1敲除后抑制疟原虫生长及其机制初探
目的 探讨PD-1 KO(knock out)对约氏疟原虫P.y17XL增殖的影响及其可能的作用机制.方法 感染约氏疟原虫P.y17XL后,比较WT和PD-1 KO小鼠的存活率及其体内的原虫血症;然后,流式细胞技术检测约氏疟原虫P.y17XL感染能否诱导WT小鼠巨噬细胞、DC、中性粒细胞和活化的CD4+T细胞表面PD-1表达;后比较感染约氏疟原虫P.y17XL的WT和PD-1 KO小鼠的脾脏CD4+T细胞功能以及血清中的抗体水平.结果 与WT小鼠相比,PD-1 KO小鼠的疟原虫增殖明显受到抑制,而且存活率也明显高于感染的WT小鼠;约氏疟原虫P.y17XL感染能诱导WT小鼠巨噬细胞、DC、中性粒细胞和CD4+T细胞表面PD-1的表达;虽然WT和PD-1KO小鼠的脾脏CD4+T细胞功能没有显著差别,但是PD-1 KO小鼠的血清总IgG水平在感染后第6、8天显著高于WT小鼠.结论 PD-1 KO后能提高感染小鼠的存活率,增强其清除红内期疟原虫的能力;其机制可能与PD-1 KO小鼠血清中抗体水平升高有一定的关系.
